Достинекс и Релатокс

• предотвращение физиологической лактации после родов;
• подавление установившейся послеродовой лактации;
• лечение нарушений, связанных с гиперпролактинемией, включая аменорею, олигоменорею, ановуляцию и галакторею;
• пролактинсекретирующие аденомы гипофиза (микро- и макропролактиномы), идиопатическая гиперпролактинемия, синдром "пустого" турецкого седла в сочетании с гиперпролактинемией.

• блефароспазм у взрослых;
• спастичность мышц верхней конечности после перенесенного ишемического инсульта у взрослых;
• коррекция гиперкинетических складок лица (мимических морщин) у взрослых;
• спастичность верхней и нижней конечностей у детей 2-17 лет с детским церебральным параличом*;
• аксиллярный гипергидроз у взрослых;
• цервикальная дистония (спастическая кривошея) у взрослых.

* Эффективность и безопасность лечения спастичности четырехглавой мышцы при ДЦП у детей в возрасте до 7 лет не изучена.

Принимают внутрь, во время еды.

Предотвращение лактации: 1 мг (2 таб. по 0.5 мг) однократно в первый день после родов (предпочтительно с первым приемом пищи после родов).

Подавление установившейся лактации: 0.25 мг (1/2 таб.) 2 раза/сут через каждые 12 ч в течение 2 дней (общая доза равна 1 мг). С целью снижения риска ортостатической артериальной гипотензии у женщины, однократная доза каберголина не должна превышать 0.25 мг.

Лечение нарушений, связанных с гиперпролактинемией: рекомендуемая начальная доза составляет 0.5 мг в неделю в 1 прием (1 таб. 0.5 мг) или 2 приема (по 1/2 таб. 0.5 мг, например, в понедельник и в четверг). Повышение недельной дозы следует проводить постепенно - на 0.5 мг с интервалом в 1 месяц до достижения оптимального терапевтического эффекта. Терапевтическая доза, как правило, составляет 1 мг в неделю, но может колебаться в диапазоне от 0.25 мг до 2 мг в неделю. Максимальная доза для пациенток с гиперпролактинемией составляет 4.5 мг в неделю.

В зависимости от переносимости недельную дозу можно принимать однократно или разделить на 2 и более приемов в неделю. Разделение недельной дозы на несколько приемов рекомендуется при назначении препарата в дозе более 1 мг в неделю.

У пациентов с повышенной чувствительностью к допаминергическим препаратам вероятность развития побочных явлений можно уменьшить, начав терапию каберголином в более низкой дозе (по 0.25 мг 1 раз в неделю), с последующим постепенным ее увеличением до достижения терапевтической дозы. Для улучшения переносимости препарата при возникновении выраженных нежелательных реакций возможно временное снижение дозы с последующим постепенным ее увеличением (например, на 0.25 мг в неделю каждые 2 недели).

При увеличении дозы пациенты должны проходить регулярное обследование для установления наименьшей эффективной дозы каберголина. Рекомендуется, как минимум 1 раз в месяц, определение концентрации пролактина в плазме крови, т.к. нормализация его концентрации обычно наступает в течение 2-4 недель после подбора эффективной дозы каберголина.

После отмены каберголина обычно наблюдается рецидив гиперпролактинемии. Однако у некоторых пациенток наблюдается стойкое снижение концентрации пролактина в плазме крови в течение нескольких месяцев. У большинства женщин овуляторные циклы сохраняются в течение, по меньшей мере, 6 месяцев после прекращения терапии.

Эффективность и безопасность применения каберголина у детей и подростков в возрасте до 16 лет не установлены.

В связи с показаниями к применению каберголина, опыт применения препарата у пациентов пожилого возраста крайне ограничен. Имеющиеся данные не указывают на наличие особого риска.

У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени следует применять каберголин в более низких дозах (см. раздел "Особые указания").

Перед разведением препарата центральную часть пробки флакона обрабатывают спиртом этиловым. Препарат растворяют, вводя во флакон 1-8 мл 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций путем прокола пробки стерильной иглой длиной 23 или 25 мм. Запрещается открывать флакон и удалять пробку. Раствор препарата представляет собой прозрачную бесцветную жидкость.

Приготовленный инъекционный раствор вводят инсулиновым шприцем с несъемной иглой диаметром 0.27-0.29 мм. Положение пациента при введении препарата в мышцы лица - сидя на стуле, затылок зафиксирован.

Таблица 1. Концентрации препарата, получаемые при разведении Релатокс Токсин ботулинический типа А в комплексе с гемагглютинином 50 ЕД

Таблица 2. Концентрации препарата, получаемые при разведении Релатокс Токсин ботулинический типа А в комплексе с гемагглютинином 100 ЕД

Дозы, схемы и способы введения препарата при коррекции мимических морщин

Сглаживание межбровных морщин

В процессе формирования межбровных морщин участвуют m. corrugator supercilii (мышца, сморщивающая бровь) и m. procerus (мышца гордецов).

Для определения места инъекций с целью устранения межбровных морщин пациента просят нахмуриться, в этот момент хорошо пальпируется m. corrugator supercilii, при этом точка наиболее выраженной мышечной активности должна находиться на 0.5 см вверх от верхнего медиального края брови. Аналогичным образом производят разметку на другой стороне. Игла вводится в толщу брюшка, направление иглы - либо под углом 45° спереди назад, медиально, либо под углом 90°. Глубина введения иглы - 7-10 мм. Если игла упрется в надкостницу, ее надо вытянуть на 1 мм и после этого ввести препарат. Точка введения препарата в m. procerus располагается в центре линии, соединяющей медиальные края бровей. Положение иглы - спереди назад, глубина введения иглы - 2-3 мм.

