Доцетаксел и СР-Индамед

• местно-распространенный или метастатический рак молочной железы в качестве первичного химиотерапевтического лечения (1-я линия) или при неэффективной предшествующей терапии, с включением антрациклинов (2-я линия);
• местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легких при неэффективности предшествующей терапии с включением препаратов платины;
• метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии с включением препаратов платины.

• артериальная гипертензия.

Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем больным до введения препарата проводится премедикация ГКС, например, дексаметазон внутрь в дозе 16 мг/сут (по 8 мг 2 раза/сут) внутрь, в течение 3-х дней, начиная за 1 день до введения препарата. Доцетаксел-Филаксис вводится в виде одночасовой внутривенной инфузии. При выборе дозы и режима введения препарата в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.

Рак молочной железы

Рекомендуемая доза Доцетаксела-Филаксис 60-100 мг/м² каждые 3 недели.

Немелкоклеточный рак легкого

Доцетаксел-Филаксис вводится в дозе 75-100 мг/м² каждые 3 недели.

Метастатический рак яичников

Доцетаксел-Филаксис вводится в дозе 100 мг/м² каждые 3 недели.

Коррекция дозы

При падении числа нейтрофилов <500/мкл, которое наблюдалось более недели, или развитии фебрильной нейтропении, или развитии выраженных кожных реакций, или выраженной периферической нейролатии во время терапии доцетакселом, дозу этого препарата для следующих введений следует снизить со 100 до 75 мг/м² и/или с 75 до 60 мг/м². Если подобные осложнения возникают и при применении доцетаксела в дозе 60 мг/м², лечение следует прекратить.

Особые группы больных

У больных с уровнем трансаминаз в плазме крови (АЛТ и/или ACT), превышающим более чем в 1.5 раза верхнюю границу нормы (ВГН), или щелочной фосфатазы, превышающей более чем в 2.5 раза ВГН, рекомендуемая доза Доцетаксела-Филаксис составляет 75 мг/м². У больных с повышенным уровнем билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и ACT (>3.5 ВГН) в сочетании с повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз превышающей ВГН, применять Доцетаксел-Филаксис не рекомендуется.

Безопасность и эффективность доцетаксела у детей изучена недостаточно.

Специальные инструкции по применению доцетаксела у пожилых людей отсутствуют.

Инструкции по приготовлению раствора для в/в введения.

а) Приготовление предварительно смешанного раствора

Перед разведением флаконы с препаратом и растворителем необходимо в течение 5 мин подержать при комнатной температуре.

Все содержимое флакона с растворителем добавляется во флакон с концентратом. Флакон с полученной смесью переворачивается в течение 45 сек (не встряхивать!) и оставляется на 5 мин при комнатной температуре, после чего раствор проверяется на гомогенность и прозрачность (наличие пены даже через 5 мин является нормой). Предварительно смешанный раствор должен использоваться для приготовления раствора для инфузий немедленно.

б) Приготовление раствора для инфузий

Необходимый объем предварительно смешанного раствора, содержащего 10 мг/мл доцетаксела, в соответствии с требуемой дозой разбавляют 5% раствором декстрозы или 0.9% раствором натрия хлорида до концентрации не более 0.74 мг/мл. Полученный инфузионный раствор следует перемешать. Полученный раствор следует использовать в течение 4 часов. Раствор для инфузий перед введением необходимо осмотреть; при наличии осадка раствор следует уничтожить.

Внутрь, по 1 таблетке (1,5 мг) 1 раз/сут, предпочтительнее в утренние часы, независимо от приема пищи. Принимать не разжевывывая, запивая достаточным количеством жидкости. Увеличение дозы препарата не приводит к усилению антигипертензивного действия.

Повышенная чувствительность к доцетакселу в анамнезе; нейтропения менее 1500/мкл; беременность, период грудного вскармливания; выраженные нарушения функции печени; детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью: при одновременном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом, интраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфиварином, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, вориконазолом); при одновременном применении препаратов, индуцирующими или ингибирующими изоферменты CYP3A, или метаболизирующимися с помощью изоферментов CYP3A.

