Достинекс и Имфинзи

• предотвращение физиологической лактации после родов;
• подавление установившейся послеродовой лактации;
• лечение нарушений, связанных с гиперпролактинемией, включая аменорею, олигоменорею, ановуляцию и галакторею;
• пролактинсекретирующие аденомы гипофиза (микро- и макропролактиномы), идиопатическая гиперпролактинемия, синдром "пустого" турецкого седла в сочетании с гиперпролактинемией.

Принимают внутрь, во время еды.

Предотвращение лактации: 1 мг (2 таб. по 0.5 мг) однократно в первый день после родов (предпочтительно с первым приемом пищи после родов).

Подавление установившейся лактации: 0.25 мг (1/2 таб.) 2 раза/сут через каждые 12 ч в течение 2 дней (общая доза равна 1 мг). С целью снижения риска ортостатической артериальной гипотензии у женщины, однократная доза каберголина не должна превышать 0.25 мг.

Лечение нарушений, связанных с гиперпролактинемией: рекомендуемая начальная доза составляет 0.5 мг в неделю в 1 прием (1 таб. 0.5 мг) или 2 приема (по 1/2 таб. 0.5 мг, например, в понедельник и в четверг). Повышение недельной дозы следует проводить постепенно - на 0.5 мг с интервалом в 1 месяц до достижения оптимального терапевтического эффекта. Терапевтическая доза, как правило, составляет 1 мг в неделю, но может колебаться в диапазоне от 0.25 мг до 2 мг в неделю. Максимальная доза для пациенток с гиперпролактинемией составляет 4.5 мг в неделю.

В зависимости от переносимости недельную дозу можно принимать однократно или разделить на 2 и более приемов в неделю. Разделение недельной дозы на несколько приемов рекомендуется при назначении препарата в дозе более 1 мг в неделю.

У пациентов с повышенной чувствительностью к допаминергическим препаратам вероятность развития побочных явлений можно уменьшить, начав терапию каберголином в более низкой дозе (по 0.25 мг 1 раз в неделю), с последующим постепенным ее увеличением до достижения терапевтической дозы. Для улучшения переносимости препарата при возникновении выраженных нежелательных реакций возможно временное снижение дозы с последующим постепенным ее увеличением (например, на 0.25 мг в неделю каждые 2 недели).

При увеличении дозы пациенты должны проходить регулярное обследование для установления наименьшей эффективной дозы каберголина. Рекомендуется, как минимум 1 раз в месяц, определение концентрации пролактина в плазме крови, т.к. нормализация его концентрации обычно наступает в течение 2-4 недель после подбора эффективной дозы каберголина.

После отмены каберголина обычно наблюдается рецидив гиперпролактинемии. Однако у некоторых пациенток наблюдается стойкое снижение концентрации пролактина в плазме крови в течение нескольких месяцев. У большинства женщин овуляторные циклы сохраняются в течение, по меньшей мере, 6 месяцев после прекращения терапии.

Эффективность и безопасность применения каберголина у детей и подростков в возрасте до 16 лет не установлены.

В связи с показаниями к применению каберголина, опыт применения препарата у пациентов пожилого возраста крайне ограничен. Имеющиеся данные не указывают на наличие особого риска.

У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени следует применять каберголин в более низких дозах (см. раздел "Особые указания").

Применяют в виде в/в инфузий, режим дозирования устанавливают индивидуально, с учетом переносимости и безопасности средства.

Рекомендуемая доза составляет 10 мг/кг, продолжительность инфузии - не менее 60 мин.

• повышенная чувствительность к каберголину и/или любому вспомогательному веществу в составе препарата, а также к любым алкалоидам спорыньи;
• фиброзные изменения в легких, перикарде или забрюшинном пространстве в анамнезе;
• при длительной терапии: анатомические признаки патологии клапанного аппарата сердца (такие как утолщение створки клапана, сужение просвета клапана, смешанная патология - сужение и стеноз клапана), подтвержденные ЭхоКГ- исследованием, проведенным до начала терапии;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• детский и подростковый возраст до 16 лет (безопасность и эффективность применения не установлены);
• беременность (в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности применения каберголина);
• период грудного вскармливания (в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности применения каберголина).

