Доцетера и Фендивия

• местно-распространенный или метастатический рак молочной железы в качестве первичного химиотерапевтического лечения (1-я линия) или при неэффективной предшествующей терапии с включением антрациктинов (2-я линия);
• местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легких при неэффективности предшествующей терапии с включением препаратов платины;
• метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии с включением препаратов платины.

Хронический болевой синдром сильной и средней выраженности, требующий обезболивания опиоидными анальгетиками:

• боли, вызванные онкологическим заболеванием;
• болевой синдром неонкологического генеза, требующий многократного обезболивания опиоидными анальгетиками (например, невропатические боли, артриты и артрозы, фантомные боли после ампутации конечностей).

Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем больным до введения препарата проводится премедикация ГКС, например, дексаметазон внутрь в дозе 16 мг/сут (по 8 мг 2 раза/сут) внутрь, в течение 3-х дней, начиная за 1 день до введения доцетаксела.

Препарат Доцетера вводится в виде одночасовой в/в инфузии.

При выборе дозы и режима введения препарата в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.

Рак молочной железы

Рекомендуемая доза Доцетеры 60-100 мг/м² каждые 3 недели.

Немелкоклеточный рак легкого

Доцетера вводится в дозе 75-100 мг/м² каждые 3 недели.

Метастатический рак яичников

Доцетера вводится в дозе 100 мг/м² каждые 3 недели.

Коррекция дозы

При падении числа нейтрофилов <500/мкл, которое наблюдалось более недели, или развитии фебрильной нейтропении, или развитии выраженных кожных реакций, или выраженной периферической нейропатии во время терапии доцетакселом, дозу этого препарата для следующих введений следует снизить со 100 до 75 мг/м² и/или с 75 до 60 мг/м². Пели подобные осложнения возникают и при применении доцетаксела в дозе 60 мг/м² лечение следует прекратить.

Особые группы больных

У больных с уровнем трансаминаз в плазме крови (АЛТ и/или ACT), превышающим более, чем в 1.5 раза верхнюю границу нормы (ВГН), или щелочной фосфатазы, превышающей более чем в 2.5 раза ВГН, рекомендуемая доза препарата Доцетера составляет 75 мг/м². У больных с повышенным уровнем билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и ACT (>3.5 ВГН) в сочетании с повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз превышающей ВГН, применять препарат Доцетера не рекомендуется.

Безопасность и эффективность доцетаксела у детей изучена недостаточно.

Специальные инструкции по применению доцетаксела у пожилых людей отсутствуют.

Инструкции по приготовлению раствора для в/в введения

а) Приготовление предварительно смешанного раствора

Перед разведением флаконы с препаратом и растворителем необходимо в течение 5 мин выдержать при комнатной температуре.

Все содержимое флакона с растворителем добавляют во флакон с концентратом. Флакон с полученной смесью перемешивают осторожно покачивая его в течение 45 сек (не встряхивать) и оставляют на 5 мин при комнатной температуре, после чего раствор проверяют на гомогенность и прозрачность (наличие пены даже через 5 мин является нормой).

Предварительно смешанный раствор должен использоваться для приготовления раствора для инфузий немедленно.

б) Приготовление раствора для инфузий

Необходимый объем предварительно смешанного раствора, содержащего 10 мг/мл доцетаксела. в соответствии с требуемой дозой разбавляют 5% раствором декстрозы или 0.9% раствором натрия хлорида до концентрации не более 0.74 мг/мл. Полученный инфузионный раствор следует перемешать. Полученный раствор следует использовать в течение 4 ч.

Раствор для инфузий перед введением необходимо осмотреть, при наличии осадка раствор следует уничтожить.

Предварительно смешанный раствор доцетаксела желательно использовать сразу после приготовления, а раствор для инфузий должен быть использован в течение 4-х ч (включая часовую инфузию) при комнатной температуре и обычных условиях освещенности.