• повышенная чувствительность к индапамиду, другим производным сульфонамида или любому компоненту препарата;
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• тяжелая печеночная недостаточность, в т.ч. печеночная энцефалопатия;
• гипокалиемия;
• беременность и период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: нарушения функции почек и/или печени, сахарный диабет в стадии декомпенсации, нарушения водно-электролитного баланса, гиперурикемия (особенно сопровождающаяся подагрой и уратным нефролитиазом), гиперпаратиреоз; пациентам с удлиненным интервалом QT на ЭКГ или получающим терапию, в результате которой возможно удлинение интервала QT(астемизол, эритромицин (в/в), пентамидин, сультоприд, терфенадин, винкамин (в/в), антиаритмические лекарственные средства IA класса (хинидин, дизопирамид) и III класса (амиодарон, бретилия тозилат).

Со стороны органов кроветворения: наиболее частым побочным эффектом является обратимая нейтропения, в ряде случаев сопровождающаяся лихорадкой. Число нейтрофилов снижается до минимальных значений в среднем через 7 дней (у пациентов, получавших ранее химиотерапию, этот период может быть короче), средняя длительность выраженной нейтропении (<500/мкл) также составляет 7 дней. Возможно развитие тромбоцитопении и анемии.

Реакции повышенной чувствительности: обычно возникают в течение нескольких минут после начала инфузий и бывают легко или умеренно выраженными (приливы, сыпь в сочетании с зудом, стеснение в груди, боль в спине, одышка и лекарственная лихорадка или озноб). Крайне редко развивается буллезная сыпь (синдром Лайелла или синдром Стивенса-Джонсона). Тяжелые реакции, характеризующиеся снижением артериального давления и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью/эритемой, обычно исчезают после прекращения инфузий и назначения адекватной терапии.

Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция, легкие или умеренно выраженные кожные реакции. Реже встречаются выраженные реакции, такие как сыпь, сопровождающаяся зудом или ограниченная эритема кожи конечностей (ладони и стопы) с отеком и последующей десквамацией. Гипо- или гиперпигментация ногтей, тяжелые поражения ногтей (онихолиз) наблюдаются редко.

Задержка жидкости: описаны случаи периферических отеков и реже плеврального и перикардиального выпота, асцита и увеличения массы тела. Периферические отеки первоначально появляются на нижних конечностях, а затем могут стать генерализованными, приводя к увеличению массы тела на 3 кг и более. Частота и выраженность задержки жидкости увеличиваются при повторных введениях препарата. Задержка жидкости не сопровождается острыми эпизодами олигоурии или снижением артериального давления. В редких случаях сообщалось о развитии дегидратации и отека легких.

Со стороны органов пищеварения: тошнота, рвота, диарея, анорексия, запор, стоматит, нарушение вкуса, эзофагит, боли в области желудка, редко желудочно-кишечные кровотечения, крайне редко - кишечная непроходимость; повышение сывороточной активности ACT, АЛТ, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в сыворотке крови.

Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия в виде легко или умеренно выраженных парестезии, гиперестезии, дизестезии или боли, включая жжение. Двигательные нарушения характеризуются слабостью. Эти нарушения обычно проходят самостоятельно в среднем в течение 3 месяцев. Очень редко отмечается развитие судорог и преходящей потери сознания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения сердечного ритма (синусовая тахикардия, мерцательная аритмия), нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность, повышение или понижение АД. Крайне редко отмечались случаи венозной тромбоэмболии и инфаркта миокарда.

Со стороны дыхательной системы: очень редко возникает острый респираторный дистресс-синдром и интерстициальная пневмония, легочный фиброз.

Со стороны органов зрения: редко - слезотечение в сочетании с конъюнктивитом (или без него), преходящие визуальные расстройства (вспышки света в глазах, появление скотом), обычно возникающие во время введения препарата и сочетающиеся с развитием реакций повышенной чувствительности; очень редко (главным образом у пациентов, получающих одновременно другие противоопухолевые препараты) возможно развитие окклюзии слезного канала.

Местные реакции: гиперпигментация, воспаление, покраснение или сухость кожи, флебиты, кровоизлияния или отек вены.

