Доцетаксел и Цезера

• местно-распространенный или метастатический рак молочной железы в качестве первичного химиотерапевтического лечения (1-я линия) или при неэффективной предшествующей терапии, с включением антрациклинов (2-я линия);
• местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легких при неэффективности предшествующей терапии с включением препаратов платины;
• метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии с включением препаратов платины.

• симптоматическое лечение аллергического ринита (в т.ч. круглогодичного аллергического ринита);
• хроническая идиопатическая крапивница.

Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем больным до введения препарата проводится премедикация ГКС, например, дексаметазон внутрь в дозе 16 мг/сут (по 8 мг 2 раза/сут) внутрь, в течение 3-х дней, начиная за 1 день до введения препарата. Доцетаксел-Филаксис вводится в виде одночасовой внутривенной инфузии. При выборе дозы и режима введения препарата в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.

Рак молочной железы

Рекомендуемая доза Доцетаксела-Филаксис 60-100 мг/м² каждые 3 недели.

Немелкоклеточный рак легкого

Доцетаксел-Филаксис вводится в дозе 75-100 мг/м² каждые 3 недели.

Метастатический рак яичников

Доцетаксел-Филаксис вводится в дозе 100 мг/м² каждые 3 недели.

Коррекция дозы

При падении числа нейтрофилов <500/мкл, которое наблюдалось более недели, или развитии фебрильной нейтропении, или развитии выраженных кожных реакций, или выраженной периферической нейролатии во время терапии доцетакселом, дозу этого препарата для следующих введений следует снизить со 100 до 75 мг/м² и/или с 75 до 60 мг/м². Если подобные осложнения возникают и при применении доцетаксела в дозе 60 мг/м², лечение следует прекратить.

Особые группы больных

У больных с уровнем трансаминаз в плазме крови (АЛТ и/или ACT), превышающим более чем в 1.5 раза верхнюю границу нормы (ВГН), или щелочной фосфатазы, превышающей более чем в 2.5 раза ВГН, рекомендуемая доза Доцетаксела-Филаксис составляет 75 мг/м². У больных с повышенным уровнем билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и ACT (>3.5 ВГН) в сочетании с повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз превышающей ВГН, применять Доцетаксел-Филаксис не рекомендуется.

Безопасность и эффективность доцетаксела у детей изучена недостаточно.

Специальные инструкции по применению доцетаксела у пожилых людей отсутствуют.

Инструкции по приготовлению раствора для в/в введения.

а) Приготовление предварительно смешанного раствора

Перед разведением флаконы с препаратом и растворителем необходимо в течение 5 мин подержать при комнатной температуре.

Все содержимое флакона с растворителем добавляется во флакон с концентратом. Флакон с полученной смесью переворачивается в течение 45 сек (не встряхивать!) и оставляется на 5 мин при комнатной температуре, после чего раствор проверяется на гомогенность и прозрачность (наличие пены даже через 5 мин является нормой). Предварительно смешанный раствор должен использоваться для приготовления раствора для инфузий немедленно.

б) Приготовление раствора для инфузий

Необходимый объем предварительно смешанного раствора, содержащего 10 мг/мл доцетаксела, в соответствии с требуемой дозой разбавляют 5% раствором декстрозы или 0.9% раствором натрия хлорида до концентрации не более 0.74 мг/мл. Полученный инфузионный раствор следует перемешать. Полученный раствор следует использовать в течение 4 часов. Раствор для инфузий перед введением необходимо осмотреть; при наличии осадка раствор следует уничтожить.

Внутрь, независимо от приема пищи, запивая небольшим количеством жидкости и не разжевывая.

Взрослые и дети старше 6 лет: рекомендуемая суточная доза составляет 5 мг (1 таб.).

