Достинекс и Реленза

• предотвращение физиологической лактации после родов;
• подавление установившейся послеродовой лактации;
• лечение нарушений, связанных с гиперпролактинемией, включая аменорею, олигоменорею, ановуляцию и галакторею;
• пролактинсекретирующие аденомы гипофиза (микро- и макропролактиномы), идиопатическая гиперпролактинемия, синдром "пустого" турецкого седла в сочетании с гиперпролактинемией.

• лечение инфекции, вызванной вирусом гриппа типа А и В, у детей старше 5 лет и взрослых;
• профилактика инфекции, вызванной вирусом гриппа типа А и В, у детей старше 5 лет и взрослых.

Принимают внутрь, во время еды.

Предотвращение лактации: 1 мг (2 таб. по 0.5 мг) однократно в первый день после родов (предпочтительно с первым приемом пищи после родов).

Подавление установившейся лактации: 0.25 мг (1/2 таб.) 2 раза/сут через каждые 12 ч в течение 2 дней (общая доза равна 1 мг). С целью снижения риска ортостатической артериальной гипотензии у женщины, однократная доза каберголина не должна превышать 0.25 мг.

Лечение нарушений, связанных с гиперпролактинемией: рекомендуемая начальная доза составляет 0.5 мг в неделю в 1 прием (1 таб. 0.5 мг) или 2 приема (по 1/2 таб. 0.5 мг, например, в понедельник и в четверг). Повышение недельной дозы следует проводить постепенно - на 0.5 мг с интервалом в 1 месяц до достижения оптимального терапевтического эффекта. Терапевтическая доза, как правило, составляет 1 мг в неделю, но может колебаться в диапазоне от 0.25 мг до 2 мг в неделю. Максимальная доза для пациенток с гиперпролактинемией составляет 4.5 мг в неделю.

В зависимости от переносимости недельную дозу можно принимать однократно или разделить на 2 и более приемов в неделю. Разделение недельной дозы на несколько приемов рекомендуется при назначении препарата в дозе более 1 мг в неделю.

У пациентов с повышенной чувствительностью к допаминергическим препаратам вероятность развития побочных явлений можно уменьшить, начав терапию каберголином в более низкой дозе (по 0.25 мг 1 раз в неделю), с последующим постепенным ее увеличением до достижения терапевтической дозы. Для улучшения переносимости препарата при возникновении выраженных нежелательных реакций возможно временное снижение дозы с последующим постепенным ее увеличением (например, на 0.25 мг в неделю каждые 2 недели).

При увеличении дозы пациенты должны проходить регулярное обследование для установления наименьшей эффективной дозы каберголина. Рекомендуется, как минимум 1 раз в месяц, определение концентрации пролактина в плазме крови, т.к. нормализация его концентрации обычно наступает в течение 2-4 недель после подбора эффективной дозы каберголина.

После отмены каберголина обычно наблюдается рецидив гиперпролактинемии. Однако у некоторых пациенток наблюдается стойкое снижение концентрации пролактина в плазме крови в течение нескольких месяцев. У большинства женщин овуляторные циклы сохраняются в течение, по меньшей мере, 6 месяцев после прекращения терапии.

Эффективность и безопасность применения каберголина у детей и подростков в возрасте до 16 лет не установлены.

В связи с показаниями к применению каберголина, опыт применения препарата у пациентов пожилого возраста крайне ограничен. Имеющиеся данные не указывают на наличие особого риска.

У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени следует применять каберголин в более низких дозах (см. раздел "Особые указания").

Препарат Реленза применяется только в виде пероральной ингаляции с помощью прилагаемого устройства Дискхалер.

Пациентам, которым совместно с препаратом Реленза назначены другие ингаляционные препараты (например, быстродействующие бронходилататоры), следует рекомендовать применять эти препараты до применения препарата Реленза.

Лечение

Взрослые

Рекомендуемая доза препарата Реленза составляет две ингаляции (2×5 мг) 2 раза/сут в течение 5 дней. Общая суточная доза составляет 20 мг. Для достижения оптимального эффекта следует начинать лечение как можно раньше (желательно в течение 2 дней) при появлении первых симптомов заболевания.

