Дорипрекс и Ньюмега

• внутрибольничная (нозокомиальная) пневмония, включая пневмонию, связанную с ИВЛ;
• осложненные интраабдоминальные инфекции;
• осложненные инфекции мочевыделительной системы, включая осложненный и неосложненный пиелонефрит, в т.ч. с сопутствующей бактериемией.

Препарат вводят в/в.

Рекомендуемый способ применения и дозы дорипенема для взрослых:

*для лечения пациентов с нозокомиальной пневмонией рекомендуются инфузии в течение 1 ч. При наличии риска инфицирования менее чувствительными микроорганизмами рекомендуются инфузии в течение 4 ч.

**длительность терапии включает возможный переход на соответствующую пероральную терапию после, как минимум, 3-дневной парентеральной терапии, вызвавшей клиническое улучшение (при переходе на пероральную терапию можно назначать фторхинолоны, пенициллины широкого спектра действия в комбинации с клавулановой кислотой, а также антибиотики любой фармакотерапевтической группы).

¹ у пациентов с сопутствующей бактериемией длительность терапии может достигать 14 дней.

У пациентов с нарушениями функции почек при КК >50 мл/мин коррекции дозы не требуется. У пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК от ≥30 до ≤50 мл/мин) препарат вводят в дозе 250 мг каждые 8 ч. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК от >10 до <30 мл/мин) препарат вводят в дозе 250 мг каждые 12 ч.

Дорипенем удаляется из крови при гемодиализе; в настоящее время нет достаточной информации для формулирования рекомендаций для пациентов, находящихся на диализе.

У пациентов пожилого возраста, функция почек которых соответствует их возрасту, коррекции дозы не требуется.

У пациентов с печеночной недостаточностью нет необходимости в коррекции дозы.

Правила приготовления и введения раствора

Для приготовления раствора для инфузий, содержащего 500 мг дорипенема, порошок дорипенема растворяют в 10 мл стерильной воды д/и или 0.9% раствора хлорида натрия (физиологический раствор). Визуально проверяют суспензию на наличие в ней механических включений (данная готовая суспензия не используется для прямого введения). Готовую суспензию при помощи шприцевой инъекции и добавляют в инфузионный пакет, содержащий 100 мл физиологического раствора или 5% раствора глюкозы, и аккуратно перемешивают до полного растворения.

Для приготовления раствора для инфузий, содержащего 250 мг дорипенема, для пациентов с умеренным или тяжелым нарушениями функции почек, порошок дорипенема растворяют в 10 мл стерильной воды д/и или 0.9% раствора хлорида натрия (физиологический раствор). Визуально проверяют суспензию на наличие в ней механических включений (данная готовая суспензия не используется для прямого введения). Готовую суспензию добавляют в инфузионный пакет шприцевой инъекцией, содержащий 100 мл физиологического раствора или 5% раствора глюкозы, и аккуратно перемешивают до полного растворения. Отбирают 55 мл раствора из инфузионного пакета и выбрасывают (в оставшемся объеме раствора содержится 250 мг дорипенема).

Инфузионные растворы препарата Дорипрекс варьируют от прозрачного и бесцветного до прозрачного и слегка желтоватого раствора. Возможные различия в цветности раствора не влияют на качество продукта. Инфузионный раствор перед введением визуально проверяют на отсутствие механических включений и при обнаружении последних отбраковывают.

• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим препаратам группы карбапенемов, а также к бета-лактамным антибиотикам.

Период лактации, повышенная чувствительность к активному веществу.

C осторожностью применяют при хронической сердечной недостаточности, плевральном или перикардиальном выпоте и других заболеваниях, приводящих к задержке жидкости, или которые могут обостриться на фоне задержки жидкости, при гипергидратации, предсердной аритмии, опухолях ЦНС, беременности, у детей в возрасте до 12 лет.

Самыми частыми нежелательными эффектами были головная боль (10%), диарея (9%) и тошнота (8%).

Определение частоты нежелательных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); иногда (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (≥1/100 000, <1/10 000).

Со стороны ЦНС: очень часто - головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - флебит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, повышение активности печеночных ферментов; иногда - колит, вызванный Clostridium difficile.

Дерматологические реакции: часто - зуд, сыпь.

Аллергические реакции: иногда - анафилактический шок.

Прочие: часто - кандидоз полости рта, вагинальный кандидоз.