Трансдермальные пластыри, содержащие фентанил, высвобождают активное вещество в течение 72 ч. Скорость высвобождения фентанила составляет 12.5; 25; 50; 75 и 100 мкг/ч, а площадь соответствующей активной поверхности составляет 4.2; 8.4; 16.8; 25.2 и 33.6 см².

Необходимая доза фентанила подбирается индивидуально и должна оцениваться регулярно после каждого применения.

Выбор начальной дозы

Доза фентанила устанавливается в зависимости от уровня приема опиоидов в предшествующий период, а также с учетом возможного развития толерантности, сопутствующего медикаментозного лечения, общего состояния здоровья больного и тяжести заболевания.

Если характер реакции на опиоиды при данном болевом синдроме изучен не полностью, начальная доза не должна превышать 25 мкг/ч.

Переход с приема других опиоидных анальгетиков

При переводе пациента с перорального или парентерального приема опиоидных анальгетиков на лечение фентанилом первоначальная доза рассчитывается следующим образом:

• следует определить количество анальгетиков, потребовавшихся за последние 24 ч;
• полученную сумму следует перевести в соответствующую пероральную дозу морфина с использованием таблицы 1;
• соответствующую дозу фентанила следует определить с использованием таблицы 2.

Таблица 1. Дозы лекарственных средств, эквивалентные по эффективности анальгезии

Все в/м и пероральные дозы, представленные в таблице, эквивалентны по обезболивающему действию 10 мг морфина, введенного в/м.

* На основе результатов исследований, полученных после однократного введения лекарственных средств, причем в/м введение каждого лекарственного средства сравнивали с морфином, чтобы достичь эквивалентной эффективности. Пероральные дозы – это дозы, рекомендованные для перехода с парентерального способа введения на пероральный способ введения.

** Соотношение эффективности морфина при внутримышечном/пероральном способе введения, равное 3:1, которое основано на результатах исследований, полученных при лечении пациентов с хроническими болями.

Таблица 2. Рекомендованная начальная доза препарата Фендивия в зависимости от суточной пероральной дозы морфина

Начальная оценка максимального обезболивающего эффекта препарата Фендивия может быть проведена не ранее чем через 24 ч после аппликации. Это ограничение связано с тем, что повышение концентрации фентанила в сыворотке в первые 24 ч после аппликации происходит постепенно. Поэтому при переходе с одного препарата на другой предыдущую анальгезирующую терапию следует отменять постепенно после аппликации начальной дозы препарата Фендивия до тех пор, пока его обезболивающее действие не стабилизируется.

Подбор дозы и поддерживающая терапия

Трансдермальный пластырь следует заменять новым через каждые 72 ч. Доза подбирается индивидуально до достижения необходимого уровня обезболивания. Если через 48-72 ч после аппликации начальной дозы происходит существенное снижение обезболивающего эффекта, то замена пластыря может потребоваться через 48 ч. Доза 12.5 мкг/ч обычно является достаточной для подбора дозы в нижнем диапазоне дозировок. Если обезболивание оказалось недостаточным к концу периода действия первой аппликации, то дозу можно увеличивать через 3 дня до тех пор, пока не будет получен нужный эффект.

Обычно за 1 раз доза увеличивается на 12.5 мкг/ч или 25 мкг/ч, однако необходимо учитывать состояние пациента и потребность в дополнительном обезболивании. Для достижения дозы более 100 мкг/ч можно одновременно использовать несколько пластырей. При возникновении "прорывающихся" болей пациентам периодически могут требоваться дополнительные дозы анальгетиков короткого действия. Если доза препарата Фендивия превышает 300 мкг/ч, следует рассмотреть возможность применения дополнительных или альтернативных методов обезболивания или альтернативных способов введения опиоидных анальгетиков.

При переходе с длительного лечения морфином на трансдермальное введение фентанила может возникать синдром отмены, несмотря на адекватное обезболивающее действие. При появлении синдрома отмены рекомендуется введение пациентам морфина короткого действия в низких дозах.