Прочие: астения, артралгия, миалгия, мышечная слабость, одышка, генерализованные или локальные боли, включая боли в грудной клетке, не связанные с заболеваниями сердца и легких, сепсис, усиление реакций на облучение.

Классификация частоты развития побочных эффектов (ВОЗ): очень часто 10% и более; часто - 1% и более, но менее 10%; нечасто - 0,1% и более, но менее 1%; редко - 0,01% и более, но менее 0,1%, включая отдельные сообщения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - выраженное снижение АД, аритмия, ортостатическая гипотензия, сердцебиение, изменения на ЭКГ, характерные для гипокалиемии, геморрагический васкулит.

Со стороны органов кроветворения: очень редко - тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, аплазия костного мозга.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: редко - головокружение, головная боль, парестезии, повышенная возбудимость, астения, сонливость, вертиго, бессонница, депрессия, повышенная утомляемость, спазмы мышц конечностей, напряженность, раздражительность, тревожность.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - рвота; редко - тошнота, запор, сухость слизистой оболочки полости рта; очень редко - панкреатит, анорексия, боль в животе, диарея. У пациентов с печеночной недостаточностью возможно развитие печеночной энцефалопатии.

Со стороны мочеполовой системы: очень редко - почечная недостаточность, никтурия, инфекции, полиурия.

Со стороны дыхательной системы: кашель, фарингит, синусит, ринит.

Аллергические реакции: часто - макуло-папулезная сыпь; нечасто - пурпура, очень редко -ангионевротический отек и/или крапивница, токсический эпидермальпый некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, кожный зуд.

Прочие: отдельные сообщения - обострение системной красной волчанки (СКВ), реакции фоточувствительности.

Лабораторные данные: в клинических исследованиях гипокалиемия (содержание калия в плазме крови менее 3.4 ммоль/л) наблюдалась у 10% пациентов и 3.2 ммоль/л- > 4% пациентов после 4-6 недель лечения. После 12 недель терапии содержание калия в плазме крови снизилось, в среднем на 0,23 ммоль/л. Очень редко - гиперкальциемия; неуточненной частоты: снижение содержания калия и развитие гипокалиемии, особенно значимое для пациентов, относящихся к группе риска (смотрите раздел "Особые указания"); гипонатриемия, сопровождающаяся гиповолемией и ортостатической гипотензией. Одновременная потеря ионов хлора может приводить к компенсаторному метаболическому алкалозу, однако частота развития метаболического алкалоза и его выраженность незначительна; гиперурикемия и гипергликемия (неуточненной частоты), повышение концентрации азота мочевины крови, гиперкреатининемия.

Противоопухолевое средство, полусинтетический аналог паклитаксела. Механизм действия связан с накоплением тубулина в микротрубочках митотического веретена, что приводит к нарушению процессов их сборки и разборки. Нарушает клеточное деление в фазах G₂ и M клеточного цикла.

Доцетаксел долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве Р-гликопротеин (P-gP), кодируемый геном множественной резистентности к химиотерапевтическим препаратам.

Индапамид - относится к производным сульфонамида и по фармакологическим свойствам близок к тиазидным диуретикам. Обладает умеренным салуретическим и диуретическим эффектами, которые обусловлены ингибированием реабсорбции ионов натрия, хлора и, в меньшей степени, ионов калия и магния в проксимальных канальцах почек, а также в кортикальном сегменте дистального канальца нефрона.

Индапамид снижает тонус гладкой мускулатуры артерий и оказывает сосудорасширяющее действие, уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов. Эти эффекты опосредованы снижением реактивности сосудистой стенки к норадреналииу и ангиотензину II; увеличением синтеза простагландина Е2, обладающего сосудорасширяющей активностью; угнетением тока кальция в гладкомышечных клетках сосудов.

Индапамид способствует уменьшению гипертрофии левого желудочка сердца. Оказывает антигипертензивное действие в дозах, не обладающих выраженным диуретическим эффектом. В терапевтических дозах не влияет на липидный и углеводный обмен (в том числе у больных с сопутствующим сахарным диабетом).

После приема однократной дозы максимальный эффект отмечается через 24 ч.