В период пострегистрационного применения

Со стороны системы кроветворения: иногда - нейтропения, тромбоцитопения.

Аллергические реакции: очень редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Невозможно установить относительную частоту этих реакций в связи с тем, что врачи при сообщении о данных побочных эффектах не указывали число пациентов, получавших дорипенем.

Со стороны организма в целом: периферические отеки, лихорадка на фоне нейтропении, головная боль, лихорадка.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, фибрилляция/трепетание предсердий, сердцебиение, симптомы вазодилатации, обморок.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, мукозит, диарея, кандидоз слизистой оболочки полости рта.

Со стороны ЦНС: головокружение, бессонница.

Со стороны дыхательной системы: одышка, ринит, учащение кашля, фарингит, плевральный выпот.

Со стороны органов чувств: конъюнктивит, отек диска зрительного нерва.

Дерматологические реакции: сыпь.

Аллергические реакции: лихорадка, сыпь, крапивница, затруднение дыхания, снижение АД, приливы крови, отек лица, языка, гортани, изменение психического статуса.

Со стороны лабораторных показателей: снижение гемоглобина, гипокальциемия (клинически незначимая), двукратное увеличение фибриногена плазмы и др. белков острой фазы, повышение нормальной мультимерной формы фактора Виллебранда.

Синтетический антибиотик из группы карбапенемов широкого спектра действия, близкий по структуре к другим бета-лактамным антибиотикам. Дорипенем in vitro активен в отношении аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий. По сравнению с имипенемом и меропенемом он в 2-4 раза активнее в отношении Pseudomonas aeruginosa.

Дорипенем оказывает бактерицидное действие за счет нарушения биосинтеза клеточной стенки бактерий. Он инактивирует большое число важных пенициллин-связывающих белков (ПСБ), что приводит к нарушению синтеза клеточной стенки бактерий и последующей гибели бактериальных клеток. Дорипенем обладает наибольшим аффинитетом в отношении ПСБ Staphylococcus aureus. В клетках Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa дорипенем прочно связывается с ПСБ, который участвует в поддержании формы бактериальной клетки.

Опыты in vitro показали, что дорипенем уменьшает активность других антибиотиков незначительно, другие антибиотики не уменьшают активность дорипенема. Описаны аддитивная активность или слабый синергизм с амикацином и левофлоксацином в отношении Pseudomonas aeruginosa, а также с даптомицином, линезолидом, левофлоксацином и ванкомицином в отношении грамположительных бактерий.

Механизмы резистентности бактерий к дорипенему включают инактивацию препарата мутантными или приобретенными (ПСБ) ферментами, гидролизующими карбапенемы, снижение проницаемости наружной мембраны и активный выброс дорипенема из бактериальных клеток. Дорипенем устойчив к гидролизу большинством бета-лактамаз, включая пенициллиназы и цефалоспориназы, которые продуцируют грамположительные и грамотрицательными бактерии; исключение составляют относительно редкие β-лактамазы, способные гидролизовать дорипенем.

Распространенность приобретенной резистентности отдельных видов может варьировать в разных географических регионах и в разное время, поэтому очень важно наличие информации о структуре местной резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случаях необходимости следует обратиться за консультацией к микробиологам, если структура местной резистентности такова, что целесообразность применения конкретного препарата, по крайней мере, при некоторых типах инфекции, вызывает сомнения.

Препарат активен в отношении аэробных грамположительных бактерий: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcus epidermidis (штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcus haemolyticus (штаммы, чувствительные к метициллину), Streptococcus agalactiae (включая штаммы, резистентные к макролидам), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus intermedius, Streptococcus constellatus, Streptococcus pneumoniae (включая штаммы, резистентные к пенициллину или цефтриаксону), Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans (включая штаммы, умеренно чувствительные и резистентные к пенициллину); аэробных грамотрицательных бактерий: Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Aeromonas hydrophila, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы, или резистентные к ампициллину штаммы, которые не вырабатывают β-лактамазы), Escherichia coli (включая штаммы, резистентные к левофлоксацину и штаммы, продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра), Klebsiella pneumonia* (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы), Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Proteus mirabilis (включая штаммы, продуцирующие ESBL), Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa* (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Salmonella spp., Serratia marcescens (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Shigella spp.; анаэробных бактерий: Bacteroides fragilis, Bacteroides caccae, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Bilophora wadsworthia, Clostridium spp., Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, Porphyromonas spp., Prevotella spp., Suterella wadsworthia.