С осторожностью

Как и другие производные спорыньи, каберголин следует назначать с осторожностью при следующих состояниях и/или заболеваниях:

• артериальная гипертензия, развившаяся на фоне беременности, например, преэклампсия или послеродовая артериальная гипертензия (каберголин назначается только в тех случаях, когда потенциальная польза от применения препарата значительно превышает возможный риск);
• тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, синдром Рейно;
• пептическая язва, желудочно-кишечные кровотечения;
• печеночная недостаточность тяжелой степени (рекомендуется применение более низких доз);
• тяжелые психотические или когнитивные нарушения (в т.ч. в анамнезе);
• одновременное применение с препаратами, оказывающими гипотензивное действие (из-за риска развития ортостатической гипотензии).

Повышенная чувствительность к средству, возраст до 18 лет, беременность, период грудного вскармливания, нарушение функции печени средней и тяжелой степени тяжести.

С осторожностью: тяжелые аутоиммунные заболевания в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни.

В ходе клинических исследований с применением каберголина для предотвращения физиологической лактации (1 мг однократно) и для подавления лактации (по 0.25 мг каждые 12 ч в течение 2 дней) нежелательные реакции отмечались приблизительно у 14% женщин. При применении каберголина в течение 6 месяцев в дозе 1-2 мг в неделю, разделенной на 2 приема, для лечения нарушений, связанных с гиперпролактинемией, частота нежелательных реакций составляла 68%. Нежелательные реакции возникали, в основном, в течение первых 2 недель терапии и в большинстве случаев исчезали по мере продолжения терапии или через несколько дней после отмены каберголина. Нежелательные реакции обычно были преходящими, по степени тяжести - слабо или умеренно выражены и носили дозозависимый характер. По крайней мере, однократно в ходе терапии тяжелые нежелательные реакции отмечались у 14% пациентов; из-за побочных реакций лечение было прекращено примерно у 3% пациентов.

Возможные нежелательные реакции при применении каберголина распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно определить на основе имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности.

Психические нарушения: часто - депрессия; нечасто - повышение либидо; частота неизвестна - агрессивность, бред, гиперсексуальность, игровая зависимость/патлогическая склонность к азартным играм, психотические расстройства, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение/вертиго; часто - сонливость; нечасто - преходящая гемианопсия, синкопе (кратковременный обморок с потерей сознания), парестезия; частота неизвестна - приступы внезапного засыпания, тремор.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - нарушения зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - поражение клапанов сердца (вальвулопатия), в т.ч. регургитация, и соответствующие нарушения (перикардит и выпот в перикард); часто - при длительном применении каберголин обычно оказывает гипотензивное действие, в некоторых случаях может иметь место ортостатическая артериальная гипотензия, "приливы"; нечасто - ощущение сердцебиения, спазм сосудов верхних и нижних конечностей, обморок; частота неизвестна - стенокардия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, плевральный выпот, фиброз (фиброз легких), носовое кровотечение; очень редко - плевральный фиброз; частота неизвестна - нарушения дыхания, дыхательная недостаточность, плеврит и боль в грудной клетке.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диспепсия, гастрит, боль в животе; часто - запор, рвота; редко - боль в эпигастральной области.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - нарушение функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - судороги нижних конечностей.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - мастодиния.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - астения, повышенная утомляемость; нечасто - отеки, периферические отеки.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - бессимптомное снижение АД (систолического - не менее чем на 20 мм рт.ст.; диастолического - не менее чем на 10 мм рт.ст.); нечасто - возможно уменьшение содержания гемоглобина у женщин с аменореей в первые месяцы после возобновления менструаций; редко - отклонение от нормы стандартных лабораторных показателей при длительной терапии с применением каберголина; частота неизвестна - увеличение активности КФК, отклонения от нормы показателей функции печени.

Расстройства импульсного контроля: патологическое пристрастие к азартным играм, повышенное либидо, гиперсексуальность, склонность к неадекватным тратам или компульсивным покупкам, булимическое переедание и булимия могут возникать у пациентов, получающих терапию агонистами допаминовых рецепторов, включая каберголин.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей (в т.ч. ларингит, назофарингит, паратонзиллярный абсцесс, фарингит, ринит, синусит, тонзиллит, трахеобронхит); пневмония (в т.ч. пневмоцистная пневмония Йировеца, аденовирусная пневмония, бактериальная пневмония, цитомегаловирусная пневмония, пневмония, вызванная гемофильной палочкой, пневмония, вызванная клебсиеллой, некротизирующая пневмония, пневмококковая пневмония, стрептококковая пневмония); часто - дентальные инфекции и инфекции мягких тканей полости рта (в т.ч. гингивит, периодонтит, пульпит, абсцесс зуба); кандидоз полости рта; грипп.