В каждую отмеченную точку вводят препарат Релатокс Токсин ботулинический типа А в комплексе с гемагглютинином от 2.5 до 7.5 ЕД в зависимости от выраженности морщин, возраста и пола. Общее количество препарата, введенного в эту область, не должно превышать 25 ЕД.

Рис.1 Точки введения для разглаживания межбровных морщин.

Сглаживание горизонтальных морщин в области лба.

В образовании горизонтальных морщин в области лба участвует musculus epicranius (мышца надчерепная). Для сглаживания лобных морщин пациента просят поднять брови и на максимуме амплитуды отмечают точки с наиболее выраженной мимической активностью. С целью исключения птоза брови, расстояние между точкой инъекции и верхним краем брови должно составлять не менее 2 см. Используется 5-10 точек и в каждую вводят от 1.25 ЕД до 2.5 ЕД препарата Релатокс Токсин ботулинический типа А в комплексе с гемагглютинином. При незначительно выраженных морщинах вводится по 2.0-2.5 ЕД в середину лобной области правой и левой стороны. При желании пациента сохранить движение кончиков бровей, точки инъекции можно расположить V-образно. Если у пациента очень высокий лоб и складки образуются близко под линией волос, можно дополнительно ввести по 1.25-2.5 ЕД в 2-3 точки параллельно линии роста волос. Общее количество препарата на данную область не должно превышать 20 ЕД.

Рис.2 Точки введения для разглаживания складок лба.

Сглаживание морщин в периорбитальной области

Морщины, расходящиеся радиально вокруг глаз, так называемые "гусиные лапки", возникают в результате активности круговой мышцы глаза. Для выбора дозы надо попросить пациента рассмеяться и в это время очертить примерные границы области кожи с максимальным количеством складок.

Для уменьшения "гусиных лапок" необходимо произвести несколько инъекций (от 2 до 4 с каждой стороны) в область проекции m. orbicularis oculi (мышца глаза круговая) на расстоянии не менее чем 1 см от наружного угла глаза, а также в область латеральной части нижнего века в местах максимальной мышечной активности. Расчет дозы производится исходя из площади этой поверхности в покое: в каждую точку вводится 2.0-2.5 ЕД препарата, диффузия из одной точки имеет радиус 0.5-1.0 см, следовательно, расстояние между точками введения должно составлять в среднем 1.0-2.0 см. Максимально допустимое количество вводимых в периорбитальную область единиц не более 25 ЕД на одну сторону. Чтобы не нарушать пропорции лица, необходимо тщательно следить за симметричностью расположения точек введения. Препарат в области "гусиных лапок" не вводится очень низко, т.к. возможно нарушение симметричности углов рта и носогубной складки вследствие диффузии препарата в область m. zygomaticus major (мышца скуловая большая).

Рис.3 Точки введения в периорбитальную область.

Сглаживание морщин в области спинки носа

При наличии выраженных морщин в области спинки носа препарат вводится непосредственно в m. nasalis (мышца носовая) с каждой стороны по 2.5 ЕД препарата.

Рис.4 Точки введения для разглаживания морщин спинки носа.

Сглаживание морщин в нижней части лица

Крылья носа. Препарат вводится непосредственно в крыльную часть m. nasalis по 2.5 ЕД с каждой стороны.

Верхняя губа. Инъекции производятся вдоль красной каймы верхней губы в/к непосредственно в морщины, отступая от края на 2 мм, по 1.25 ЕД в каждую точку, количество точек от 4 до 6.

Углы рта. Препарат вводится п/к в количестве 2.5 ЕД непосредственно в m. depressor anguli oris (мышца, опускающая угол рта).

Подбородок. Препарат вводится п/к в количестве 2.5 ЕД непосредственно в m. mentalis (мышца подбородочная).

Дозы, схемы и способ введения препарата при лечении блефароспазма

При лечении блефароспазма препарат вводится поверхностно в/м шприцем с иглой калибром 28-30 в следующие точки: две точки на верхнем веке, одна точка на латеральной половине нижнего века и одна точка у латерального угла глаза. В каждую точку следует вводить 2.5-5.0 ЕД. Средняя начальная доза 15-25 ЕД на одну сторону.

Рис.5 Точки введения при блефароспазме.

Максимально допустимое количество вводимых в периорбитальную область единиц не более 25 ЕД на одну сторону.

Выраженный клинический эффект от введения препарата проявляется в интервале от 2 до 14 дней после инъекции, в зависимости от индивидуальных особенностей организма, и длится в течение 4-6 месяцев.

При неэффективности первой процедуры при любом выше описанном лечении, т.е. отсутствия значительного клинического улучшения, по сравнению с исходным состоянием, через 1 месяц после введения препарата, необходимо:

• клиническое подтверждение действия токсина на инъецированную мышцу (мышцы), которое может включать электромиографическое (ЭМГ) исследование, выполняемое опытным специалистом в специализированном отделении;
• анализ причин неэффективности процедуры, например, неадекватный выбор точек для инъекции, недостаточная доза, неправильная техника инъекции, признаки фиксированной контрактуры, слабость мышц-антагонистов, формирование токсиннейтрализующих антител;
• повторная оценка целесообразности лечения ботулиническим токсином типа А;
• при отсутствии каких-либо нежелательных эффектов, связанных с первым введением препарата, при повторной процедуре должны быть соблюдены следующие условия: коррекция дозы с учетом анализа причин неэффективности предыдущей процедуры; ЭМГ-контроль; интервал между процедурами должен составлять не менее 3 месяцев.