К препарату устойчивы аэробные грамположительные бактерии: стафилококки, резистентные к метициллину, Enterococcus faecium; аэробные грамотрицательные бактерии: Stenotrophomonas maltophila; приобретенную резистентность могут иметь и Burkholderia cepacia.

*виды, в отношении которых дорипенем был активен в клинических исследованиях.

Тромбопоэтический ростовой фактор, стимулирующий пролиферацию гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников мегакариоцитов. Продуцируется штаммом E.coli; модифицирован путем использования методов рекомбинантных ДНК. Негликозилированный полипептид с мол.массой около 19 тыс.Da, состоит из 177 аминокислот и отличается от природного интерлейкина 2, состоящего из 178 аминокислот тем, что не содержит концевого остатка пролина.

Индуцирует созревание мегакариоцитов, что приводит к увеличению продукции тромбоцитов. Ежедневное п/к введение в течение 14 дней приводит к увеличению числа тромбоцитов, причем степень увеличения зависит от дозы. Возрастание числа тромбоцитов отмечается между 5 и 9 днем после начала терапии. После прекращения терапии, число тромбоцитов продолжает возрастать на протяжении еще 7 дней, а затем в течение 14 дней возвращался к исходному уровню.

Ускоряет регенерацию поражений ЖКТ, ингибирует липогенез, индуцирует синтез белков острой фазы, продукцию макрофагами цитокинов воспаления, стимулирует остеокластогенез и нейрогенез. Потенциальными мишенями ИЛ-2 являются как образующие, так и разрушающие кость клетки.

Распределение

C_max и AUC изменяются линейно в диапазоне доз от 500 мг до 1 г при в/в инфузии в течение 1 или 4 ч. Средние концентрации в плазме (мг/л) дорипенема после одной 1-часовой и 4-часовой в/в инфузии 500 мг и одной 4-часовой инфузии 1 г показаны ниже в таблице.

Средние концентрации дорипенема в плазме после введения одной дозы:

У пациентов с нормальной функцией почек не обнаружено признаков кумуляции дорипенема после многократных в/в инфузий 500 мг или 1 г каждые 8 ч на протяжении 7 – 10 дней.

Связывание дорипенема с белками плазмы в среднем составляет 8.1% и не зависит от его концентрации в плазме крови. V_d равен приблизительно 16.8 л, что близко к объему внеклеточной жидкости у человека (18.2 л). Дорипенем хорошо проникает в ткани матки, предстательной железы, желчного пузыря и мочу, а также ретроперитонеальную жидкость, достигая там концентраций, превышающих МИК.

Метаболизм

Активное вещество биотрансформируется в микробиологически неактивный метаболит преимущественно под действием дегидропептидазы-I.

In vitro наблюдался метаболизм дорипенема под действием изоферментов системы CYP450 и других ферментов, как в присутствии, так и в отсутствии НАДФ.

Выведение

Дорипенем выводится в основном почками в неизмененном виде. У здоровых молодых взрослых конечный T_1/2 дорипенема составляет около 1 ч, а клиренс из плазмы равен примерно 15.9 л/ч. Средний почечный клиренс составляет 10.3 л/ч. Величина этого показателя, наряду со значимым снижением элиминации дорипенема при его введении одновременно с пробенецидом свидетельствует о том, что дорипенем подвергается как клубочковой фильтрации, так и почечной секреции. У здоровых молодых взрослых после однократного приема дорипенема в дозе 500 мг 71% дозы обнаружено в моче в виде неизмененного дорипенема и 15% - в виде метаболита с раскрытым циклом соответственно. После введения здоровым взрослым молодого возраста одной дозы (500 мг) радиоактивно меченного дорипенема в кале было обнаружено менее 1% общей радиоактивности.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

После введения дорипенема в дозе 500 мг однократно пациентам с нарушениями функции почек AUC увеличивается по сравнению с AUC у здоровых людей с нормальной функцией почек (КК ≥80 мл/мин):

Дозу дорипенема следует снижать у пациентов с умеренно выраженным и тяжелым нарушением функции почек.

В настоящее время нет данных о фармакокинетике дорипенема у пациентов с нарушениями функции печени. Дорипенем практически не подвергается метаболизму в печени, поэтому предполагается, что заболевания печени не оказывают влияния на его фармакокинетику.