Пожилые пациенты: при условии нормальной функции почек снижение суточной дозы левоцетиризина не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек: рекомендуется индивидуальный подбор интервала между приемами препарата в соответствии с уровнем КК. При КК от 30 до 49 мл/мин - 1 таб. через день; при КК от 10 до 29 мл/мин - 1 таб. каждые 3 дня; при КК < 10 мл/мин и пациентам, находящимся на диализе, левоцетиризин противопоказан. Уровень КК можно рассчитать по формуле:

КК = [140 - возраст (годы)] х масса тела (кг)/72 х креатинин сыворотки (мг/дл)(х 0.85 для женщин)

У пациентов с изолированным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется.

Повышенная чувствительность к доцетакселу в анамнезе; нейтропения менее 1500/мкл; беременность, период грудного вскармливания; выраженные нарушения функции печени; детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью: при одновременном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом, интраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфиварином, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, вориконазолом); при одновременном применении препаратов, индуцирующими или ингибирующими изоферменты CYP3A, или метаболизирующимися с помощью изоферментов CYP3A.

• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) < 10 мл/мин) и пациенты, находящиеся на диализе;
• галактоземия, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• детский возраст до 6 лет (для данной лекарственной формы и дозы);
• беременность;
• период лактации (ввиду отсутствия данных по эффективности и безопасности препарата);
• повышенная чувствительность к левоцетиризину (в т.ч. к другим производным пиперазина) или вспомогательным компонентам препарата;

С осторожностью почечная недостаточность средней степени тяжести (КК менее 60 мл/мин), пожилой возраст (возможно снижение клубочковой фильтрации).

Со стороны органов кроветворения: наиболее частым побочным эффектом является обратимая нейтропения, в ряде случаев сопровождающаяся лихорадкой. Число нейтрофилов снижается до минимальных значений в среднем через 7 дней (у пациентов, получавших ранее химиотерапию, этот период может быть короче), средняя длительность выраженной нейтропении (<500/мкл) также составляет 7 дней. Возможно развитие тромбоцитопении и анемии.

Реакции повышенной чувствительности: обычно возникают в течение нескольких минут после начала инфузий и бывают легко или умеренно выраженными (приливы, сыпь в сочетании с зудом, стеснение в груди, боль в спине, одышка и лекарственная лихорадка или озноб). Крайне редко развивается буллезная сыпь (синдром Лайелла или синдром Стивенса-Джонсона). Тяжелые реакции, характеризующиеся снижением артериального давления и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью/эритемой, обычно исчезают после прекращения инфузий и назначения адекватной терапии.

Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция, легкие или умеренно выраженные кожные реакции. Реже встречаются выраженные реакции, такие как сыпь, сопровождающаяся зудом или ограниченная эритема кожи конечностей (ладони и стопы) с отеком и последующей десквамацией. Гипо- или гиперпигментация ногтей, тяжелые поражения ногтей (онихолиз) наблюдаются редко.

Задержка жидкости: описаны случаи периферических отеков и реже плеврального и перикардиального выпота, асцита и увеличения массы тела. Периферические отеки первоначально появляются на нижних конечностях, а затем могут стать генерализованными, приводя к увеличению массы тела на 3 кг и более. Частота и выраженность задержки жидкости увеличиваются при повторных введениях препарата. Задержка жидкости не сопровождается острыми эпизодами олигоурии или снижением артериального давления. В редких случаях сообщалось о развитии дегидратации и отека легких.

Со стороны органов пищеварения: тошнота, рвота, диарея, анорексия, запор, стоматит, нарушение вкуса, эзофагит, боли в области желудка, редко желудочно-кишечные кровотечения, крайне редко - кишечная непроходимость; повышение сывороточной активности ACT, АЛТ, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в сыворотке крови.

Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия в виде легко или умеренно выраженных парестезии, гиперестезии, дизестезии или боли, включая жжение. Двигательные нарушения характеризуются слабостью. Эти нарушения обычно проходят самостоятельно в среднем в течение 3 месяцев. Очень редко отмечается развитие судорог и преходящей потери сознания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения сердечного ритма (синусовая тахикардия, мерцательная аритмия), нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность, повышение или понижение АД. Крайне редко отмечались случаи венозной тромбоэмболии и инфаркта миокарда.