Прекращение лечения препаратом Фендивия

Если необходимо прервать применение трансдермального пластыря, то замену на любые другие опиоиды следует проводить постепенно, начиная с низкой дозы и медленно ее повышая. Это связано с тем, что содержание фентанила в сыворотке крови после удаления пластыря снижается постепенно; для снижения концентрации фентанила в сыворотке крови на 50% требуется, по меньшей мере, 17 ч. Существует общее правило: отмена обезболивания опиоидными средствами должна проводиться постепенно, чтобы не допустить появления синдрома отмены (тошнота, рвота, диарея, беспокойство и мышечный тремор).

Способ применения

Препарат применяется трансдермально. Пластырь следует наносить на плоскую поверхность неповрежденной и необлученной кожи туловища или плеча. Для аппликации рекомендуется выбрать место с минимальным волосяным покровом (предпочтительно без волосяного покрова). Перед нанесением волосы на месте аппликации следует состричь (не сбривать!). Если перед нанесением пластыря место аппликации необходимо вымыть, то это следует сделать с помощью чистой воды. Не следует использовать мыло, лосьоны, масла, спирт или другие средства, т.к. они могут вызывать раздражение кожи или изменять ее свойства. Перед аппликацией кожа должна быть абсолютно сухой.

Т.к. трансдермальный пластырь защищен водонепроницаемой наружной защитной пленкой, его можно не снимать при кратковременном пребывании под душем.

Трансдермальный пластырь, содержащий фентанил, следует наносить сразу после извлечения из термосвариваемого пакета. После удаления защитной пленки трансдермальный пластырь необходимо плотно прижать ладонью на месте аппликации примерно на 30 сек. Следует убедиться, что пластырь плотно прилегает к коже, особенно по краям. Может потребоваться дополнительная фиксация пластыря. Препарат следует носить непрерывно в течение 72 ч, после чего его необходимо поменять на новый пластырь. Новый трансдермальный пластырь всегда следует накладывать на другой участок кожи, не захватывая место предыдущей аппликации. На то же место аппликации пластырь можно накладывать повторно не ранее чем через 7 дней.

Трансдермальный пластырь не следует делить или разрезать.

Повышенная чувствительность к доцетакселу в анамнезе; нейтропения менее 1500/мкл; беременность, период грудного вскармливания; выраженные нарушения функции печени; детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью: при одновременном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом, интраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфиварином, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, вориконазолом); при одновременном применении препаратов, индуцирующими или ингибирующими изоферменты CYP3A, или метаболизирующимися с помощью изоферментов CYP3A.

• угнетение дыхательного центра, в т.ч. острое угнетение дыхания;
• раздраженная, облученная или поврежденная кожа в месте аппликации;
• диарея на фоне псевдомембранозного колита, обусловленного приемом цефалоспоринов, линкозамидов, пенициллинов;
• токсическая диспепсия;
• возраст до 18 лет;
• препарат не следует применять для лечения острой или послеоперационной боли вследствие отсутствия возможности подбора дозы в короткий период времени и вероятности развития опасного для жизни угнетения дыхания;
• тяжелые поражения ЦНС;
• одновременное применение ингибиторов МАО или прием в течение 14 дней после их отмены;
• повышенная чувствительность к действующему веществу или вспомогательным веществам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при хронических заболеваниях легких, внутричерепной гипертензии, опухолях мозга, черепно-мозговых травмах, брадиаритмиях, артериальной гипотензии, почечной и печеночной недостаточности, при почечной или печеночной колике (в т.ч. в анамнезе), при желчнокаменной болезни, гипотиреозе, у пожилых, истощенных и ослабленных пациентов, при острых хирургических заболеваниях органов брюшной полости до установления диагноза, при остром тяжелом состоянии, доброкачественной гипертрофии предстательной железы, стриктурах мочеиспускательного канала, лекарственной зависимости, алкоголизме, суицидальной наклонности, гипертермии, при одновременном приеме инсулина, ГКС, антигипертензивных препаратов.