Коррекция режима дозирования у детей не требуется.

Коррекция режима дозирования у пациентов пожилого возраста не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек и печени коррекция режима дозирования не требуется.

Профилактика

Взрослые

Рекомендуемая доза препарата Реленза составляет две ингаляции (2×5 мг) 1 раз/сут в течение 10 дней. Общая суточная доза составляет 10 мг. Период профилактической терапии может быть увеличен до одного месяца, если период риска контакта с возбудителем инфекции превышает 10 дней.

Полный курс профилактической терапии должен быть завершен в соответствии с назначением.

Коррекция режима дозирования у детей не требуется.

У пациентов пожилого возраста коррекция режима дозирования не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек и печени коррекция режима дозирования не требуется.

Инструкция по использованию Дискхалера с Ротадисками

Устройство Дискхалер используется для ингаляций занамивира из Ротадиска.

Дискхалер состоит из следующих частей:

• корпус с крышкой и пластиковой иглой для прокалывания ячейки Ротадиска;
• выдвижной лоток с мундштуком и вращающимся колесом, на которое помещается Ротадиск.
• чехол для мундштука.

Ротадиск помещают на колесо.

Не следует использовать по отдельности до ознакомления с пошаговой инструкцией.

Ротадиск является блистером с 4 ячейками, каждая из которых содержит 5 мг занамивира. Рекомендуемая доза препарата Реленза составляет две ячейки (10 мг).

Важно! Не следует прокалывать Ротадиск до его установки в устройство для ингаляций Дискхалер. Ротадиск может храниться в Дискхалере, однако блистер следует прокалывать непосредственно перед ингаляцией препарата. Следует поддерживать чистоту Дискхалера. После использования следует протереть мундштук чистой тканью и закрыть синим чехлом.

Загрузка Ротадиска в Дискхалер

1. Снять синий чехол с мундштука. Следует убедиться, что мундштук чистый внутри и снаружи.

2. Осторожно вытянуть белый выдвижной лоток до выхода пластмассовых зажимов, взявшись за углы лотка. Лоток следует выдвинуть до упора, чтобы были видны насечки на боковой стороне зажимов.

3. Вытянуть белый лоток полностью, сжав большим и указательным пальцами насечки на боковой стороне зажимов.

4. Поместить новый Ротадиск на колесо этикеткой вверх и ячейками вниз. Ячейки должны совпасть с отверстиями в колесе.

5. Вставить лоток обратно в корпус. Если ингаляция не будет проведена сразу после установки Ротадиска, следует снова надеть на мундштук синий чехол.

Подготовка к ингаляции

Прокалывать Ротадиск следует только непосрдественно перед ингаляцией.

6. Держа Дискхалер горизонтально, поднять его крышку вверх до упора, чтобы проколоть верхнюю и нижнюю фольгу Ротадиска. Крышка должна находиться в полностью вертикальном положении. Закрыть крышку. Дискхалер готов к использованию.

Дискхалер с проколотым Ротадиском следует держать горизонтально вплоть до момента ингаляции.

Проведение ингаляции

7. Принять комфортное положение сидя. Не поднося Дискхалер ко рту, сделать полный выдох. Нельзя делать выдох в ингалятор. В противном случае можно выдуть порошок из блистера.

После полного выдоха поместить мундштук между зубами и плотно сжать губами. Не следует сжимать мундштук зубами или закрывать отверстия для воздуха по обе стороны мундштука. Сделать один быстрый, глубокий вдох через рот.

Важно! Следует делать вдох через рот, а не через нос.

Вынуть мундштук изо рта. Задержать дыхание, насколько возможно, затем медленно выдохнуть.

Подготовка следующей ячейки (вторая часть дозы)

8. Вытянуть выдвижной лоток до упора (не нажимать на зажимы и не вынимать лоток полностью) и вставить обратно. При этом Ротадиск повернется на одну ячейку и будет готов для следующей ингаляции. Повторить при необходимости, пока ячейка не встанет под иглой.

Для проведения ингаляции повторить шаги 6 и 7.