Со стороны дыхательной системы: очень редко возникает острый респираторный дистресс-синдром и интерстициальная пневмония, легочный фиброз.

Со стороны органов зрения: редко - слезотечение в сочетании с конъюнктивитом (или без него), преходящие визуальные расстройства (вспышки света в глазах, появление скотом), обычно возникающие во время введения препарата и сочетающиеся с развитием реакций повышенной чувствительности; очень редко (главным образом у пациентов, получающих одновременно другие противоопухолевые препараты) возможно развитие окклюзии слезного канала.

Местные реакции: гиперпигментация, воспаление, покраснение или сухость кожи, флебиты, кровоизлияния или отек вены.

Прочие: астения, артралгия, миалгия, мышечная слабость, одышка, генерализованные или локальные боли, включая боли в грудной клетке, не связанные с заболеваниями сердца и легких, сепсис, усиление реакций на облучение.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль, сонливость, слабость, астения; редко - головокружение;

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость во рту; нечасто - боль в животе; редко - тошнота, диспепсия, гепатит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - сердцебиение.

Со стороны органов чувств: редко - нарушения зрения.

Со стороны дыхательной системы: редко - одышка.

Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек, кожный зуд, сыпь, крапивница.

Лабораторные показатели: редко - кратковременное повышение активности печеночных ферментов.

Прочие: редко - увеличение массы тела.

Противоопухолевое средство, полусинтетический аналог паклитаксела. Механизм действия связан с накоплением тубулина в микротрубочках митотического веретена, что приводит к нарушению процессов их сборки и разборки. Нарушает клеточное деление в фазах G₂ и M клеточного цикла.

Доцетаксел долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве Р-гликопротеин (P-gP), кодируемый геном множественной резистентности к химиотерапевтическим препаратам.

Левоцетиризин, энантиомер цетиризина - селективный антагонист гистамина, блокирует периферические гистаминовые H₁-рецепторы. Сродство левоцетиризина (Ki = 3.2 нмоль/л) к этим рецепторам высокое и в 2 раза выше, чем у цетиризина (Ki = 6.3 нмоль/л). Левоцетиризин оказывает влияние на гистаминозависимую стадию аллергических реакций, уменьшает миграцию эозинофилов, уменьшает сосудистую проницаемость, ограничивает высвобождение медиаторов воспаления. Предупреждает развитие и облегчает течение аллергических реакций, обладает противоэкссудативным, противозудным действием, практически не оказывает антихолинергического и антисеротонинергического действия. В терапевтических дозах практически не оказывает седативного эффекта.

Кинетика доцетаксела является дозозависимой и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с T_1/2 4 мин., 36 мин. и 11.4 ч соответственно. Связывание с белками плазмы - более, чем 95%.

В течение 7 дней доцетаксел выводится с мочой и калом после окисления терт-бутиловой эфирной группы с участием цитохрома Р450 (6% и 75% от введенной дозы соответственно). Примерно 80% препарата, выводимого с калом, обнаруживается в течение 48 ч в виде основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов и, в очень незначительном количестве, в неизмененном виде. Фармакокинетика доцетаксела не зависет от возраста и пола пациента. У больных с признаками легко выраженного нарушения функции печени (уровни АЛТ и ACT ≥1.5 ВГН в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы ≥2.5 ВГН) общий клиренс был снижен на 27% по сравнению со средним показателем. Клиренс доцетаксела не меняется у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости; сведений о клиренсе препарата у больных с выраженной задержкой жидкости нет.

Фармакокинетика носит линейный характер, зависит от дозы и времени, с низкой степенью индивидуальных колебаний.