Со стороны органов кроветворения: наиболее частым побочным эффектом является обратимая нейтропения, в ряде случаев сопровождающаяся лихорадкой. Число нейтрофилов снижается до минимальных значений в среднем через 7 дней (у пациентов, получавших ранее химиотерапию, этот период может быть короче), средняя длительность выраженной нейтропении (<500/мкл) также составляет 7 дней. Возможно развитие тромбоцитопении и анемии.

Реакции повышенной чувствительности: обычно возникают в течение нескольких минут после начала инфузий и бывают легко или умеренно выраженными (приливы, сыпь в сочетании с зудом, стеснение в груди, боль в спине, одышка и лекарственная лихорадка или озноб). Крайне редко развивается буллезная сыпь (синдром Лайелла или синдром Стивенса-Джонсона). Тяжелые реакции, характеризующиеся снижением артериального давления и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью/эритемой, обычно исчезают после прекращения инфузий и назначения адекватной терапии. Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция, легкие или умеренно выраженные кожные реакции. Реже встречаются выраженные реакции, такие как сыпь, сопровождающаяся зудом или ограниченная эритема кожи конечностей (ладони и стопы) с отеком и последующей десквамацией. Гипо- или гиперпигментация ногтей, тяжелые поражения ногтей (онихолиз) наблюдаются редко.

Задержка жидкости: описаны случаи периферических отеков и реже плеврального и нерикарлиального выпота, асцита и увеличения массы тела. Периферические отеки первоначально появляются на нижних конечностях, а затем могут стать генерализованными, приводя к увеличению массы тела на 3 кг и более. Частота и выраженность задержки жидкости увеличиваются при повторных введениях препарата. Задержка жидкости не сопровождается острыми эпизодами олигоурии или снижением артериального давления. В редких случаях сообщалось о развитии дегидратации и отека легких.

Со стороны органов пищеварения: тошнота, рвота, диарея, анорексия, запор, стоматит, нарушение вкуса, эзофагит, боли в области желудка, редко желудочно-кишечные кровотечения; крайне редко - кишечная непроходимость; повышение сывороточной активности ACT, АЛТ, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в сыворотке крови.

Со стороны нервной системы: периферическая невропатия в виде легко или умеренно выраженных парестезии, гиперестезии, дизестезии или боли, включая жжение. Двигательные нарушения характеризуются слабостью. Эти нарушения обычно проходят самостоятельно в среднем в течение 3 месяцев. Очень редко отмечается развитие судорог и преходящей потери сознания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения сердечного ритма (синусовая тахикардия, мерцательная аритмия), нестабильная стенокардия. сердечная недостаточность, повышение или понижение артериального давления. Крайне редко отмечались случаи венозной тромбоэмболии и инфаркта миокарда.

Со стороны дыхательной системы: очень редко возникает острый респираторный дистресс-синдром и интерстициальная пневмония, легочный фиброз.

Со стороны органов зрения: редко - слезотечение в сочетании с конъюнктивитом (или без него), преходящие визуальные расстройства (вспышки света в глазах, появление скотом), обычно возникающие во время введения препарата и сочетающиеся с развитием реакций гиперчувствительности; очень редко (главным образом, у пациентов, получающих одновременно другие противоопухолевые препараты) возможно развитие окклюзии слезною канала.

Местные реакции: гиперпигментация, воспаление, покраснение или сухость кожи, флебиты, кровоизлияния или отек вены.

Прочие: астения, артралгия, миалгия, мышечная слабость, одышка, генерализованные или локальные боли, включая боли в грудной клетке, не связанные с заболеваниями сердца и легких, сепсис, усиление реакций на облучение.