Со стороны эндокринной системы: очень часто - гипотиреоз (в т.ч. аутоиммунный гипотиреоз); часто - гипертиреоз (в т.ч. аутоиммунный тиреоидит, тиреоидит, подострый тиреоидит, Базедова болезнь); нечасто - недостаточность функции надпочечников, сахарный диабет 1 типа; редко - гипофизит/гипопитуитаризм, несахарный диабет.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - миокардит.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель/продуктивный кашель (в т.ч. продуктивный кашель), пневмонит; часто - дисфония; нечасто - интерстициальная болезнь легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, боль в животе (в т.ч. боль в нижних, верхних и в боковых отделах живота); часто - колит (в т.ч. энтерит, энтероколит, проктит).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - увеличение активности АСТ или АЛТ; нечасто - гепатит (в т.ч. аутоиммунный гепатит, токсический гепатит, гепатоцеллюлярное повреждение, острый гепатит и гепатотоксичность).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь (в т.ч. эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, пустулезная сыпь, эритема, экзема), зуд (в т.ч. генерализованный); часто - дерматит, потливость в ночное время.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия; нечасто - миозит; редко - полимиозит.

Со стороны мочевыводящей системы: часто - увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови, дизурия; нечасто - нефрит (в т.ч. аутоиммунный нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, гломерулонефрит, мембранозный гломерулонефрит).

Общие реакции: очень часто - лихорадка; часто - периферические отеки, реакции, связанные с инфузией, крапивница.

Каберголин - допаминергическое производное эрголина, характеризуется выраженным и длительным пролактинснижающим действием, обусловленным прямой стимуляцией допаминовых D₂-рецепторов лактотропных клеток гипофиза. Кроме того, при приеме в дозах, превышающих таковые для снижения концентрации пролактина в плазме крови, каберголин оказывает центральное допаминергическое действие, вследствие стимуляции допаминовых D₂-рецепторов.

Снижение концентрации пролактина в плазме крови отмечается в течение 3 ч после приема препарата и сохраняется в течение 7-28 дней у здоровых добровольцев и пациенток с гиперпролактинемией, и до 14-21 дня - у женщин в послеродовом периоде.

Каберголин обладает строго избирательным действием, не оказывает влияния на базальную секрецию других гормонов гипофиза и кортизола. Пролактинснижающее действие каберголина является дозозависимым как в отношении выраженности, так и длительности действия.

К фармакологическим воздействиям каберголина, не связанным с терапевтическим эффектом, относится только снижение АД. При однократном приеме препарата максимальный гипотензивный эффект отмечается в течение первых 6 ч и является дозозависимым.

Экспрессия белка лиганда рецептора программируемой гибели клетки 1 (PD-L1) является ответом на воздействие адаптивной иммунной системы, который позволяет опухолям избегать обнаружения и элиминации иммунной системой. Экспрессия PD-L1 может индуцироваться воспалительными сигналами (например, IFN-гамма) и происходить как в опухолевых клетках, так и в опухолеассоциированных иммунных клетках микроокружения опухоли. PD-L1 блокирует функции и активацию Т-клеток посредством взаимодействия с PD-1 и CD80 (B7.1). Связываясь с соответствующими рецепторами, PD-L1 уменьшает цитотоксическую активность Т-клеток, пролиферацию и выработку цитокинов. Дурвалумаб является полностью человеческим, высокоаффинным моноклональным антителом, иммуноглобулином G1 каппа (IgGlK), которое селективно блокирует взаимодействие PD-L1 с PD-1 или CD80 (В7.1), при этом не затрагивая взаимодействие между PD-1 и PD-L2.

Дурвалумаб не индуцирует антителозависимую клеточную цитотоксичность. Селективная блокада взаимодействий между PD-L1 и PD-1 и PD-L1 и CD80 приводит к усилению противоопухолевого иммунного ответа, который может привести к элиминации опухоли.

Всасывание

Каберголин быстро всасывается из ЖКТ. C_max в плазме крови после однократного приема внутрь в дозе от 0.5 мг до 1.5 мг составляет 30-70 пг/мл и достигается через 2-3 ч. Абсолютная биодоступность каберголина неизвестна. Прием пищи не влияет на всасывание и распределение каберголина.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет 41-42%.