9. После завершения ингаляции (как правило, с использованием двух ячеек), протереть мундштук и закрыть синим чехлом.

Важно сохранять Дискхалер чистым.

Замена Ротадиска

10. Каждый Ротадиск содержит 4 ячейки. После четырех ингаляций следует вынуть пустой Ротадиск из Дискхалера и заменить на новый (шаги 1-5).

Важно! Дети должны использовать ингаляционное устройство под контролем взрослых.

• повышенная чувствительность к каберголину и/или любому вспомогательному веществу в составе препарата, а также к любым алкалоидам спорыньи;
• фиброзные изменения в легких, перикарде или забрюшинном пространстве в анамнезе;
• при длительной терапии: анатомические признаки патологии клапанного аппарата сердца (такие как утолщение створки клапана, сужение просвета клапана, смешанная патология - сужение и стеноз клапана), подтвержденные ЭхоКГ- исследованием, проведенным до начала терапии;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• детский и подростковый возраст до 16 лет (безопасность и эффективность применения не установлены);
• беременность (в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности применения каберголина);
• период грудного вскармливания (в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности применения каберголина).

С осторожностью

Как и другие производные спорыньи, каберголин следует назначать с осторожностью при следующих состояниях и/или заболеваниях:

• артериальная гипертензия, развившаяся на фоне беременности, например, преэклампсия или послеродовая артериальная гипертензия (каберголин назначается только в тех случаях, когда потенциальная польза от применения препарата значительно превышает возможный риск);
• тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, синдром Рейно;
• пептическая язва, желудочно-кишечные кровотечения;
• печеночная недостаточность тяжелой степени (рекомендуется применение более низких доз);
• тяжелые психотические или когнитивные нарушения (в т.ч. в анамнезе);
• одновременное применение с препаратами, оказывающими гипотензивное действие (из-за риска развития ортостатической гипотензии).

• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью: заболевания дыхательных путей, сопровождающиеся бронхоспазмом (в т.ч. в анамнезе); дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

В ходе клинических исследований с применением каберголина для предотвращения физиологической лактации (1 мг однократно) и для подавления лактации (по 0.25 мг каждые 12 ч в течение 2 дней) нежелательные реакции отмечались приблизительно у 14% женщин. При применении каберголина в течение 6 месяцев в дозе 1-2 мг в неделю, разделенной на 2 приема, для лечения нарушений, связанных с гиперпролактинемией, частота нежелательных реакций составляла 68%. Нежелательные реакции возникали, в основном, в течение первых 2 недель терапии и в большинстве случаев исчезали по мере продолжения терапии или через несколько дней после отмены каберголина. Нежелательные реакции обычно были преходящими, по степени тяжести - слабо или умеренно выражены и носили дозозависимый характер. По крайней мере, однократно в ходе терапии тяжелые нежелательные реакции отмечались у 14% пациентов; из-за побочных реакций лечение было прекращено примерно у 3% пациентов.

Возможные нежелательные реакции при применении каберголина распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно определить на основе имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности.

Психические нарушения: часто - депрессия; нечасто - повышение либидо; частота неизвестна - агрессивность, бред, гиперсексуальность, игровая зависимость/патлогическая склонность к азартным играм, психотические расстройства, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение/вертиго; часто - сонливость; нечасто - преходящая гемианопсия, синкопе (кратковременный обморок с потерей сознания), парестезия; частота неизвестна - приступы внезапного засыпания, тремор.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - нарушения зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - поражение клапанов сердца (вальвулопатия), в т.ч. регургитация, и соответствующие нарушения (перикардит и выпот в перикард); часто - при длительном применении каберголин обычно оказывает гипотензивное действие, в некоторых случаях может иметь место ортостатическая артериальная гипотензия, "приливы"; нечасто - ощущение сердцебиения, спазм сосудов верхних и нижних конечностей, обморок; частота неизвестна - стенокардия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, плевральный выпот, фиброз (фиброз легких), носовое кровотечение; очень редко - плевральный фиброз; частота неизвестна - нарушения дыхания, дыхательная недостаточность, плеврит и боль в грудной клетке.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диспепсия, гастрит, боль в животе; часто - запор, рвота; редко - боль в эпигастральной области.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - нарушение функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - судороги нижних конечностей.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - мастодиния.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - астения, повышенная утомляемость; нечасто - отеки, периферические отеки.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - бессимптомное снижение АД (систолического - не менее чем на 20 мм рт.ст.; диастолического - не менее чем на 10 мм рт.ст.); нечасто - возможно уменьшение содержания гемоглобина у женщин с аменореей в первые месяцы после возобновления менструаций; редко - отклонение от нормы стандартных лабораторных показателей при длительной терапии с применением каберголина; частота неизвестна - увеличение активности КФК, отклонения от нормы показателей функции печени.