При отсутствии эффекта от введения препарата или снижении его выраженности после повторных инъекций, следует рекомендовать другие методы лечения.

Дозы и способ введения препарата при лечении спастичности мышц верхней конечности после ишемического инсульта

Раствор препарата вводят иглой размером 25G, 27G или 30G в поверхностные мышцы и более длинной иглой в глубокие мышцы верхней конечности.

Раствор препарата можно вводить под ЭМГ-контролем для установления мышц, вовлеченных в патологический процесс с использованием иглы для ЭМГ-контроля.

Расчет дозы препарата и определение числа точек для инъекций проводится индивидуально для каждого пациента с учетом размера мышц, числа и локализации вовлеченных в патологический процесс мышц, выраженности спастичности.

Таблица 3. Дозы препарата Релатокс Токсин ботулинический типа А в комплексе с гемагглютинином при введении в мышцы верхней конечности

Максимальная суммарная разовая доза на один курс лечения, использованная в клинических исследованиях, составила не более 400 ЕД, распределенная между выбранными мышцами.

В клинических исследованиях период наблюдения за пациентами составил 12 недель после инъекции. Уменьшение мышечного тонуса отмечалось через неделю после инъекции, достигая максимума в течение 4-8 недель. На 12 неделе также отмечалось снижение уровня спастичности по сравнению с исходным уровнем.

Целесообразно применять инъекции препаратом Релатокс Токсин ботулинический типа А в комплексе с гемагглютинином в комбинации со стандартной схемой лечения и реабилитации постинсультной спастичности.

Дозы и способ введения препарата при лечении спастичности верхней и нижней конечностей у детей 2-17 лет с детским церебральным параличом

Раствор препарата вводят иглой размером 23-26G.

Раствор препарата возможно вводить под ЭМГ-контролем для установления мышц, вовлеченных в патологический процесс, с использованием иглы для ЭМГ-контроля.

Расчет дозы препарата и определение числа точек для инъекций проводится индивидуально для каждого пациента с учетом размера мышц, числом и локализацией вовлеченных в патологический процесс мышц, выраженности спастичности.

Таблица 4. Дозы препарата Релатокс Токсин ботулинический типа А в комплексе с гемагглютинином при введении в мышцы верхней и нижней конечностей при лечении спастичности у детей с ДЦП в возрасте 2-17 лет

* Максимальная суммарная разовая доза при сгибательной установке кисти и при сгибательной установке пальцев кисти, которая использовалась в клинических исследованиях препарата, не превышала 80 ЕД.

** Детям до 7 лет проведение инъекций в четырехглавую мышцу бедра противопоказано.

Максимальная суммарная разовая доза на один курс лечения, использованная в клинических исследованиях, составила не более 200 ЕД, распределенная между выбранными мышцами.

В клинических исследованиях период наблюдения за пациентами составил 12 недель после инъекции. Уменьшение мышечного тонуса отмечалось через неделю после инъекции, достигая максимума в течение 4-8 недель. На 12 неделе также отмечалось снижение уровня спастичности по сравнению с исходным уровнем.

При ДЦП целесообразно применять инъекции препаратом Релатокс Токсин ботулинический типа А в комплексе с гемагглютинином в комбинации со стандартной схемой лечения и комплексом реабилитационных процедур.

Дозы и способ введения препарата при лечении аксиллярного гипергидроза

Инъекции раствора препарата производят в/к при помощи инсулинового шприца с иглой 30G. Инъекции могут быть сделаны в 10-20 точек в зависимости от степени выраженности гипергидроза. Для уменьшения болезненности ощущений перед процедурой допускается применение местных анестезирующих средств.

Область введения препарата определяют пробой Минора.

Проба проводится до лечения и, при необходимости, в динамике, при комнатной температуре после 15-минутного отдыха.

Для проведения пробы необходимо:

• 5% спиртовой раствор йода;
• картофельный крахмал;
• маркер;
• антисептик;
• кисточка;
• марлевые салфетки.

Пациент находится в положении лежа, руки под головой. Область потоотделения обрабатывают 5% спиртовым раствором йода и через 1 мин на эту зону салфеткой или кисточкой наносят тонким слоем картофельный крахмал. Результаты теста оценивают через 5 мин. При наличии потоотделения визуально наблюдается окрашивание обработанной поверхности в синий цвет. Интенсивность окраски (от бледно-синего до сине-черного) коррелирует с активностью потоотделения. После проведенной пробы площадь гипергидроза отмечают маркером, затем крахмал смывают спиртом или другим антисептиком.

Общая доза вводимого в одну подмышечную область препарата составляет 30-50 ЕД. Точки инъекции располагаются на расстоянии 1-6 см друг от друга. Таким образом, 50 ЕД могут вводиться в 10-20 точек, по 5 ЕД на точку. Если желаемый эффект не достигается, то возможно последующее увеличение дозы до 100 ЕД в каждую подмышечную область.

Дозы и способ введения препарата при лечении цервикальной дистонии (спастической кривошеи)

Раствор препарата вводят иглой размером 25-30 G/0.50-0.30 мм.

В клиническом исследовании по изучению применения препарата Релатокс при цервикальной дистонии, вводимые дозы препарата варьировали от 200 до 280 ЕД (общая суммарная доза).

Как и при любом медикаментозном лечении, для пациентов, не получавших ранее терапии ботулиническим токсином, в качестве начальной дозы должна использоваться минимальная эффективная доза. Доза, вводимая в каждую точку, не должна быть более 50 ЕД.