Для описания частоты нежелательных эффектов используются следующие термины: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Наиболее опасным побочным действием является угнетение дыхания.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - сонливость, гиперсомния, головная боль, головокружение; часто - седативное действие, спутанность сознания, депрессия, беспокойство, нервозность, галлюцинации, нервная анорексия, непроизвольные мышечные сокращения, гипестезия; нечасто - эйфория, амнезия, бессонница, ажитация, тремор, парестезия, расстройства речи; редко - амблиопия; очень редко - бред, астения, половая дисфункция, атаксия, миоклонические судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения; нечасто - брадикардия, тахикардия, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия; редко - аритмия, вазодилатация.

Со стороны дыхательной системы: часто - зевота, ринит; нечасто - диспноэ, гиповентиляция; очень редко - угнетение дыхания (в т.ч. дыхательная недостаточность, апноэ и брадипноэ), кровохарканье, обструктивное поражение легких, фарингит, ларингоспазм.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, запор; часто - боли в области живота, ксеростомия, диспепсия; нечасто - диарея; редко - икота; очень редко - кишечная непроходимость, болезненный метеоризм.

Аллергические реакции: нечасто - зуд; очень редко - анафилактический шок, анафилактические реакции, анафилактоидные реакции, сыпь.

Дерматологические реакции: очень часто - потливость, зуд; часто - кожная реакция в месте аппликации (изменение внешнего вида кожи, шелушение, экссудация, петехиальная эрозия, микротрещины, струп); нечасто - сыпь, эритема. Сыпь, эритема и зуд в месте аппликации в большинстве случаев исчезают в течение одного дня после снятия пластыря.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - задержка мочи, инфекции мочевыводящих путей; очень редко - олигурия, боли в мочевом пузыре, спазм мочеточников.

Прочие: нечасто - конъюнктивит, усталость, недомогание, гриппоподобные симптомы; редко - отек, чувство холода.

При длительном приеме фентанила могут развиться толерантность, физическая и психическая зависимость, кратковременная ригидность мышц (в т.ч. грудных). При замене ранее прописанных опиоидных анальгетиков на трансдермальный пластырь, содержащий фентанил, или в случае внезапного прекращения терапии может развиваться синдром отмены, включающий, например, тошноту, рвоту, диарею, беспокойство и дрожь.

Противоопухолевое средство, полусинтетический аналог паклитаксела. Механизм действия связан с накоплением тубулина в микротрубочках митотического веретена, что приводит к нарушению процессов их сборки и разборки. Нарушает клеточное деление в фазах G₂ и M клеточного цикла.

Доцетаксел долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве Р-гликопротеин (P-gP), кодируемый геном множественной резистентности к химиотерапевтическим препаратам.

Препарат Фендивия представляет собой трансдермальный пластырь, обеспечивающий постоянное системное поступление фентанила в течение 72 ч.

Фентанил является опиоидным анальгетиком со сродством, главным образом, к опиоидным µ-рецепторам ЦНС, спинного мозга и периферических тканей. Повышает активность антиноцицептивной системы, увеличивает порог болевой чувствительности. Препарат преимущественно оказывает обезболивающий и седативный эффекты.

Фентанил оказывает угнетающее действие на дыхательный центр, замедляет сердечный ритм, возбуждает центры n.vagus и рвотный центр, повышает тонус гладких мышц желчевыводящих путей, сфинктеров (в т.ч. мочеиспускательного канала, мочевого пузыря и сфинктера Одди), улучшает всасывание воды из ЖКТ. Снижает АД, кишечную перистальтику и почечный кровоток. В крови повышает концентрацию амилазы и липазы; снижает концентрацию соматотропного гормона, катехоламинов, АКТГ, кортизола, пролактина.

Способствует наступлению сна (преимущественно в связи со снятием болевого синдрома). Вызывает эйфорию. Скорость развития лекарственной зависимости и толерантности к анальгезирующему действию имеет значительные индивидуальные различия. В отличие от других опиоидных анальгетиков значительно реже вызывает гистаминовые реакции.