Расстройства импульсного контроля: патологическое пристрастие к азартным играм, повышенное либидо, гиперсексуальность, склонность к неадекватным тратам или компульсивным покупкам, булимическое переедание и булимия могут возникать у пациентов, получающих терапию агонистами допаминовых рецепторов, включая каберголин.

Препарат Реленза хорошо переносится при применении в виде пероральных ингаляций.

В клинических исследованиях, включавших группы пациентов высокого риска (пациентов пожилого возраста, а также пациентов, имеющих некоторые хронические заболевания), частота возникновения нежелательных реакций сходна в группе занамивира и группе плацебо.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции, включая анафилактические и анафилактоидные реакции, отек лица и ротоглотки.

Со стороны нервной системы: очень редко - вазовагальные реакции (были зафиксированы у пациентов с симптомами вируса гриппа, такими как жар, обезвоживание, наблюдавшимися сразу же после препарата Реленза).

Со стороны психики: частота неизвестна - судороги, спутанность сознания, нарушения поведения, галлюцинации, возбуждение, беспокойство, делирий регистрировались при применении препарата Реленза у пациентов с гриппом, в основном среди детей и подростков. Судороги и психоневрологические симптомы также отмечались у пациентов с гриппом, не принимавших препарат Реленза.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, обморок.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - бронхоспазм, одышка.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень редко - сыпь, крапивница, тяжелые кожные реакции, включая многоформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Каберголин - допаминергическое производное эрголина, характеризуется выраженным и длительным пролактинснижающим действием, обусловленным прямой стимуляцией допаминовых D₂-рецепторов лактотропных клеток гипофиза. Кроме того, при приеме в дозах, превышающих таковые для снижения концентрации пролактина в плазме крови, каберголин оказывает центральное допаминергическое действие, вследствие стимуляции допаминовых D₂-рецепторов.

Снижение концентрации пролактина в плазме крови отмечается в течение 3 ч после приема препарата и сохраняется в течение 7-28 дней у здоровых добровольцев и пациенток с гиперпролактинемией, и до 14-21 дня - у женщин в послеродовом периоде.

Каберголин обладает строго избирательным действием, не оказывает влияния на базальную секрецию других гормонов гипофиза и кортизола. Пролактинснижающее действие каберголина является дозозависимым как в отношении выраженности, так и длительности действия.

К фармакологическим воздействиям каберголина, не связанным с терапевтическим эффектом, относится только снижение АД. При однократном приеме препарата максимальный гипотензивный эффект отмечается в течение первых 6 ч и является дозозависимым.

Занамивир - высокоактивный и высокоселективный ингибитор нейраминидазы (поверхностного фермента вируса гриппа). Вирусная нейраминидаза обеспечивает высвобождение вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток и может ускорять проникновение вируса через слизистый барьер к поверхности эпителиальных клеток, тем самым обеспечивая инфицирование других клеток. Ингибирующая активность занамивира в отношении репликации вирусов гриппа типа А и В показана как in vitro, так и in vivo, и включает все известные подтипы нейраминидазы вирусов гриппа типа А.

Репликация вируса гриппа ограничена клетками поверхностного эпителия дыхательных путей. Занамивир действует во внеклеточном пространстве и уменьшает воспроизведение обоих типов вируса гриппа (А и В), предотвращая выброс инфекционных вирусных частиц из эпителиальных клеток дыхательных путей. Эффективность занамивира при ингаляционном применении подтверждена клиническими исследованиями.