В грудино-ключично-сосцевидную мышцу вводят не более 100 ЕД препарата. Для уменьшения риска дисфагии не рекомендуется двухстороннее введение препарата в грудино-ключично-сосцевидную мышцу. Суммарная доза препарата во время первой процедуры не должна превышать 200 ЕД, при последующих курсах дозу корректируют с учетом ответа на начальное лечение (в зависимости от предшествовавшего клинического результата и наблюдавшихся побочных эффектов). При любом разовом введении не стоит превышать общую (суммарную) дозу 300 ЕД. Оптимальное количество точек для инъекции зависит от размера мышцы.

При лечении спастической кривошеи препарат вводят в грудино-ключично-сосцевидную мышцу на стороне, противоположной ротации, и в ременную мышцу на стороне ротации.

В случаях, сопровождающихся подъемом плеча, препарат должен быть введен дополнительно в трапециевидную мышцу и мышцу, поднимающую лопатку, на стороне поражения.

При наклоне головы назад препарат вводят в ременные и трапециевидные мышцы с обеих сторон.

При наклоне головы вперед препарат вводят в грудино-ключично-сосцевидные мышцы с обеих сторон.

Таблица 5. Дозы препарата Релатокс Токсин ботулинический типа А в комплексе гемагглютинином при введении у пациентов с цервикальной дистонией

Клиническое улучшение проявляется в течение первых 2 недель после инъекции препарата. Наиболее выраженный клинический эффект достигается приблизительно через 6 недель после инъекции. Продолжительность клинического эффекта в среднем достигает 12 недель, после чего, при необходимости, лечение может быть повторено. Интервалы между сеансами терапии менее 10 недель не рекомендуются.

При сложных формах цервикальной дистонии (спастической кривошеи) или слабом эффекте от лечения следует провести ЭМГ мышц шеи для более точного установления локализации напряженных мышц.

• повышенная чувствительность к каберголину и/или любому вспомогательному веществу в составе препарата, а также к любым алкалоидам спорыньи;
• фиброзные изменения в легких, перикарде или забрюшинном пространстве в анамнезе;
• при длительной терапии: анатомические признаки патологии клапанного аппарата сердца (такие как утолщение створки клапана, сужение просвета клапана, смешанная патология - сужение и стеноз клапана), подтвержденные ЭхоКГ- исследованием, проведенным до начала терапии;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• детский и подростковый возраст до 16 лет (безопасность и эффективность применения не установлены);
• беременность (в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности применения каберголина);
• период грудного вскармливания (в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности применения каберголина).

С осторожностью

Как и другие производные спорыньи, каберголин следует назначать с осторожностью при следующих состояниях и/или заболеваниях:

• артериальная гипертензия, развившаяся на фоне беременности, например, преэклампсия или послеродовая артериальная гипертензия (каберголин назначается только в тех случаях, когда потенциальная польза от применения препарата значительно превышает возможный риск);
• тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, синдром Рейно;
• пептическая язва, желудочно-кишечные кровотечения;
• печеночная недостаточность тяжелой степени (рекомендуется применение более низких доз);
• тяжелые психотические или когнитивные нарушения (в т.ч. в анамнезе);
• одновременное применение с препаратами, оказывающими гипотензивное действие (из-за риска развития ортостатической гипотензии).

Общие

• возраст до 2 лет для показания "Спастичность верхней и нижней конечностей у детей 2-17 лет с детским церебральным параличом";
• возраст до 18 лет по остальным показаниям (эффективность и безопасность не определены);
• возраст до 7 лет для показания "Спастичность нижних конечностей с преимущественным вовлечением четырехглавой мышцы бедра" (эффективность и безопасность не определены);
• воспалительный процесс в месте предполагаемой инъекции;
• острая фаза инфекционных и неинфекционных заболеваний;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная температура тела;
• беременность;
• период грудного вскармливания.

Блефароспазм и коррекция мимических морщин

• выраженный гравитационный птоз тканей лица;
• выраженные грыжи в области верхних и нижних век;
• период менее 3 месяцев после перенесенной хирургической операции на лице.

С осторожностью

Следует применять препарат с крайней осторожностью и под постоянным контролем у пациентов с субклиническими или клиническими признаками нарушения нервно-мышечной передачи, например, при миастении или миастеноподобных синдромах (в т.ч. синдром Ламберта-Итона), также у пациентов с патологическими изменениями роговицы (при проведении инъекции в область лица), экхимозами (в области введения препарата), нарушениями свертываемости крови и в случае получения пациентом терапии антикоагулянтами.

Пациенты с нервно-мышечными заболеваниями могут составлять группу риска возникновения клинически выраженных системных эффектов, включая тяжелую дисфагию и нарушение дыхания, при введении обычных доз препарата Релатокс Токсин ботулинический типа А в комплексе с гемагглютинином. Лечение таких пациентов должно проводиться с осторожностью.

При проведении инъекций в область лица у пациентов с высокой степенью миопии, закрытоугольной глаукомой введение препарата определяется по результатам заключения офтальмолога. Редкое моргание, связанное с введением ботулинического токсина в круговую мышцу глаза, может приводить к возникновению патологических изменений роговицы и требует дальнейшего наблюдения у специалиста.

При отягощенном аллергологическом анамнезе, особенно при наличии у пациента повышенной чувствительности к препаратам, содержащим белки, следует учитывать риск возникновения аллергической реакции при оценке возможной пользы лечения.

Следует с осторожностью вводить препарат в непосредственной близости от легких, особенно их верхушек.

При проведении инъекций препаратом в мышцы кисти необходимо соблюдать особую осторожность и руководствоваться принципом минимальных доз, т.к. возможно развитие слабости в инъецированных мышцах и, как следствие, выраженное нарушение манипулятивной функции кисти.