Метаболизм

Основным идентифицированным в моче метаболитом каберголина является 6-аллил-8β-карбокси-эрголин в концентрации до 4-6% от принятой дозы, концентрация 3 дополнительных метаболитов - менее 3% от дозы. Метаболиты обладают значительно меньшим эффектом в отношении подавления секреции пролактина в сравнении с каберголином.

Выведение

T_1/2, оцениваемый по скорости выведения почками, составляет 63-68 ч у здоровых добровольцев и 79-115 ч у больных с гиперпролактинемией. Вследствие длительного Т_1/2 состояние равновесной концентрации каберголина достигается через 4 недели. Через 10 дней после приема каберголина в моче и кале обнаруживается соответственно около 18% и 72% от принятой дозы, причем доля неизмененного каберголина в моче составляет 2-3%.

Средство вводили в виде в/в инфузий 1 раз в 2, 3 или 4 недели, дозы варьировали от 0,1 мг/кг до 20 мг/кг.

Фармакокинетическое воздействие увеличивалось более чем пропорционально дозе (нелинейная фармакокинетика) при дозах, составляющих <3 мг/кг, и пропорционально дозе (линейная фармакокинетика) при дозах, составляющих >3 мг/кг. Равновесное состояние достигалось примерно через 16 недель.

При применении средства в дозах > 10 мг/кг каждые 2 недели, среднее геометрическое V_d в равновесном состоянии (Vss) составляло 5,64 л. Клиренс дурвалумаба уменьшался с течением времени, что приводило к среднему геометрическому клиренса в равновесном состоянии (CLss), равному 8,16 мл/ч на 365 день терапии; уменьшение CLss не считается клинически значимым. Исходя из клиренса исходного уровня, T_1/2 составлял приблизительно 18 дней.

Беременность

Адекватных контролируемых клинических исследований по применению каберголина у беременных не проводилось. Исследования на животных не продемонстрировали тератогенного действия каберголина, но были выявлены снижение фертильности и эмбриотоксичность. Результаты 12-летнего обсервационного исследования влияния каберголина на исходы беременности показали, что в 6.6% (17 беременностей из 256) привели к серьезным врожденным порокам развития или преждевременному прерыванию беременности (наиболее частыми были пороки развития костно-мышечной системы, сердца и легких). Информации в отношении перинатальных расстройств или долгосрочных наблюдений развития новорожденных, матери которых принимали каберголин во время беременности, нет. В связи с этим терапия каберголином в период беременности возможна только в случаях крайней необходимости, с учетом тщательной оценки соотношения "польза-риск" для женщины и плода.

Учитывая длительный Т_1/2 каберголина и ограниченные данные о действии каберголина на плод, пациентки, планирующие беременность, должны прекратить его прием за месяц до планируемой даты беременности. В случае наступления беременности на фоне терапии каберголином, прием препарата следует прекратить после подтверждения беременности.

Период грудного вскармливания

Каберголин проникает в молоко лактирующих крыс; сведений о проникновении каберголина в грудное молоко человека нет. Тем не менее, при отсутствии достаточного эффекта применения каберголина для предотвращения или подавления лактации от грудного вскармливания следует отказаться.

Т.к. каберголин предотвращает лактацию, прием препарата пациенткам с гиперпролактинемией, планирующим грудное вскармливание, противопоказан.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщины с сохраненной детородной функцией должны использовать надежные методы контрацепции во время терапии дурвалумабом и, как минимум, в течение 3 мес после введения последней дозы.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Перед назначением терапии каберголином с целью лечения нарушений, связанных с гиперпролактинемией, необходимо провести полное исследование функции гипофиза.

Перед началом длительной терапии каберголином все пациенты должны пройти обследование сердечно-сосудистой системы, включая ЭхоКГ (с целью исключения бессимптомно протекающих пороков сердца). Кроме того, целесообразно определение СРБ или других маркеров воспаления, рентгенография грудной клетки, исследование функции легких и функции почек.

Как и при применении других производных спорыньи, после длительного приема каберголина у пациентов наблюдались плевральный выпот/плевральный фиброз и вальвулопатия. В некоторых случаях пациенты получали предшествующую терапию эрготониновыми агонистами допамина. Поэтому каберголин не следует применять у пациентов с имеющимися признаками и/или клиническими симптомами нарушения функции сердца или дыхания, связанными с фиброзными изменениями или с такими состояниями в анамнезе. Следует отменить прием препарата в случае обнаружения признаков появления или ухудшения регургитации крови, сужения просвета клапанов или утолщения створок клапанов.