Всасывание

Левоцетиризин быстро и хорошо всасывается после приема внутрь. Время достижения C_max в плазме крови достигается через 0.9 ч после приема препарата внутрь. Равновесные концентрации достигаются через 2 дня. C_max составляет 270 нг/мл и 308 нг/мл после однократного и повторных приемов 5 мг 1 раз/сут, соответственно. Степень всасывания зависит от дозы и не изменяется от приема пиши, но C_max ниже и достигается позднее.

Распределение

Связывание с белками - 90%. Распределение ограничено, а V_d составляет 0.4 л/кг.

Метаболизм

Менее 14% введенной дозы метаболизируется в печени путем окисления, N- и О-дезалкилирования и конъюгация с таурином. Левоцетиризин не влияет на активность изоферментов цитохрома CYP 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4 в концентрациях, намного превышающих пиковые концентрации при пероральном приеме 5 мг.

Вследствие незначительного метаболизма и отсутствия метаболического подавления взаимодействие левоцетиризина с другами веществами маловероятно.

Выведение

T_1/2 составляет 7.9±1.9 ч. Средний общий клиренс составляет 0.63 мл/мин/кг. Левоцетиризин и его метаболит выводятся преимущественно почками (85.4% принятой дозы), путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Выведение через кишечник составляет 12.9%. Проникает в грудное молоко.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Общий клиренс левоцетиризина коррелирует с клиренсом креатинина (КК). Поэтому пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется уменьшить дозу препарата в зависимости от КК. При анурии клиренс препарата снижается примерно на 80%. Менее <10% левоцетиризина удаляется во время стандартной 4-часовой процедуры гемодиализа.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции на фоне терапии доцетакселом.

Противовопоказан при беременности.

Левоцетиризин выделяется с грудным молоком, поэтому, при необходимости его применения в период лактации, грудное вскармливание на время приема препарата Цезера следует прекратить.

Противопоказан детям до 6 лет.

Дети старше 6 лет: рекомендуемая суточная доза составляет 5 мг (1 таб.).

С осторожностью: пожилой возраст (возможно снижение клубочковой фильтрации). При условии нормальной функции почек снижение суточной дозы левоцетиризина не требуется.

Лечение доцетакселом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии в условиях специализированного стационара.

Доцетаксел не применяют при содержании билирубина более ВГН в сочетании с активностью печеночных трансаминаз, превышающей ВГН в 1.5 раза, и ЩФ, превышающей ВГН в 2.5 раза.

Перед началом терапии доцетакселом пациентам назначают внутрь ГКС. Вероятность развития аллергических реакций и возникновения отеков значительно повышается у больных, которым не проводили предварительно такую терапию.

В период лечения необходим систематический контроль картины периферической крови с целью выявления степени миелодепрессии.

Следует проводить контроль клинического анализа крови у пациентов, получающих терапию доцетакселом. Максимальное снижение нейтрофилов наступает к 7 дню, но у пациентов, ранее проходивших интенсивный курс химиотерапии, этот интервал может быть короче. При развитии выраженной нейтропении (<500/мкл в течение 7 дней) во время курса доцетакселом рекомендуется снизить его дозу на последующих циклах или применять адекватные симптоматические меры. Продолжать лечение доцетакселом возможно после восстановления числа нейтрофилов > 1500/мкл.

С осторожностью следует применять доцетаксел у пациентов с нейтропенией, особенно при риске развития желудочно-кишечных осложнений. Развитие энтероколита возможно на протяжении всего лечения. Энтероколит может привести к смерти даже в первый день своего развития.

С целью выявления развития реакции гиперчувствительности пациентов следует тщательно наблюдать, особенно во время первой и второй инфузии. Развитие реакций гиперчувствительности возможно на самых первых минутах инфузии доцетаксела, поэтому при его введении необходимо иметь лекарственные средства и оборудование для лечения артериальной гипотонии и бронхоспазма.