В ходе клинических исследований с применением каберголина для предотвращения физиологической лактации (1 мг однократно) и для подавления лактации (по 0.25 мг каждые 12 ч в течение 2 дней) нежелательные реакции отмечались приблизительно у 14% женщин. При применении каберголина в течение 6 месяцев в дозе 1-2 мг в неделю, разделенной на 2 приема, для лечения нарушений, связанных с гиперпролактинемией, частота нежелательных реакций составляла 68%. Нежелательные реакции возникали, в основном, в течение первых 2 недель терапии и в большинстве случаев исчезали по мере продолжения терапии или через несколько дней после отмены каберголина. Нежелательные реакции обычно были преходящими, по степени тяжести - слабо или умеренно выражены и носили дозозависимый характер. По крайней мере, однократно в ходе терапии тяжелые нежелательные реакции отмечались у 14% пациентов; из-за побочных реакций лечение было прекращено примерно у 3% пациентов.

Возможные нежелательные реакции при применении каберголина распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно определить на основе имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности.

Психические нарушения: часто - депрессия; нечасто - повышение либидо; частота неизвестна - агрессивность, бред, гиперсексуальность, игровая зависимость/патлогическая склонность к азартным играм, психотические расстройства, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение/вертиго; часто - сонливость; нечасто - преходящая гемианопсия, синкопе (кратковременный обморок с потерей сознания), парестезия; частота неизвестна - приступы внезапного засыпания, тремор.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - нарушения зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - поражение клапанов сердца (вальвулопатия), в т.ч. регургитация, и соответствующие нарушения (перикардит и выпот в перикард); часто - при длительном применении каберголин обычно оказывает гипотензивное действие, в некоторых случаях может иметь место ортостатическая артериальная гипотензия, "приливы"; нечасто - ощущение сердцебиения, спазм сосудов верхних и нижних конечностей, обморок; частота неизвестна - стенокардия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, плевральный выпот, фиброз (фиброз легких), носовое кровотечение; очень редко - плевральный фиброз; частота неизвестна - нарушения дыхания, дыхательная недостаточность, плеврит и боль в грудной клетке.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диспепсия, гастрит, боль в животе; часто - запор, рвота; редко - боль в эпигастральной области.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - нарушение функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - судороги нижних конечностей.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - мастодиния.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - астения, повышенная утомляемость; нечасто - отеки, периферические отеки.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - бессимптомное снижение АД (систолического - не менее чем на 20 мм рт.ст.; диастолического - не менее чем на 10 мм рт.ст.); нечасто - возможно уменьшение содержания гемоглобина у женщин с аменореей в первые месяцы после возобновления менструаций; редко - отклонение от нормы стандартных лабораторных показателей при длительной терапии с применением каберголина; частота неизвестна - увеличение активности КФК, отклонения от нормы показателей функции печени.

Расстройства импульсного контроля: патологическое пристрастие к азартным играм, повышенное либидо, гиперсексуальность, склонность к неадекватным тратам или компульсивным покупкам, булимическое переедание и булимия могут возникать у пациентов, получающих терапию агонистами допаминовых рецепторов, включая каберголин.

Частота встречаемости побочных реакций представлена для каждого показания к применению препарата на основе опыта клинического применения. Частота указана согласно рекомендациям ВОЗ и включает следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи).

Частота побочных реакций, которые встречаются по всем показаниям к применению препарата

Общие расстройства: часто - гриппоподобный синдром; редко - кратковременное повышение температуры тела до субфебрильных значений (до 37.5°С).

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции немедленного и замедленного типа.

Частота побочных реакций для каждого показания к применению препарата

При лечении блефароспазма и коррекции гиперкинетических складок лица (мимических морщин)

Нарушения в месте введения препарата: часто - боль в месте инъекции, раздражение и отек, уплотнение, эритема, стянутость кожи, гиперемия в месте введения; нечасто - микрогематомы, экхимозы, точечный кератит; очень редко - разлитая гиперемия.

Со стороны нервной системы: нечасто - асимметрия углов рта; редко - головная боль, головокружение, сонливость; очень редко - трудность смыкания век, лагофтальм, парез мимической мускулатуры, паралич мимической мускулатуры, нарушение артикуляции, онемение губ.

Со стороны органа зрения: очень редко - нарушение аккомодации, сухость в глазах, фотофобия и повышенная слезоотделение.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень редко - опущение межбровной области, латеральных участков бровей, птоз.

При лечении спастичности мышц верхней конечности после ишемического инсульта

Нарушения в месте введения препарата: очень часто - боль, отечность, раздражение кожи в месте инъекции; нечасто - кровоизлияние в месте инъекции.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - кожный зуд.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - мышечная слабость; нечасто - артралгия, боли в конечности.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - гипестезия, парестезия; редко - нарушение координации.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота.

Нарушения психики: часто - бессонница.

При неквалифицированном выполнении процедуры возможны травмы иглой жизненно важных структур (нервов, сосудов).

При лечении спастичности мышц верхней и нижней конечностей при ДЦП

Нарушения в месте введения препарата: очень часто - боль, раздражение кожи в месте инъекции; нечасто - отечность, кровоизлияние в месте инъекции.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - кожный зуд.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - мышечная слабость; нечасто - артралгия, боли в конечностях.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - гипестезия, парестезия; редко - нарушение координации, головокружение.

Со стороны органа зрения: редко - офтальмоплегический синдром.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - ортостатическая гипотензия.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота.

Нарушения психики: редко - бессонница, депрессия.

При неквалифицированном выполнении процедуры возможны травмы иглой жизненно важных структур (нервов, сосудов).