Кинетика доцетаксела является дозозависимой и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с T_1/2 4 мин, 36 мин и 11.4 ч соответственно. Связывание с белками плазмы - более, чем 95%.

В течение 7 дней доцетаксел выводится с мочой и катом после окисления терт-бутиловой эфирной группы с участием цитохрома Р450 (6% и 75% от введенной дозы соответственно). Примерно 80% препарата, выводимого с калом, обнаруживается в течение 48 ч в виде основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов и, в очень незначительном количестве, в неизмененном виде. Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента. У больных с признаками легко выраженного нарушения функции печени (уровни АЛТ и ACT ≥1.5 ВГН в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы ≥2.5 ВГН) общий клиренс был снижен на 27% по сравнению со средним показателем. Клиренс доцетаксела не меняется у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости; сведений о клиренсе препарата у больных с выраженной задержкой жидкости нет.

Минимальная эффективная обезболивающая концентрация в крови у пациентов, не применявших ранее опиоидных анальгетиков, составляет 0.3-1.5 нг/мл.

Всасывание

После первой аппликации пластыря концентрация фентанила в сыворотке возрастает постепенно, выравниваясь обычно между 12 и 24 ч, и затем сохраняется относительно постоянной в течение остального 72-часового периода времени. Ко второй 72-часовой аппликации пластыря достигается постоянная концентрация препарата в сыворотке, которая сохраняется при последующих аппликациях пластыря того же размера. Концентрация фентанила в крови пропорциональна размеру ТТС. Всасывание фентанила может несколько различаться в зависимости от мест аппликации. Несколько сниженное всасывание фентанила (приблизительно на 25%) наблюдалось при исследованиях, проведенных с участием здоровых добровольцев, во время аппликации пластыря на грудную клетку в сравнении с верхней частью руки и спиной.

Распределение

Фентанил связывается с белками плазмы крови на 84%, проникает через ГЭБ, плаценту и в грудное молоко.

Метаболизм

Фентанил обладает линейной кинетикой биотрансформации и метаболизируется, в первую очередь, в печени посредством ферментов CYP3A4. Главный метаболит фентанила - норфентанил, который не является активным.

Выведение

После удаления пластыря, содержащего фентанил, его сывороточные концентрации снижаются постепенно. T_1/2 фентанила после аппликации ТТС – 17 ч (13-22 ч) при однократном применении и 17-30.8 ч после 5 аппликаций продолжительностью по 72 ч. Продолжающееся всасывание фентанила при трансдермальном введении обуславливает более медленное выведение препарата из сыворотки по сравнению с в/в введением.

Фентанил выводится с мочой (75% – в виде метаболитов и 10% – в неизмененном виде) и с желчью (9% – в виде метаболитов).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Нарушение функции печени или почек может вызывать повышение сывороточной концентрации фентанила.

У пожилых пациентов, истощенных или ослабленных больных возможно снижение клиренса фентанила, что может привести к более продолжительному T_1/2.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции на фоне терапии доцетакселом.

Безопасность применения трансдермальных пластырей, содержащих фентанил, при беременности не установлена.

Фентанил при беременности следует использовать только в случае крайней необходимости. Длительное лечение при беременности может вызывать синдром отмены у новорожденных.

Фентанил не следует принимать во время родовых схваток и родов (включая кесарево сечение), т.к. фентанил проходит через плацентарный барьер и может вызвать угнетение дыхания плода или новорожденного.

Фентанил выделяется с грудным молоком и может вызвать седативные эффекты и угнетение дыхания у вскармливаемого грудью ребенка. Следовательно, при необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание (на все время применения и 72 ч после последнего применения).

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Лечение доцетакселом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии в условиях специализированного стационара.