Кинетика доцетаксела является дозозависимой и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с T_1/2 4 мин., 36 мин. и 11.4 ч соответственно. Связывание с белками плазмы - более, чем 95%.

В течение 7 дней доцетаксел выводится с мочой и калом после окисления терт-бутиловой эфирной группы с участием цитохрома Р450 (6% и 75% от введенной дозы соответственно). Примерно 80% препарата, выводимого с калом, обнаруживается в течение 48 ч в виде основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов и, в очень незначительном количестве, в неизмененном виде. Фармакокинетика доцетаксела не зависет от возраста и пола пациента. У больных с признаками легко выраженного нарушения функции печени (уровни АЛТ и ACT ≥1.5 ВГН в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы ≥2.5 ВГН) общий клиренс был снижен на 27% по сравнению со средним показателем. Клиренс доцетаксела не меняется у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости; сведений о клиренсе препарата у больных с выраженной задержкой жидкости нет.

Препарат СР-Индамед выпускается в форме таблетки с пролонгированным высвобождением активного вещества. Индапамид быстро и практически полностью всасывается в ЖКТ. Прием пищи несколько замедляет всасывание, но существенно не влияет на количество абсорбированного препарата. С_max в плазме крови достигается через 12 ч после приема внутрь однократной дозы. При повторных приемах колебания концентрации препарата в плазме крови в промежуток между приемами препарата сглаживаются. Однако существует индивидуальная вариабельность показателей всасывания препарата. Связь с белками плазмы крови составляет 71-79 %. Т_1/2 составляет от 14 до 24 ч (в среднем 18 ч). С_ss устанавливается через 7 дней регулярного приема препарата. Не кумулирует.

Имеет высокий V_d, проникает через гистогематические барьеры (в т.ч. плацентарный). Выделяется с грудным молоком.

Метаболизируется преимущественно в печени. 70 % индапамида выводится почками в виде неактивных метаболитов (в неизмененном виде выводится около 5 %) и 22 % выводится чрез кишечник.

У пациентов с недостаточной функцией почек фармакокинетические параметры препарата существенно не изменяются.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции на фоне терапии доцетакселом.

Беременным прием препарата СР-Индамед не рекомендован. Применение препарата может стать причиной фетоплацентарной ишемии с риском замедления развития плода. Не рекомендуется применять препарат в период кормления грудью, т.к. индапамид выделяется с грудным молоком.

Если лечение препаратом СР-Индамед необходимо в период лактации, то кормление грудью следует прекратить.

Лечение доцетакселом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии в условиях специализированного стационара.

Доцетаксел не применяют при содержании билирубина более ВГН в сочетании с активностью печеночных трансаминаз, превышающей ВГН в 1.5 раза, и ЩФ, превышающей ВГН в 2.5 раза.

Перед началом терапии доцетакселом пациентам назначают внутрь ГКС. Вероятность развития аллергических реакций и возникновения отеков значительно повышается у больных, которым не проводили предварительно такую терапию.

В период лечения необходим систематический контроль картины периферической крови с целью выявления степени миелодепрессии.

Следует проводить контроль клинического анализа крови у пациентов, получающих терапию доцетакселом. Максимальное снижение нейтрофилов наступает к 7 дню, но у пациентов, ранее проходивших интенсивный курс химиотерапии, этот интервал может быть короче. При развитии выраженной нейтропении (<500/мкл в течение 7 дней) во время курса доцетакселом рекомендуется снизить его дозу на последующих циклах или применять адекватные симптоматические меры. Продолжать лечение доцетакселом возможно после восстановления числа нейтрофилов > 1500/мкл.

С осторожностью следует применять доцетаксел у пациентов с нейтропенией, особенно при риске развития желудочно-кишечных осложнений. Развитие энтероколита возможно на протяжении всего лечения. Энтероколит может привести к смерти даже в первый день своего развития.

С целью выявления развития реакции гиперчувствительности пациентов следует тщательно наблюдать, особенно во время первой и второй инфузии. Развитие реакций гиперчувствительности возможно на самых первых минутах инфузии доцетаксела, поэтому при его введении необходимо иметь лекарственные средства и оборудование для лечения артериальной гипотонии и бронхоспазма.