При лечении аксиллярного гипергидроза

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - компенсаторное потоотделение.

Нарушения в месте введения препарата: очень часто - боль, раздражение кожи в месте инъекции; нечасто - отечность, кровоизлияние в месте инъекции.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - парестезия.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - мышечная слабость.

При лечении цервикальной дистонии

Нарушения в месте введения препарата: очень часто - боль в месте инъекции.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - мышечная слабость; нечасто - боль в шее.

Со стороны нервной системы: часто - дискомфорт в голове.

Со стороны пищеварительной системы: часто - дисфагия.

Каберголин - допаминергическое производное эрголина, характеризуется выраженным и длительным пролактинснижающим действием, обусловленным прямой стимуляцией допаминовых D₂-рецепторов лактотропных клеток гипофиза. Кроме того, при приеме в дозах, превышающих таковые для снижения концентрации пролактина в плазме крови, каберголин оказывает центральное допаминергическое действие, вследствие стимуляции допаминовых D₂-рецепторов.

Снижение концентрации пролактина в плазме крови отмечается в течение 3 ч после приема препарата и сохраняется в течение 7-28 дней у здоровых добровольцев и пациенток с гиперпролактинемией, и до 14-21 дня - у женщин в послеродовом периоде.

Каберголин обладает строго избирательным действием, не оказывает влияния на базальную секрецию других гормонов гипофиза и кортизола. Пролактинснижающее действие каберголина является дозозависимым как в отношении выраженности, так и длительности действия.

К фармакологическим воздействиям каберголина, не связанным с терапевтическим эффектом, относится только снижение АД. При однократном приеме препарата максимальный гипотензивный эффект отмечается в течение первых 6 ч и является дозозависимым.

Релатокс Токсин ботулинический типа А в комплексе с гемагглютинином, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, представляет собой выделенный из Clostridium botulinum типа А ботулинический токсин в комплексе с гемагглютинином, очищенный методом гель-хроматографии и лиофильно высушенный.

Молекула ботулинического токсина типа А состоит из связанных дисульфидным мостиком тяжелой (с молекулярной массой 100000 дальтон) и легкой (с молекулярной массой 50000 дальтон) цепей. Тяжелая цепь имеет высокое сродство связывания со специфическими рецепторами, расположенными на поверхности нейронов-мишеней. Легкая цепь обладает Zn²⁺-зависимой протеазной активностью, специфичной по отношению к цитоплазматическим участкам синаптосомальносвязанного протеина, имеющего молекулярную массу 25000 дальтон (SNAP-25) и участвующего в процессах экзоцитоза. Первый этап действия ботулинического токсина типа А - специфическое связывание молекулы с пресинаптической мембраной. Второй этап - проникновение связанного токсина в цитозоль нерва посредством эндоцитоза. Внутриклеточно легкая цепь действует как Zn²⁺-зависимая протеаза цитозоля, избирательно расщепляя SNAP-25, что на третьем этапе приводит к блокаде высвобождения ацетилхолина из пресинаптических терминалей холинергических нейронов. Конечным эффектом этого процесса является стойкая хемоденервация.

При в/м введении развиваются 2 эффекта: прямое ингибирование экстрафузальных мышечных волокон посредством ингибирования альфа-мотонейронов на уровне нервно-мышечного синапса и ингибирование активности мышечных веретен посредством торможения гамма-мотонейронного холинергического синапса на интрафузальном волокне. Уменьшение гамма-активности ведет к расслаблению интрафузальных волокон мышечного веретена и снижает активность Ia-афферентных нервных волокон. Это приводит к снижению активности мышечных рецепторов растяжения, а также к эфферентной активности альфа- и гамма-мотонейронов. Клинически это проявляется выраженным расслаблением инъецированных мышц и значительным уменьшением боли в них. Наряду с процессом денервации в этих мышцах протекает процесс реиннервации путем появления боковых отростков нервных окончаний, что приводит к восстановлению мышечных сокращений через 4-6 месяцев после инъекции.

Всасывание

Каберголин быстро всасывается из ЖКТ. C_max в плазме крови после однократного приема внутрь в дозе от 0.5 мг до 1.5 мг составляет 30-70 пг/мл и достигается через 2-3 ч. Абсолютная биодоступность каберголина неизвестна. Прием пищи не влияет на всасывание и распределение каберголина.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет 41-42%.

Метаболизм

Основным идентифицированным в моче метаболитом каберголина является 6-аллил-8β-карбокси-эрголин в концентрации до 4-6% от принятой дозы, концентрация 3 дополнительных метаболитов - менее 3% от дозы. Метаболиты обладают значительно меньшим эффектом в отношении подавления секреции пролактина в сравнении с каберголином.

Выведение

T_1/2, оцениваемый по скорости выведения почками, составляет 63-68 ч у здоровых добровольцев и 79-115 ч у больных с гиперпролактинемией. Вследствие длительного Т_1/2 состояние равновесной концентрации каберголина достигается через 4 недели. Через 10 дней после приема каберголина в моче и кале обнаруживается соответственно около 18% и 72% от принятой дозы, причем доля неизмененного каберголина в моче составляет 2-3%.

Фармакологический эффект развивается в месте инъекции. Пресинаптический захват и ретроградный аксональный транспорт из места введения незначителен.

Продолжительность клинического эффекта составляет 4-6 мес. Восстановление нервно-мышечной активности происходит за счет развития новых аксонных отростков, которые образуют новые функциональные активные нервно-мышечные синапсы, что приводит в итоге к восстановлению мышечных сокращений.