Клинические данные показывают, что применение занамивира для лечения острых инфекций, вызванных вирусом гриппа, приводит к уменьшению выделения вируса из дыхательных путей по сравнению с группой плацебо, при этом появление штаммов со сниженной восприимчивостью к занамивиру не выявлено.

Всасывание

Каберголин быстро всасывается из ЖКТ. C_max в плазме крови после однократного приема внутрь в дозе от 0.5 мг до 1.5 мг составляет 30-70 пг/мл и достигается через 2-3 ч. Абсолютная биодоступность каберголина неизвестна. Прием пищи не влияет на всасывание и распределение каберголина.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет 41-42%.

Метаболизм

Основным идентифицированным в моче метаболитом каберголина является 6-аллил-8β-карбокси-эрголин в концентрации до 4-6% от принятой дозы, концентрация 3 дополнительных метаболитов - менее 3% от дозы. Метаболиты обладают значительно меньшим эффектом в отношении подавления секреции пролактина в сравнении с каберголином.

Выведение

T_1/2, оцениваемый по скорости выведения почками, составляет 63-68 ч у здоровых добровольцев и 79-115 ч у больных с гиперпролактинемией. Вследствие длительного Т_1/2 состояние равновесной концентрации каберголина достигается через 4 недели. Через 10 дней после приема каберголина в моче и кале обнаруживается соответственно около 18% и 72% от принятой дозы, причем доля неизмененного каберголина в моче составляет 2-3%.

Всасывание

Фармакокинетические исследования у людей показали, что абсолютная биодоступность занамивира после перорального введения низкая и составляет в среднем 2%. Аналогичные исследования занамивира после пероральной ингаляции указывают на то, что системной абсорбции подвергается примерно от 10% до 20% введенной дозы, а C_max в плазме крови, как правило, достигается в период от 1 до 2 ч после введения. Низкая степень всасывания препарата приводит к низким системным концентрациям, т.е. занамивир после пероральной ингаляции не оказывает значимого системного воздействия. Нет никаких доказательств изменения фармакокинетики препарата после многократных пероральных ингаляций.

Распределение

Связывание занамивира с белками плазмы крови очень низкое (<10 %). V_d занамивира у взрослых составляет около 16 л, что приблизительно соответствует объему внеклеточной жидкости.

После пероральной ингаляции занамивир осаждается на всем протяжении дыхательных путей в высоких концентрациях, обеспечивая доставку препарата к очагу инфекции. После однократной ингаляции 10 мг занамивира концентрация препарата в эпителиальном слое дыхательных путей - основной зоне репликации вируса гриппа - превышала среднее значение IC₅₀ для вирусной нейраминидазы примерно в 340 раз через 12 ч после ингаляции и примерно в 52 раза через 24 ч после ингаляции, обеспечивая быстрое ингибирование вирусной нейраминидазы. Занамивир осаждается в основном в ротовой части глотки и легких (в среднем 77.6% и 13.2% соответственно).

Метаболизм

Занамивир не подвергается метаболизму и выводится почками в неизмененном виде.

Выведение

У взрослых пациентов с нормальной функцией почек Т_1/2 занамивира составляет примерно 2-3 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети. Фармакокинетика занамивира оценивалась в открытом исследовании однократного введения при использовании небулайзера (10 мг) и порошкового ингалятора (10 мг) у 24 пациентов в возрасте от 3 месяцев до 12 лет. Системные концентрации у детей не отличались от таковых у взрослых при применении 10 мг занамивира в форме порошка для ингаляций.

Пациенты пожилого возраста. При ежедневном применении занамивира в виде ингаляции в терапевтической дозе 20 мг биодоступность препарата низкая и составляет 10-20%, поэтому системные концентрации занамивира незначительны. Коррекция режима дозирования не требуется, поскольку маловероятно, что любые изменения фармакокинетического профиля, связанные с возрастом, будут иметь клинически значимые последствия.