По сравнению со взрослыми молодого возраста, у пациентов пожилого возраста AUC дорипенема была увеличена на 49%. Эти изменения объясняют главным образом возрастными изменениями КК. У пожилых пациентов с нормальной (для их возраста) функцией почек дозу дорипенема снижать не нужно.

У женщин AUC дорипенема была на 13% больше, чем у мужчин. Мужчинам и женщинам рекомендуется вводить одинаковые дозы дорипенема.

При применении данного препарата среди разнообразных расовых групп не наблюдалось значительного расхождения в клиренсе дорипенема, поэтому корректировать дозу не рекомендуется.

При однократном п/к введении в дозе 50 мкг/кг C_max - 17.4±5.4 нг/мл, T_max - 3.2±2.4 ч. Абсолютная биодоступность - более 80%. T_1/2 - 6.9+1.7 ч. Кумуляции и снижения клиренса при многократном введении не отмечено. Величины C_max и T_max у детей сопоставимы с показателями у взрослых. AUC у детей (8 мес - 17 лет), получавших 50 мкг/кг или 100 мкг/кг - 137±56 нг/ч/мл и 237±20 нг/ч/мл соответственно; у взрослых при введении 50 мкг/кг - 189±41 нг/ч/мл.

Клиренс активного вещества снижается с увеличением возраста (у детей в возрасте от 8 мес до 11 лет приблизительно в 1.2-1.6 раза выше, чем у взрослых и подростков старше 12 лет). Быстро выводится из сыворотки и распределяется в органах с интенсивным кровоснабжением. Выводится в основном почками (в неизмененном виде выводится лишь небольшая часть).

При почечной недостаточности (КК менее 15 мл/мин) C_max и AUC - 30.8±8.6 и 373±106 нг/ч/мл соответственно; почечный клиренс - 40% от такового при нормальной функции почек. T_1/2 не изменяется.

Данные, касающиеся применения дорипенема у небольшого числа беременных женщин, свидетельствуют о том, что препарат не оказывает негативного влияния на беременность, а также на здоровье плода и новорожденного. Необходима осторожность при лечении препаратом Дорипрекс беременных женщин.

При необходимости применения препарата Дорипрекс в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.

Противопоказан в период лактации. C осторожностью применяют при беременности.

C осторожностью применяют у детей в возрасте до 12 лет (безопасность и эффективность применения у детей в возрасте до 12 лет не установлена).

У пациентов, получающих бета-лактамные антибиотики, могут возникать серьезные, иногда с летальным исходом, реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции). Перед началом лечения дорипенемом пациента необходимо подробно расспросить о том, были ли у него ранее реакции гиперчувствительности на другие карбапенемы или на бета-лактамные антибиотики. В случае возникновения реакции гиперчувствительности на дорипенем его необходимо сразу же отменить и провести соответствующее лечение. Серьезные реакции гиперчувствительности (анафилактический шок) требуют проведения неотложной терапии, включающей введение ГКС и прессорных аминов (адреналина), а также проведение других мер, включающих оксигенотерапию, в/в введение жидкостей, а также при необходимости - введение антигистаминных препаратов и поддержание проходимости дыхательных путей.

Псевдомембранозный колит, вызываемый Clostridium difficile, может возникать при лечении почти всеми антибактериальными препаратами и варьировать от легкого до угрожающего жизни. Именно поэтому необходимо помнить об этом осложнении, если у пациента, получающего дорипенем, возникает диарея.

Следует избегать длительного применения дорипенема для предотвращения избыточного размножения резистентных к нему микроорганизмов.

Перед применением препарата рекомендуется провести бактериологическое исследование. При этом необходимо отобрать соответствующие образцы для проведения бактериологического исследования с целью выделения возбудителей, их идентификации и определения их чувствительности к дорипенему. При отсутствии таких данных эмпирический выбор препаратов следует проводить на основании местных эпидемиологических данных и местной структуры чувствительности микроорганизмов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по оценке влияния дорипенема на указанные функции не проводились. Предполагается, что дорипенем, скорее всего, не влияет на способности к вождению автомобиля и работе с механизмами.

Применение не показано после курса миелоаблативной химиотерапии.

Безопасность и эффективность применения у детей в возрасте до 12 лет не установлена.