При введении в терапевтических дозах не проникает через ГЭБ и не вызывает существенных системных эффектов. Выводится почками в виде нетоксичных метаболитов.

Антитела к комплексу ботулинического токсина типа А с гемагглютинином образуются у 1-5% пациентов после повторных инъекций. Образованию антител способствуют введение препарата в высоких дозах и повторные инъекции малыми дозами через короткие промежутки времени. В случае образования антител к ботулиническому токсину типа А возможно снижение терапевтического эффекта препарата при последующих его введениях.

Беременность

Адекватных контролируемых клинических исследований по применению каберголина у беременных не проводилось. Исследования на животных не продемонстрировали тератогенного действия каберголина, но были выявлены снижение фертильности и эмбриотоксичность. Результаты 12-летнего обсервационного исследования влияния каберголина на исходы беременности показали, что в 6.6% (17 беременностей из 256) привели к серьезным врожденным порокам развития или преждевременному прерыванию беременности (наиболее частыми были пороки развития костно-мышечной системы, сердца и легких). Информации в отношении перинатальных расстройств или долгосрочных наблюдений развития новорожденных, матери которых принимали каберголин во время беременности, нет. В связи с этим терапия каберголином в период беременности возможна только в случаях крайней необходимости, с учетом тщательной оценки соотношения "польза-риск" для женщины и плода.

Учитывая длительный Т_1/2 каберголина и ограниченные данные о действии каберголина на плод, пациентки, планирующие беременность, должны прекратить его прием за месяц до планируемой даты беременности. В случае наступления беременности на фоне терапии каберголином, прием препарата следует прекратить после подтверждения беременности.

Период грудного вскармливания

Каберголин проникает в молоко лактирующих крыс; сведений о проникновении каберголина в грудное молоко человека нет. Тем не менее, при отсутствии достаточного эффекта применения каберголина для предотвращения или подавления лактации от грудного вскармливания следует отказаться.

Т.к. каберголин предотвращает лактацию, прием препарата пациенткам с гиперпролактинемией, планирующим грудное вскармливание, противопоказан.

Применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 2 лет для показания "Спастичность верхней и нижней конечностей у детей 2-17 лет с детским церебральным параличом"; в возрасте до 18 лет по остальным показаниям (эффективность и безопасность не определены); в возрасте до 7 лет для показания "Спастичность нижних конечностей с преимущественным вовлечением четырехглавой мышцы бедра" (эффективность и безопасность не определены).

Перед назначением терапии каберголином с целью лечения нарушений, связанных с гиперпролактинемией, необходимо провести полное исследование функции гипофиза.

Перед началом длительной терапии каберголином все пациенты должны пройти обследование сердечно-сосудистой системы, включая ЭхоКГ (с целью исключения бессимптомно протекающих пороков сердца). Кроме того, целесообразно определение СРБ или других маркеров воспаления, рентгенография грудной клетки, исследование функции легких и функции почек.

Как и при применении других производных спорыньи, после длительного приема каберголина у пациентов наблюдались плевральный выпот/плевральный фиброз и вальвулопатия. В некоторых случаях пациенты получали предшествующую терапию эрготониновыми агонистами допамина. Поэтому каберголин не следует применять у пациентов с имеющимися признаками и/или клиническими симптомами нарушения функции сердца или дыхания, связанными с фиброзными изменениями или с такими состояниями в анамнезе. Следует отменить прием препарата в случае обнаружения признаков появления или ухудшения регургитации крови, сужения просвета клапанов или утолщения створок клапанов.

Было установлено, что СОЭ возрастает при развитии плеврального выпота или фиброза. В случае обнаружения необъяснимого увеличения СОЭ рекомендуется выполнить рентгенографическое исследование грудной клетки. В постановке диагноза также может помочь исследование концентрации креатинина в плазме крови, оценка функции почек. После прекращения приема каберголина у пациентов с наличием плеврального выпота/плеврального фиброза или вальвулопатии отмечалось улучшение симптомов.

Неизвестно, может ли каберголин ухудшать состояние пациентов с признаками регургитации крови. Каберголин не следует применять при выявлении фиброзных поражений клапанного аппарата сердца.

Фибротические нарушения могут развиваться бессимптомно. В связи с этим следует регулярно контролировать состояние пациентов, получающих длительную терапию каберголином и обращать особое внимание на следующие симптомы:

• плевро-легочные нарушения: такие как одышка, затруднение дыхания, непроходящий кашель или боль в грудной клетке;
• почечная недостаточность или обструкция сосудов мочеточников или органов брюшной полости, что может сопровождаться болью в боку или в области поясницы и отеками нижних конечностей, любые припухлости или болезненность при пальпации в области живота, что может свидетельствовать о развитии ретроперитонеального фиброза;
• перикардиальный фиброз и фиброз створок клапанов сердца часто манифестируют сердечной недостаточностью. В связи с этим необходимо исключить фиброз створок клапанов сердца (и констриктивный перикардит) при появлении симптомов сердечной недостаточности.

Следует регулярно проводить мониторинг состояния пациента на предмет развития фибротических нарушений. Первый раз ЭхоКГ должна быть проведена через 3-6 месяцев после начала терапии. Затем данное исследование необходимо проводить в зависимости от клинической оценки состояния пациента, уделяя особое внимание симптомам, описанным выше, как минимум каждые 6-12 месяцев терапии.

Необходимость других методов мониторинга (например, физикальное обследование, включая аускультацию сердца, рентгенографию, компьютерную томографию) оценивается индивидуально для каждого пациента.