Доцетаксел не применяют при содержании билирубина более ВГН в сочетании с активностью печеночных трансаминаз, превышающей ВГН в 1.5 раза, и ЩФ, превышающей ВГН в 2.5 раза.

Перед началом терапии доцетакселом пациентам назначают внутрь ГКС. Вероятность развития аллергических реакций и возникновения отеков значительно повышается у больных, которым не проводили предварительно такую терапию.

В период лечения необходим систематический контроль картины периферической крови с целью выявления степени миелодепрессии.

Следует проводить контроль клинического анализа крови у пациентов, получающих терапию доцетакселом. Максимальное снижение нейтрофилов наступает к 7 дню, но у пациентов, ранее проходивших интенсивный курс химиотерапии, этот интервал может быть короче. При развитии выраженной нейтропении (<500/мкл в течение 7 дней) во время курса доцетакселом рекомендуется снизить его дозу на последующих циклах или применять адекватные симптоматические меры. Продолжать лечение доцетакселом возможно после восстановления числа нейтрофилов > 1500/мкл.

С осторожностью следует применять доцетаксел у пациентов с нейтропенией, особенно при риске развития желудочно-кишечных осложнений. Развитие энтероколита возможно на протяжении всего лечения. Энтероколит может привести к смерти даже в первый день своего развития.

С целью выявления развития реакции гиперчувствительности пациентов следует тщательно наблюдать, особенно во время первой и второй инфузии. Развитие реакций гиперчувствительности возможно на самых первых минутах инфузии доцетаксела, поэтому при его введении необходимо иметь лекарственные средства и оборудование для лечения артериальной гипотонии и бронхоспазма.

У пациентов, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м² и имеющих повышенную активность печеночных трансаминаз (АЛТ и/или ACT), более чем в 1,5 раза превышающую ВГН, в сочетании с повышением активности ЩФ, более чем в 2,5 раза выше ВГН, крайне высок риск развития тяжелых побочных эффектов, таких как сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, тяжелые токсические поражения кожи вплоть до летального исхода, а также стоматита и астении. Следует проводить функциональные пробы печени до начала лечения и перед каждым последующим циклом терапии доцетакселом.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с выраженной задержкой жидкости: с выпотом в плевральную полость, перикард или с асцитом. При появлении отеков показано ограничение солевого и питьевого режима и применение диуретиков.

У пациентов 65 лет и старше, получавших лечение доцетакселом каждые 3 недели по поводу рака предстательной железы, частота изменений ногтей, развития анемии, инфекций, анорексии, снижения массы тела была на >10% больше, чем у пациентов более молодого возраста, а у пациентов 75 лет и старше частота лихорадки, диареи, анорексии и периферических отеков была на >10% больше, чем у пациентов более молодого возраста. Различий по эффективности терапии при сравнении пожилых и более молодых пациентов выявлено не было.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения доцетакселом необходимо применять надежные методы контрацепции. Мужчинам, получающим лечение доцетакселом, рекомендуется воздерживаться от зачатия ребенка во время лечения доцетакселом и в течение не менее 6 мес после окончания химиотерапии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Применение препарата Фендивия следует использовать как часть комплексного лечения боли у пациентов при условии адекватной медицинской, социальной и психологической оценки их состояния.

После проявления тяжелых побочных эффектов пациент должен находиться под наблюдением в течение 24 ч после удаления трансдермального пластыря, содержащего фентанил, в связи с длительным T_1/2 фентанила.

Как неиспользованные, так и использованные трансдермальные пластыри, содержащие фентанил, должны храниться в недоступных для детей местах.

Трансдермальные пластыри не следует разделять или разрезать на части, т.к. не было установлено качество, эффективность и безопасность пластыря, разделенного на части.