Пациенты с нарушением функции почек. При ежедневном применении занамивира в виде ингаляции в терапевтической дозе 20 мг биодоступностъ препарата низкая и составляет 10-20%, поэтому системные концентрации занамивира незначительны. Учитывая широкий диапазон безопасности занамивира, возможное увеличение системных концентраций у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не считается клинически значимым и не требует коррекции режима дозирования при применении в виде ингаляции. У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КК <30 мл/мин) Т_1/2 из сыворотки крови возрастает примерно до 12-20 ч. У пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью выведение занамивира не изучалось.

Пациенты с нарушением функции печени. Поскольку занамивир не подвергается метаболизму, у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется проводить коррекцию режима дозирования.

Беременность

Адекватных контролируемых клинических исследований по применению каберголина у беременных не проводилось. Исследования на животных не продемонстрировали тератогенного действия каберголина, но были выявлены снижение фертильности и эмбриотоксичность. Результаты 12-летнего обсервационного исследования влияния каберголина на исходы беременности показали, что в 6.6% (17 беременностей из 256) привели к серьезным врожденным порокам развития или преждевременному прерыванию беременности (наиболее частыми были пороки развития костно-мышечной системы, сердца и легких). Информации в отношении перинатальных расстройств или долгосрочных наблюдений развития новорожденных, матери которых принимали каберголин во время беременности, нет. В связи с этим терапия каберголином в период беременности возможна только в случаях крайней необходимости, с учетом тщательной оценки соотношения "польза-риск" для женщины и плода.

Учитывая длительный Т_1/2 каберголина и ограниченные данные о действии каберголина на плод, пациентки, планирующие беременность, должны прекратить его прием за месяц до планируемой даты беременности. В случае наступления беременности на фоне терапии каберголином, прием препарата следует прекратить после подтверждения беременности.

Период грудного вскармливания

Каберголин проникает в молоко лактирующих крыс; сведений о проникновении каберголина в грудное молоко человека нет. Тем не менее, при отсутствии достаточного эффекта применения каберголина для предотвращения или подавления лактации от грудного вскармливания следует отказаться.

Т.к. каберголин предотвращает лактацию, прием препарата пациенткам с гиперпролактинемией, планирующим грудное вскармливание, противопоказан.

Беременность

Безопасность применения занамивира при беременности не установлена.

Исследования репродуктивной функции, проведенные на крысах и кроликах, показали, что занамивир проникает через плацентарный барьер. В исследованиях на крысах не выявлены признаки тератогенного действия, влияние на фертильность или клинически значимые нарушения пери- или постнатального развития потомства после применения занамивира. Однако данные о проникновении занамивира через плацентарный барьер у человека отсутствуют.

Занамивир не следует принимать женщинам во время беременности, особенно в I триместре, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Показано, что у крыс занамивир проникает в грудное молоко. Однако информация о проникновении занамивира в грудное молоко у человека отсутствует.

Ввиду ограниченного опыта, в период грудного вскармливания занамивир следует применять только в случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Перед назначением терапии каберголином с целью лечения нарушений, связанных с гиперпролактинемией, необходимо провести полное исследование функции гипофиза.

Перед началом длительной терапии каберголином все пациенты должны пройти обследование сердечно-сосудистой системы, включая ЭхоКГ (с целью исключения бессимптомно протекающих пороков сердца). Кроме того, целесообразно определение СРБ или других маркеров воспаления, рентгенография грудной клетки, исследование функции легких и функции почек.

Как и при применении других производных спорыньи, после длительного приема каберголина у пациентов наблюдались плевральный выпот/плевральный фиброз и вальвулопатия. В некоторых случаях пациенты получали предшествующую терапию эрготониновыми агонистами допамина. Поэтому каберголин не следует применять у пациентов с имеющимися признаками и/или клиническими симптомами нарушения функции сердца или дыхания, связанными с фиброзными изменениями или с такими состояниями в анамнезе. Следует отменить прием препарата в случае обнаружения признаков появления или ухудшения регургитации крови, сужения просвета клапанов или утолщения створок клапанов.

Было установлено, что СОЭ возрастает при развитии плеврального выпота или фиброза. В случае обнаружения необъяснимого увеличения СОЭ рекомендуется выполнить рентгенографическое исследование грудной клетки. В постановке диагноза также может помочь исследование концентрации креатинина в плазме крови, оценка функции почек. После прекращения приема каберголина у пациентов с наличием плеврального выпота/плеврального фиброза или вальвулопатии отмечалось улучшение симптомов.