Каберголин восстанавливает овуляцию и фертильность у женщин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом. До начала применения каберголина следует исключить беременность. Поскольку беременность может наступить до восстановления менструации, рекомендуется проводить тесты на беременность не реже 1 раза в 4 недели в течение периода аменореи, а после восстановления менструации - каждый раз, когда отмечается задержка менструации более чем на 3 дня. Женщинам, желающим избежать беременности, следует использовать барьерные методы контрацепции во время лечения каберголином, а также после отмены препарата до повторения ановуляции. Женщины, у которых наступила беременность, должны находиться под наблюдением врача для своевременного выявления симптомов увеличения гипофиза, поскольку во время беременности возможно увеличение размеров уже существовавших опухолей гипофиза.

У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени для длительной терапии следует применять каберголин в низких дозах. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) после однократного приема каберголина в дозе 1 мг значение AUC было выше, чем у здоровых добровольцев или пациентов с меньшей выраженностью печеночной недостаточности.

Применение каберголина вызывает сонливость. У пациентов с болезнью Паркинсона применение агонистов допаминовых рецепторов может вызвать внезапное засыпание. В подобных случаях рекомендуется снизить дозу каберголина или прекратить терапию.

Не рекомендуется применение каберголина у пациентов с нарушением функции почек, в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности каберголина в данной популяции пациентов.

С целью выявления признаков расстройств импульсного контроля при длительной терапии каберголином пациенты должны находиться под регулярным наблюдением, пациенты и/или осуществляющие за ними уход лица должны быть проинформированы о возможных расстройствах поведения на фоне терапии. Расстройства импульсного контроля, такие как патологическое пристрастие к азартным играм, повышенное либидо и гиперсексуальность были зарегистрированы у пациентов, получающих терапию агонистами допаминовых рецепторов, включая каберголин. Эти явления были обычно обратимы после уменьшения дозы или отмены препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты, принимающие каберголин, должны воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами и другой потенциально опасной деятельности, требующей концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Введение препарата должно проводиться специалистами, прошедшими подготовку в лечении подобных состояний ботулиническим токсином типа А.

Указания по обработке остатков раствора препарата

Сразу же после проведения инъекции оставшийся раствор препарата во флаконе и в шприце следует инактивировать разбавленным раствором гипохлорита натрия, содержащим 1% активного хлора (в течение не менее 18 ч), или при помощи автоклавирования при температуре (120±2)°С, давление пара 0.11 МПа (или 1.1 атм), время выдержки (45±2) мин. Пролитый раствор препарата вытирают абсорбирующей салфеткой, смоченной в разбавленном растворе гипохлорита натрия.

Дезинфекцию производить согласно установленным требованиям. Все вспомогательные материалы, находившиеся в контакте с раствором препарата, должны быть утилизированы способами, предусмотренными для уничтожения биологических отходов, или в соответствии со стандартной больничной практикой.

В случае контакта препарата с кожей нужно смыть раствор большим количеством воды. В случае попадания препарата в глаза нужно тщательно промыть глаза водой или раствором для промывания глаз. Раны, порезы или царапины в случае попадания в них препарата нужно тщательно промыть водой.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

После введения препарата может развиться мышечная слабость, головокружение и расстройство зрения, может создаваться опасность при управлении автомобилем или работе с движущимися механизмами, или осуществлении других потенциально опасных видов деятельности; соответственно, пациенту следует воздержаться от подобной деятельности до тех пор, пока его способности не восстановятся в полной мере.

Информация о взаимодействии каберголина и других алкалоидов спорыньи отсутствует, поэтому одновременное применение этих лекарственных средств во время длительной терапии каберголином не рекомендуется.

Поскольку каберголин оказывает терапевтическое действие путем прямой стимуляции допаминовых рецепторов, препарат нельзя назначать одновременно с препаратами, действующими как антагонисты допамина (в т.ч. фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены, метоклопрамид, домперидон, ализаприд), т.к. они могут ослабить действие каберголина, направленное на снижение концентрации пролактина.

Как и другие производные спорыньи, каберголин нельзя применять одновременно с антибиотиками группы макролидов (например, с эритромицином, джозамицином, тролеандомицином), т.к. это может привести к увеличению системной биодоступности каберголина.

Действие препарата усиливается при одновременном применении антибиотиков группы аминогликозидов, эритромицина, тетрациклина, полимиксинов, средств уменьшающих нервно-мышечную передачу (в т.ч. недеполяризующих миорелаксантов). Эффект препарата может быть снижен действием производных 4-аминохинолина.

Симптомы (вероятнее, симптомы гиперстимуляции допаминовых рецепторов): тошнота, рвота, диспептические симптомы, ортостатическая артериальная гипотензия, спутанность сознания, психоз, галлюцинации.

Лечение: следует проводить вспомогательные мероприятия, направленные на выведение невсосавшегося препарата (промывание желудка) и, при необходимости, на поддержание АД. Рекомендуется назначение антагонистов допамина.

Пациенты с симптомами отравления ботулиническим токсином А (общая слабость, птоз, диплопия, затруднение глотания и расстройство речи, парез дыхательной мускулатуры) должны быть госпитализированы.

Лечение

При параличе дыхательных мышц необходимо проведение интубации и перевод на ИВЛ до улучшения состояния пациента.

При передозировке введение антитоксина (противоботулинической сыворотки) целесообразно в течение первых 3 ч. Однако введение сыворотки не способно купировать уже развившиеся к моменту ее введения клинические эффекты ботулинического токсина.

В случае передозировки при инъекции или случайном приеме внутрь пациент должен находиться под медицинским контролем в течение нескольких недель с целью наблюдения возможных симптомов увеличения мышечной слабости или мышечного паралича.