У пациентов, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м² и имеющих повышенную активность печеночных трансаминаз (АЛТ и/или ACT), более чем в 1,5 раза превышающую ВГН, в сочетании с повышением активности ЩФ, более чем в 2,5 раза выше ВГН, крайне высок риск развития тяжелых побочных эффектов, таких как сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, тяжелые токсические поражения кожи вплоть до летального исхода, а также стоматита и астении. Следует проводить функциональные пробы печени до начала лечения и перед каждым последующим циклом терапии доцетакселом.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с выраженной задержкой жидкости: с выпотом в плевральную полость, перикард или с асцитом. При появлении отеков показано ограничение солевого и питьевого режима и применение диуретиков.

У пациентов 65 лет и старше, получавших лечение доцетакселом каждые 3 недели по поводу рака предстательной железы, частота изменений ногтей, развития анемии, инфекций, анорексии, снижения массы тела была на >10% больше, чем у пациентов более молодого возраста, а у пациентов 75 лет и старше частота лихорадки, диареи, анорексии и периферических отеков была на >10% больше, чем у пациентов более молодого возраста. Различий по эффективности терапии при сравнении пожилых и более молодых пациентов выявлено не было.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения доцетакселом необходимо применять надежные методы контрацепции. Мужчинам, получающим лечение доцетакселом, рекомендуется воздерживаться от зачатия ребенка во время лечения доцетакселом и в течение не менее 6 мес после окончания химиотерапии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Необходимо с осторожностью употреблять алкоголь во время лечения препаратом Цезера.

Препарат Цезера содержит лактозу, поэтому нельзя принимать пациентам с галактоземией, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Показано, что биотрансформация доцетаксела может изменяться при одновременном применении веществ, индуцирующих или ингибирующих изоферменты цитохрома CYP3A, или метаболизирующихся (конкурентное ингибирование) с помощью изоферментов цитохрома CYP3A, таких как циклоспорин, терфенадин, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении подобных препаратов, учитывая возможность выраженного взаимодействия.

При одновременном применении доцетаксела с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 частота развития побочных эффектов доцетаксела может увеличиваться вследствие снижения его метаболизма.

Фармакокинетика доцетаксела в присутствии преднизолона была изучена у больных метастатическим раком предстательной железы. Несмотря на то, что доцетаксел метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4, а преднизолон является индуктором изофермента CYP3A4, не наблюдалось статистически достоверного влияния преднизолона на фармакокинетику доцетаксела.

Имеются сведения о взаимодействии доцетаксела и карбоплатина. При применении комбинации карбоплатина и доцетаксела клиренс карбоплатина увеличивается на 50% по сравнению с монотерапией карбоплатином.

Отсутствуют клинически значимые неблагоприятные взаимодействия с псевдоэфедрином, циметидином, кетоконазолом, эритромицином, азитромицином, глипизидом и диазепамом.

Уменьшение общего клиренса рацемического цетиризина (16%) наблюдалось при многократных введениях теофиллина (400 мг 1 раз/сут); при этом фармакокинетика теофиллина при одновременном применении с левоцетиризином не изменялась.

Пища не уменьшает степень всасывания левоцетиризина, хотя скорость всасывания снижается.

У восприимчивых пациентов одновременное применение цетиризина/левоцетиризина и алкоголя или других депрессантов ЦНС может оказывать влияние на ЦНС. В то же время рацемический цетиризин не усиливает действие алкоголя.

Симптомы: подавление костного мозга, периферическая нейропатия и воспаление слизистых оболочек.

Лечение: госпитализация больного, тщательный контроль функций жизненно важных органов, профилактическое назначение колониестимулирующих факторов, симптоматическая терапия. Антидот к доцетакселу в настоящее время не известен.

Симптомы: у взрослых - сонливость, у детей - возбуждение, раздражительность и беспокойство, сменяющиеся сонливостью.

Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия; промывание желудка. Специфический антидот не известен. Гемодиализ не эффективен.