У пациентов, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м² и имеющих повышенную активность печеночных трансаминаз (АЛТ и/или ACT), более чем в 1,5 раза превышающую ВГН, в сочетании с повышением активности ЩФ, более чем в 2,5 раза выше ВГН, крайне высок риск развития тяжелых побочных эффектов, таких как сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, тяжелые токсические поражения кожи вплоть до летального исхода, а также стоматита и астении. Следует проводить функциональные пробы печени до начала лечения и перед каждым последующим циклом терапии доцетакселом.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с выраженной задержкой жидкости: с выпотом в плевральную полость, перикард или с асцитом. При появлении отеков показано ограничение солевого и питьевого режима и применение диуретиков.

У пациентов 65 лет и старше, получавших лечение доцетакселом каждые 3 недели по поводу рака предстательной железы, частота изменений ногтей, развития анемии, инфекций, анорексии, снижения массы тела была на >10% больше, чем у пациентов более молодого возраста, а у пациентов 75 лет и старше частота лихорадки, диареи, анорексии и периферических отеков была на >10% больше, чем у пациентов более молодого возраста. Различий по эффективности терапии при сравнении пожилых и более молодых пациентов выявлено не было.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения доцетакселом необходимо применять надежные методы контрацепции. Мужчинам, получающим лечение доцетакселом, рекомендуется воздерживаться от зачатия ребенка во время лечения доцетакселом и в течение не менее 6 мес после окончания химиотерапии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Нарушения функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью при назначении тиазидоподобных диуретиков возможно развитие печеночной энцефалопатии, особенно при нарушении показателей водно-электролитного баланса. При ее развитии прием диуретиков следует прекратить.

Фоточувствительность

При применении тиазидоподобных диуретиков отмечены случаи развития реакций фоточувствительности. В случае их развития прием препарата следует прекратить. На фоне терапии препаратом СР-Индамед необходимо защищать открытые участки тела от воздействия солнечных лучей и искусственного ультрафиолетового излучения.

Водно-электролитный баланс

• содержание ионов натрия в плазме крови: все диуретические препараты могут вызывать гипонатриемию. Содержание ионов натрия в плазме крови следует измерять перед началом лечения препаратом СР-Индамед, а затем регулярно в период лечения. Важно регулярно контролировать содержание ионов натрия в плазме крови, т.к. изначально гипонатриемия может протекать бессимптомно. Наиболее тщательный контроль содержания ионов натрия показан пациентам пожилого возраста и пациентам с циррозом печени.
• содержание ионов калия в плазме крови: наибольшим риском при лечении тиазидоподобными диуретиками является гипокалиемия.

Особое внимание в целях профилактики гипокалиемии (менее 3,4 ммоль/л) необходимо уделить внимание в следующих случаях: ослабленные пациенты и/или получающие другую терапию (антиаритмические препараты и средства, которые могут удлинять интервал QT на ЭКГ), в пожилом возрасте, пациентам с циррозом печени, периферическими отеками и асцитом; с ишемической болезнью сердца и хронической сердечной недостаточностью. Гипокалиемия у таких пациентов усиливает токсическое действие сердечных гликозидов и повышает риск развития аритмии.

К группе повышенного риска также относятся пациенты с удлиненным интервалом QT на ЭКГ. Гипокалиемия является предрасполагающим фактором возникновения тяжелой аритмии, и особенно аритмии типа «пируэт», которая может привести к летальному исходу.

Во всех описанных случаях необходимо регулярно контролировать содержание калия в плазме крови. Первое определение содержания калия в плазме крови должно быть проведено в течение первой недели терапии препаратом СР-Индамед. При выявлении гипокалиемии следует провести соответствующую терапию.

• содержание ионов кальция в плазме крови: тиазидоподобные и тиазидные диуретики могут уменьшать выведение ионов кальция почками, приводя к незначительной и/или временной гиперкальциемии. Выраженная гиперкальциемия на фоне приема препарата СР-Индамед может быть следствием ранее недиагностированного гиперпаратиреоза. Следует отменить прием диуретиков перед исследованием функции паращитовидных желез.
• концентрация глюкозы в плазме крови: у пациентов с сахарным диабетом, особенно при наличии гипокалиемии, необходим контроль концентрации глюкозы в плазме крови.
• мочевая кислота: у пациентов с гиперурикемией может увеличивать частоту возникновения приступов или обострения течения подагры.