Было установлено, что СОЭ возрастает при развитии плеврального выпота или фиброза. В случае обнаружения необъяснимого увеличения СОЭ рекомендуется выполнить рентгенографическое исследование грудной клетки. В постановке диагноза также может помочь исследование концентрации креатинина в плазме крови, оценка функции почек. После прекращения приема каберголина у пациентов с наличием плеврального выпота/плеврального фиброза или вальвулопатии отмечалось улучшение симптомов.

Неизвестно, может ли каберголин ухудшать состояние пациентов с признаками регургитации крови. Каберголин не следует применять при выявлении фиброзных поражений клапанного аппарата сердца.

Фибротические нарушения могут развиваться бессимптомно. В связи с этим следует регулярно контролировать состояние пациентов, получающих длительную терапию каберголином и обращать особое внимание на следующие симптомы:

• плевро-легочные нарушения: такие как одышка, затруднение дыхания, непроходящий кашель или боль в грудной клетке;
• почечная недостаточность или обструкция сосудов мочеточников или органов брюшной полости, что может сопровождаться болью в боку или в области поясницы и отеками нижних конечностей, любые припухлости или болезненность при пальпации в области живота, что может свидетельствовать о развитии ретроперитонеального фиброза;
• перикардиальный фиброз и фиброз створок клапанов сердца часто манифестируют сердечной недостаточностью. В связи с этим необходимо исключить фиброз створок клапанов сердца (и констриктивный перикардит) при появлении симптомов сердечной недостаточности.

Следует регулярно проводить мониторинг состояния пациента на предмет развития фибротических нарушений. Первый раз ЭхоКГ должна быть проведена через 3-6 месяцев после начала терапии. Затем данное исследование необходимо проводить в зависимости от клинической оценки состояния пациента, уделяя особое внимание симптомам, описанным выше, как минимум каждые 6-12 месяцев терапии.

Необходимость других методов мониторинга (например, физикальное обследование, включая аускультацию сердца, рентгенографию, компьютерную томографию) оценивается индивидуально для каждого пациента.

Каберголин восстанавливает овуляцию и фертильность у женщин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом. До начала применения каберголина следует исключить беременность. Поскольку беременность может наступить до восстановления менструации, рекомендуется проводить тесты на беременность не реже 1 раза в 4 недели в течение периода аменореи, а после восстановления менструации - каждый раз, когда отмечается задержка менструации более чем на 3 дня. Женщинам, желающим избежать беременности, следует использовать барьерные методы контрацепции во время лечения каберголином, а также после отмены препарата до повторения ановуляции. Женщины, у которых наступила беременность, должны находиться под наблюдением врача для своевременного выявления симптомов увеличения гипофиза, поскольку во время беременности возможно увеличение размеров уже существовавших опухолей гипофиза.

У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени для длительной терапии следует применять каберголин в низких дозах. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) после однократного приема каберголина в дозе 1 мг значение AUC было выше, чем у здоровых добровольцев или пациентов с меньшей выраженностью печеночной недостаточности.

Применение каберголина вызывает сонливость. У пациентов с болезнью Паркинсона применение агонистов допаминовых рецепторов может вызвать внезапное засыпание. В подобных случаях рекомендуется снизить дозу каберголина или прекратить терапию.

Не рекомендуется применение каберголина у пациентов с нарушением функции почек, в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности каберголина в данной популяции пациентов.

С целью выявления признаков расстройств импульсного контроля при длительной терапии каберголином пациенты должны находиться под регулярным наблюдением, пациенты и/или осуществляющие за ними уход лица должны быть проинформированы о возможных расстройствах поведения на фоне терапии. Расстройства импульсного контроля, такие как патологическое пристрастие к азартным играм, повышенное либидо и гиперсексуальность были зарегистрированы у пациентов, получающих терапию агонистами допаминовых рецепторов, включая каберголин. Эти явления были обычно обратимы после уменьшения дозы или отмены препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты, принимающие каберголин, должны воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами и другой потенциально опасной деятельности, требующей концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

У пациентов, получающих дурвалумаб, необходимо контролировать появление признаков и симптомов пневмонита. При подозрении на пневмонит проводят рентгенологическое исследование и при необходимости проводят соответствующую терапию и/или корректируют режим дозирования.