Неизвестно, может ли каберголин ухудшать состояние пациентов с признаками регургитации крови. Каберголин не следует применять при выявлении фиброзных поражений клапанного аппарата сердца.

Фибротические нарушения могут развиваться бессимптомно. В связи с этим следует регулярно контролировать состояние пациентов, получающих длительную терапию каберголином и обращать особое внимание на следующие симптомы:

• плевро-легочные нарушения: такие как одышка, затруднение дыхания, непроходящий кашель или боль в грудной клетке;
• почечная недостаточность или обструкция сосудов мочеточников или органов брюшной полости, что может сопровождаться болью в боку или в области поясницы и отеками нижних конечностей, любые припухлости или болезненность при пальпации в области живота, что может свидетельствовать о развитии ретроперитонеального фиброза;
• перикардиальный фиброз и фиброз створок клапанов сердца часто манифестируют сердечной недостаточностью. В связи с этим необходимо исключить фиброз створок клапанов сердца (и констриктивный перикардит) при появлении симптомов сердечной недостаточности.

Следует регулярно проводить мониторинг состояния пациента на предмет развития фибротических нарушений. Первый раз ЭхоКГ должна быть проведена через 3-6 месяцев после начала терапии. Затем данное исследование необходимо проводить в зависимости от клинической оценки состояния пациента, уделяя особое внимание симптомам, описанным выше, как минимум каждые 6-12 месяцев терапии.

Необходимость других методов мониторинга (например, физикальное обследование, включая аускультацию сердца, рентгенографию, компьютерную томографию) оценивается индивидуально для каждого пациента.

Каберголин восстанавливает овуляцию и фертильность у женщин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом. До начала применения каберголина следует исключить беременность. Поскольку беременность может наступить до восстановления менструации, рекомендуется проводить тесты на беременность не реже 1 раза в 4 недели в течение периода аменореи, а после восстановления менструации - каждый раз, когда отмечается задержка менструации более чем на 3 дня. Женщинам, желающим избежать беременности, следует использовать барьерные методы контрацепции во время лечения каберголином, а также после отмены препарата до повторения ановуляции. Женщины, у которых наступила беременность, должны находиться под наблюдением врача для своевременного выявления симптомов увеличения гипофиза, поскольку во время беременности возможно увеличение размеров уже существовавших опухолей гипофиза.

У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени для длительной терапии следует применять каберголин в низких дозах. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) после однократного приема каберголина в дозе 1 мг значение AUC было выше, чем у здоровых добровольцев или пациентов с меньшей выраженностью печеночной недостаточности.

Применение каберголина вызывает сонливость. У пациентов с болезнью Паркинсона применение агонистов допаминовых рецепторов может вызвать внезапное засыпание. В подобных случаях рекомендуется снизить дозу каберголина или прекратить терапию.

Не рекомендуется применение каберголина у пациентов с нарушением функции почек, в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности каберголина в данной популяции пациентов.

С целью выявления признаков расстройств импульсного контроля при длительной терапии каберголином пациенты должны находиться под регулярным наблюдением, пациенты и/или осуществляющие за ними уход лица должны быть проинформированы о возможных расстройствах поведения на фоне терапии. Расстройства импульсного контроля, такие как патологическое пристрастие к азартным играм, повышенное либидо и гиперсексуальность были зарегистрированы у пациентов, получающих терапию агонистами допаминовых рецепторов, включая каберголин. Эти явления были обычно обратимы после уменьшения дозы или отмены препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты, принимающие каберголин, должны воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами и другой потенциально опасной деятельности, требующей концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Инфекция, вызванная вирусом гриппа, может сопровождаться усилением гиперреактивности дыхательных путей. Были получены очень редкие сообщения о бронхоспазме и/или ухудшении дыхательной функции после ингаляции занамивира у пациентов во время лечения гриппа; у некоторых из этих пациентов отсутствовали заболевания дыхательных путей в анамнезе. В подобных случаях необходимо прекратить лечение занамивиром и обратиться к специалисту для проведения медицинского обследования. Пациенты с сопутствующими заболеваниями дыхательных путей, принимающие ингаляционный занамивир, должны иметь при себе быстродействующий бронходилататор.