Безопасное применение установлено при соблюдении рекомендуемой схемы лечения в виде 6 курсов терапии. Безопасность и эффективность более длительного применения не оценивались. Безопасность и эффективность при его введении непосредственно перед началом или на фоне введения цитостатических лекарственных средств или в момент максимального снижения числа тромбоцитов, не установлена. Эффективность применения не оценивалась у больных, получавших химиотерапию на протяжении более чем 5 дней, или при использовании режимов, приводящих к длительной миелосупрессии (препараты нитрозомочевины, митомицин С).

Перед началом химиотерапии и регулярно на фоне применения необходимо проводить полный клинический анализ крови. Число тромбоцитов контролируют в период ожидаемого снижения тромбоцитов и до момента восстановления (число тромбоцитов более 50 тыс./мкл).

У пациентов, получающих одновременно лечение диуретиками, необходимо проводить тщательный контроль баланса жидкости и электролитов.

На фоне лечения отмечались случаи внезапной смерти при развитии тяжелой гипокалиемии на фоне постоянной терапии диуретиками и введения ифосфамида. Необходимо контролировать возникшие ранее скопления жидкости, включая жидкость в перикарде и асцит. При наличии медицинских показаний следует рассмотреть вопрос об установке дренажа.

На фоне лечения отмечалось умеренное снижение гемоглобина, гематокрита и числа эритроцитов (примерно 10-15%) без уменьшения общей массы эритроцитов. Эти изменения в основном обусловлены увеличением объема плазмы (анемия разведения), что в свою очередь обусловлено задержкой выведения Na+ и воды. Снижение гемоглобина обычно отмечается в течение 3-5 дней после начала терапии и исчезает приблизительно в течение 1 нед. после окончания терапии.

Предсердные аритмии (фибрилляция или трепетание предсердий) отмечались у 15% больных после введения в дозе 50 мкг/кг. Продолжительность аритмий обычно невелика; возврат к синусовому ритму, как правило, происходил спонтанно или на фоне применения антиаритмической терапии. Приблизительно у 1/2 пациентов при возобновлении терапии отмечался возврат предсердной аритмии. У пациентов, у которых на фоне терапии препаратом отмечалась предсердная аритмия (фибрилляция или трепетание предсердий), описаны осложнения, в частности, инсульт. Не обладает непосредственным аритмогенным действием. Появление предсердной аритмии может быть обусловлено увеличением объема плазмы, связанным с задержкой жидкости. Пожилой возраст, наличие фибрилляции/трепетания предсердий в анамнезе, алкоголизм, одновременный прием лекарственных средств с потенциальным проаритмогенным действием повышают риск развития наджелудочковых нарушений ритма. Связи риска развития желудочковых аритмий с применением опрельвекина не обнаружено.

У больных, получавших опрельвекин отмечался отек диска зрительного нерва (у детей отмечался чаще, чем у взрослых).

С осторожностью применять у пациентов с опухолями ЦНС, поскольку возможно, что отек диска зрительного нерва может нарастать или развиться на фоне лечения.

У 1% пациентов отмечалась выработка антител к опрельвекину (клиническая значимость неизвестна).

Пробенецид конкурирует с дорипенемом за секрецию почечными канальцами и снижает почечный клиренс дорипенема. Пробенецид увеличивает AUC дорипенема на 75% и T_1/2 из плазмы - на 53%. Поэтому не рекомендуется одновременно применять пробенeцид и Дорипекс .

Дорипенем не ингибирует основные изоферменты системы цитохрома Р450, и поэтому, скорее всего, не взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются данной ферментной системой. По результатам исследований in vitro, дорипенем не обладает способностью индуцировать активность ферментов.

У здоровых добровольцев дорипенем снижал концентрацию вальпроевой кислоты в плазме до субтерапевтического уровня (значение AUC уменьшалось на 63%), что также согласуется с результатами, полученными для других карбапенемов. Фармакокинетика дорипенема при этом не изменялась. При одновременном применении дорипенема и вальпроевой кислоты или вальпроата семинатрия следует проводить мониторинг концентрации последних и рассмотреть возможность назначения другого лечения.

Фармацевтическая совместимость

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением стерильной воды д/и, 0.9% раствора хлорида натрия для инъекций (физиологический раствор) или 5% раствора глюкозы.

Случаев передозировки дорипенема не описано. В случае передозировки следует прекратить введение препарата и проводить симптоматическую терапию до полного выведения дорипенема почками. При этом следует контролировать клиническое состояние пациента.

Дорипенем удаляется из организма с помощью гемодиализа, однако в настоящее время не описано ни одного случая применения гемодиализа при передозировке дорипенема.