Иммуноопосредованный гепатит, требующий применения системных ГКС и не имеющий альтернативной причины, отмечался у пациентов, получающих дурвалумаб. Следует контролировать показатели функцию печени у пациентов до начала терапии и периодически - во время терапии; при необходимости проводят соответствующую терапию и/или коррекцию режима дозирования.

Иммуноопосредованный колит или диарея, требующий применения системных ГКС и не имеющий альтернативной причины, отмечался у пациентов, получающих дурвалумаб. Необходимо контролировать появление признаков и симптомов колита или диареи; при необходимости проводят соответствующую терапию и/или коррекцию режима дозирования.

Иммуноопосредованные гипотиреоз и гипертиреоз отмечались у пациентов, получающих дурвалумаб. Следует контролировать показатели функции щитовидной железы у пациентов до начала терапии и периодически - во время терапии. При необходимости проводят соответствующую терапию и/или коррекцию режима дозирования.

Иммуноопосредованная недостаточность функции надпочечников отмечалась у пациентов, получающих дурвалумаб. Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов недостаточности функции надпочечников; при необходимости проводят соответствующую терапию и/или коррекцию режима дозирования.

Сахарный диабет 1 типа отмечался у пациентов, получающих дурвалумаб. Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов сахарного диабета 1 типа; при необходимости проводят соответствующую терапию и/или коррекцию режима дозирования.

Иммуноопосредованный гипофизит/гипопитуитаризм отмечался у пациентов, получающих дурвалумаб. Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов гипофизита; при необходимости проводят соответствующую терапию и/или коррекцию режима дозирования.

Иммуноопосредованный нефрит, требующий применения системных ГКС и не имеющий альтернативной причины, отмечался у пациентов, получающих дурвалумаб. Следует контролировать показатели функции почек у пациентов до начала терапии и периодически - во время терапии. При необходимости проводят соответствующую терапию и/или коррекцию режима дозирования.

Иммуноопосредованная сыпь или дерматит, требующая применения системных ГКС и не имеющая альтернативной причины, отмечалась у пациентов, получающих дурвалумаб. Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов сыпи и дерматита. При необходимости проводят соответствующую терапию и/или коррекцию режима дозирования.

С учетом механизма действия дурвалумаба, у пациентов могут возникать другие иммуноопосредованные нежелательные реакции (миокардит, миозит). Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов. При необходимости проводят соответствующую терапию и/или коррекцию режима дозирования.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При развитии нежелательных реакций, влияющих на концентрацию и скорость реакции, на фоне применения дурвалумаба, пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Информация о взаимодействии каберголина и других алкалоидов спорыньи отсутствует, поэтому одновременное применение этих лекарственных средств во время длительной терапии каберголином не рекомендуется.

Поскольку каберголин оказывает терапевтическое действие путем прямой стимуляции допаминовых рецепторов, препарат нельзя назначать одновременно с препаратами, действующими как антагонисты допамина (в т.ч. фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены, метоклопрамид, домперидон, ализаприд), т.к. они могут ослабить действие каберголина, направленное на снижение концентрации пролактина.

Как и другие производные спорыньи, каберголин нельзя применять одновременно с антибиотиками группы макролидов (например, с эритромицином, джозамицином, тролеандомицином), т.к. это может привести к увеличению системной биодоступности каберголина.

Применение системных ГКС или иммуносупрессантов до начала терапии дурвалумабом, за исключением системных ГКС в физиологической дозе (до 10 мг преднизолона в сут или эквивалент), не рекомендуется из-за возможного влияния на фармакодинамическую активность и эффективность дурвалумаба. Тем не менее, системные ГКС и иммуносупрессанты могут применяться после начала терапии дурвалумабом для лечения иммуноопосредованных нежелательных реакций.

Основными путями метаболизма дурвалумаба являются протеиновый катаболизм с участием ретикулоэндотелиальной системы и мишень-опосредованный клиренс, поэтому взаимодействий с другими лекарственными препаратами на уровне метаболизма не ожидается.

Симптомы (вероятнее, симптомы гиперстимуляции допаминовых рецепторов): тошнота, рвота, диспептические симптомы, ортостатическая артериальная гипотензия, спутанность сознания, психоз, галлюцинации.

Лечение: следует проводить вспомогательные мероприятия, направленные на выведение невсосавшегося препарата (промывание желудка) и, при необходимости, на поддержание АД. Рекомендуется назначение антагонистов допамина.