У пациентов с тяжелой бронхиальной астмой необходимо оценить предполагаемую пользу и возможный риск при применении препарата. Не следует назначать препарат Реленза, если не осуществляется надлежащий медицинский контроль. У пациентов с бронхиальной астмой и тяжелой степенью тяжести хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) лечение основного заболевания должно быть оптимизировано во время терапии препаратом Реленза. Пациент должен быть проинформирован о потенциальном риске возникновения бронхоспазма.

Препарат Реленза, порошок для ингаляций дозированный, не должен использоваться для приготовления раствора и применяться через небулайзер или аппарат для искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Имеются сообщения о госпитализации пациентов с гриппом, которым назначался раствор, приготовленный из порошка для ингаляций занамивира и вводимый через небулайзер или аппарат ИВЛ. Кроме того, описан случай летального исхода, в котором сообщалось, что лактоза, входящая в состав препарата, спровоцировала обструкцию оборудования. В связи с этим, препарат Реленза должен применяться только с использованием прилагаемого устройства Дискхалер.

Грипп может сопровождаться различными неврологическими и поведенческими симптомами. В сообщениях, полученных в пострегистрационном периоде (преимущественно наблюдавшихся у детей в Японии), отмечались судорожные припадки, делирий, галлюцинации и девиантное поведение у пациентов с гриппом, принимающих ингибиторы нейраминидазы, включая занамивир. Эти явления наблюдались преимущественно на ранних стадиях заболевания, часто характеризовались внезапным началом и быстрым разрешением. Причинно-следственная связь между приемом занамивира и вышеуказанными нежелательными явлениями не была установлена. При возникновении каких-либо психоневрологических симптомов необходимо оценить соотношение риска и пользы дальнейшего лечения занамивиром для каждого конкретного пациента.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные отсутствуют.

Информация о взаимодействии каберголина и других алкалоидов спорыньи отсутствует, поэтому одновременное применение этих лекарственных средств во время длительной терапии каберголином не рекомендуется.

Поскольку каберголин оказывает терапевтическое действие путем прямой стимуляции допаминовых рецепторов, препарат нельзя назначать одновременно с препаратами, действующими как антагонисты допамина (в т.ч. фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены, метоклопрамид, домперидон, ализаприд), т.к. они могут ослабить действие каберголина, направленное на снижение концентрации пролактина.

Как и другие производные спорыньи, каберголин нельзя применять одновременно с антибиотиками группы макролидов (например, с эритромицином, джозамицином, тролеандомицином), т.к. это может привести к увеличению системной биодоступности каберголина.

Симптомы (вероятнее, симптомы гиперстимуляции допаминовых рецепторов): тошнота, рвота, диспептические симптомы, ортостатическая артериальная гипотензия, спутанность сознания, психоз, галлюцинации.

Лечение: следует проводить вспомогательные мероприятия, направленные на выведение невсосавшегося препарата (промывание желудка) и, при необходимости, на поддержание АД. Рекомендуется назначение антагонистов допамина.

Симптомы: случайная передозировка маловероятна из-за особенностей самой формы выпуска, пути введения и низкой биодоступности (10-20%) занамивира. При изучении применения водного раствора занамивира без лактозы, ингаляционно (через небулайзер) в дозе 64 мг/сут (более чем в 3 раза превышающей рекомендуемую суточную) побочные эффекты не зарегистрированы. Кроме того, побочные эффекты не зарегистрированы и при в/в применении занамивира в течение 5 дней до 1200 мг/сут в условиях клинических исследований.

Лечение: т.к. занамивир характеризуется низкой молекулярной массой, незначительным связыванием с белками плазмы крови и малым V_d, ожидается возможность выведения препарата посредством гемодиализа. Таким образом, гемодиализ можно рассматривать как вариант лечения передозировки препарата Реленза.