Функция почек и диуретические препараты

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики эффективны, в полной мере, только у пациентов с нормальной или незначительно сниженной (креатинин плазмы крови у взрослых менее 25 мг/л или 220 мкмоль/л) функцией почек.

Выраженная гиповолемия может привести к развитию острой почечной недостаточности (снижение скорости клубочковой фильтрации), что может сопровождаться повышением концентрации мочевины и креатинина в плазме крови. При нормальной функции почек преходящая функциональная почечная недостаточность, как правило, проходит без последствий. При существующей почечной недостаточности состояние пациента может ухудшиться.

Пациенты пожилого возраста

Рекомендуется регулярный контроль концентрации креатинина и содержания калия в плазме крови с учетом возраста пациента, массы тела и пола. СР-Индамед можно назначать пациентам пожилого возраста при сохраненной или незначительно нарушенной функции почек (КК выше 30 мл/мин).

Спортсмены

Индапамид может дать положительный результат при проведении допинг-контроля.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение индапамида не приводит к нарушению психомоторных реакций. Однако у некоторых пациентов в ответ на снижение АД могут развиться различные индивидуальные реакции, особенно в начале терапии или при добавлении к проводимой терапии других гипотензивных средств. В этой связи в начале лечения препаратом СР-Индамед не рекомендуется управлять автотранспортом или другими сложными механизмами, требующими повышенного внимания.

Показано, что биотрансформация доцетаксела может изменяться при одновременном применении веществ, индуцирующих или ингибирующих изоферменты цитохрома CYP3A, или метаболизирующихся (конкурентное ингибирование) с помощью изоферментов цитохрома CYP3A, таких как циклоспорин, терфенадин, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении подобных препаратов, учитывая возможность выраженного взаимодействия.

При одновременном применении доцетаксела с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 частота развития побочных эффектов доцетаксела может увеличиваться вследствие снижения его метаболизма.

Фармакокинетика доцетаксела в присутствии преднизолона была изучена у больных метастатическим раком предстательной железы. Несмотря на то, что доцетаксел метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4, а преднизолон является индуктором изофермента CYP3A4, не наблюдалось статистически достоверного влияния преднизолона на фармакокинетику доцетаксела.

Имеются сведения о взаимодействии доцетаксела и карбоплатина. При применении комбинации карбоплатина и доцетаксела клиренс карбоплатина увеличивается на 50% по сравнению с монотерапией карбоплатином.

Не рекомендуемые комбинации

При одновременном применении с препаратами лития возможно повышение концентрации ионов лития в плазме крови вследствие снижения выведения его из организма почками, сопровождающееся появлением признаков передозировки (нефротоксическое действие), так же как и при соблюдении бессолевой диеты (снижение выведения ионов лития почками).

Комбинации, требующие особого внимания

1. Препараты, способные вызвать нарушение ритма сердца по типу «пируэт»: антиаритмические средства IA класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид),антиаритмические средства III класса (амиодарон, дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат), соталол, некоторые нейролептики: фепотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин), бензамиды (амисульприд, сульприд, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), прочие (бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин (внутривенное введение (в/в)), галофантрин, мизоластии, пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, винкамин (в/в), астемизол. Одновременное применение с любым из этих препаратов, особенно на фоне гипокалиемии, повышает риск возникновения желудочковых аритмий но типу «пируэт». Перед началом комбинированной терапии СР-Индамед и указанными выше препаратами следует контролировать содержание калия в плазме крови и, при необходимости, откорректировать его. Рекомендуется: контроль клинического состояния пациента, а так же содержания электролитов плазмы крови и ЭКГ. У пациентов с гипокалиемией необходимо использовать препараты, не провоцирующие развитие аритмии, типа «пируэт».

2. При одновременном назначении НПВП (при системном применении), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), высокие дозы салициловой кислоты (3 г/сут и более)возможно: уменьшение антигипертензивного эффекта индапамида, развитие острой почечной недостаточности у обезвоженных пациентов (вследствие снижения скорости клубочковой фильтрации). В начале терапии индапамидом необходимо восстановить водно-электролитный баланс и контролировать функцию почек.

3. Ингибиторы АПФу пациентов с гипонатриемией (особенно у пациентов со стенозом почечной артерии) увеличивают риск развития артериальной гипотензии и/или острой почечной недостаточности. Пациентам с артериальной гипертензией и возможно с гипонатриемией, вследствие приема диуретиков, необходимо:

• прекратить прием препарата за 3 дня до начала терапии ингибиторами АПФ и перейти на терапию калийнесбсрегающими диуретиками;
• или начать терапию ингибиторами АПФ с низких доз, с последующим постепенным увеличением дозы в случае необходимости. В первую неделю терапии ингибиторами АПФ рекомендуется контроль концентрации креатинина плазмы крови.

4. Другие препараты, способные вызвать гипокалиемию:

• амфотерицин В (в/в);
• глюко- и мииералокортикостероиды (при системном назначении) (см. также информацию в разделе «Комбинации препаратов, требующие внимания»);
• тетракозактид (см. также информацию в разделе «Комбинации препаратов, требующие внимания»);
• слабительные средства, стимулирующие моторику кишечника.

При одновременном приеме с индапамидом вышеуказанных препаратов увеличивается риск развития гипокалиемии (аддитивный эффект).

При необходимости следует контролировать и корректировать содержание ионов калия в плазме крови.

5. Одновременная терапия с баклофеномусиливает антигипертензивный эффект индапамида.

6. Сердечные гликозиды:гипокалиемия увеличивает токсическое действие сердечных гликозидов (дигиталисная интоксикация). При одновременном применении индапамида и сердечных гликозидов следует контролировать содержания ионов калия в плазме крови, показатели ЭКГ, и, при необходимости, корректировать терапию.

Комбинации препаратов, требующие внимания

1. Одновременное применение с калийсберегающими диуретиками (амилорид, спиронолактон, триамтерен) целесообразна у некоторых пациентов, однако не исключается возможность развития гипокалиемии. На фоне сахарного диабета или почечной недостаточности возможно развитие гиперкалиемии. Необходимо контролировать содержание ионов калия в плазме крови, показатели ЭКГ, и, при необходимости, корректировать терапию.

2. Метформин повышает риск развития молочнокислого ацидоза, т.к. возможно развитие почечной недостаточности на фоне приема диуретиков, особенно «петлевых». Метформин не следует принимать при концентрации креатинина плазмы крови более 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

3. Одновременное применение больших доз йодсодержащих контрастных средствна фоне гиповолемии и приема диуретиков увеличивает риск развития острой почечной недостаточности. Рекомендуется перед применением препаратов восстановить водно-электролитный баланс крови.

4. Трициклические антидепрессанты (имипраминподобные) и нейролептикиусиливают антигипертензивный эффект и риск развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

5. Препараты, содержащие соли кальция, увеличивают риск развития гиперкальциемии вследствие снижения выведения ионов кальция почками.

6. Циклоспорин, такролимус- риск повышения концентрации креатинина в плазме крови без изменения концентрации циркулирующего циклоспорина.

7. Глюкортикостероидные препараты, тетракозактид (при системном назначении)
снижают антигипертензивный эффект (задержка ионов натрия и жидкости).

Симптомы: подавление костного мозга, периферическая нейропатия и воспаление слизистых оболочек.

Лечение: госпитализация больного, тщательный контроль функций жизненно важных органов, профилактическое назначение колониестимулирующих факторов, симптоматическая терапия. Антидот к доцетакселу в настоящее время не известен.

Симптомы: выраженное снижение АД, водно-электролитные нарушения (гипонатриемия, гипокалиемия), тошнота, рвота, судороги, головокружение, сонливость, заторможенность, спутанность сознания, угнетение дыхания, полиурия или олигурия вплоть до анурии (вследствие гиповолемии). У пациентов с циррозом печени возможно развитие печеночной комы.

Лечение: симптоматическое (промывание желудка и/или назначение активированного угля, восстановление водно-электролитного баланса). Специфического антидота нет.