Как и в случае других сильнодействующих опиоидов, при использовании трансдермального пластыря, содержащего фентанил, у некоторых пациентов возможно развитие угнетения дыхания, и в связи с этим больные должны находиться под наблюдением. Угнетение дыхания может сохраняться после удаления пластыря. Частота проявления угнетения дыхания увеличивается при повышении дозы фентанила. Нейротропные препараты могут усилить эффект угнетения дыхания. Пациентам с имеющимися симптомами угнетения дыхания фентанил следует назначать с особой осторожностью и только в малых дозах.

Если пациенту предстоит пройти процедуры, которые полностью снимают чувство боли (например, регионарная аналгезия), целесообразно предусмотреть возможность развития угнетения дыхания. До проведения данных процедур следует снизить дозировку фентанила или заменить его препаратом опиоидного ряда быстрого или короткого действия.

У больных хроническими обструктивными или другими заболеваниями легких фентанил может вызывать более опасные побочные эффекты. У таких пациентов опиоиды могут снижать дыхательную функцию и повышать сопротивление в дыхательных путях.

При регулярном введении опиоидов могут развиваться толерантность, физическая и психическая зависимость, однако они редко встречаются при лечении боли, связанной с опухолями.

Препарат Фендивия следует с осторожностью использовать у пациентов, которые могут быть особенно чувствительны к повышению содержания CO₂. Такими пациентами являются те, у которых отмечалось повышение внутричерепного давления, нарушение сознания или кома. Фентанил следует с осторожностью назначать пациентам с диагностированной опухолью головного мозга.

Фентанил может вызывать брадикардию. Следовательно, пациентам с брадиаритмией препарат Фендивия должен назначаться с осторожностью.

Опиоиды могут вызывать артериальную гипотензию, особенно у пациентов с гиповолемией. Поэтому необходимо принимать меры предосторожности при лечении больных с артериальной гипотензией и/или гиповолемией.

Фентанил метаболизируется в печени, таким образом, у больных с заболеваниями печени возможна замедленная элиминация. Пациенты с нарушениями функции печени должны находиться под наблюдением, и при необходимости дозу препарата для таких пациентов следует снижать.

Менее 10% фентанила выделяется почками в неизмененном виде, и, в отличие от морфина, не существует активных метаболитов, выделяющихся почками. Данные, полученные при в/в введении фентанила пациентам с почечной недостаточностью, говорят о том, что при диализе V_d фентанила может изменяться. Это может влиять на сывороточные концентрации препарата. Если пациенты с нарушенной функцией почек получают фентанил трансдермально, они должны тщательно наблюдаться на наличие признаков токсичности фентанила, и при необходимости дозу препарата для таких пациентов следует снижать.

Пациентам с повышенной температурой тела требуется особо тщательное наблюдение на наличие побочных эффектов опиоидов, и при необходимости – коррекция дозы фентанила. Также пациентам нужно советовать избегать воздействия на места аппликации трансдермального пластыря Фендивия прямых внешних источников тепла, таких, как грелки, бутылки с горячей водой, одеяла с подогревом, нагревательные лампы, горячие ванны, джакузи, так как есть вероятность температурозависимого повышения высвобождения фентанила из пластыря.

Перед посещением сауны трансдермальный пластырь всегда должен быть снят с кожи. Прием сауны возможен только при замене трансдермального пластыря (с промежутками в 72 ч). Новый пластырь должен накладываться на холодный и абсолютно сухой участок кожи.

Результаты исследований по в/в применению фентанила показывают, что у пожилых пациентов снижается клиренс, увеличивается T_1/2, и что они являются более чувствительными к препарату, чем молодые пациенты. Пожилых пациентов следует тщательно наблюдать на наличие признаков токсичности фентанила, и при необходимости им следует снижать дозу препарата.

В связи с тем, что у истощенных и ослабленных пациентов снижается клиренс и увеличивается T_1/2 фентанила, такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении для выявления симптомов возможной передозировки фентанила, и при необходимости им следует снижать дозу препарата.

При применении препарата Фендивия могут встречаться миоклонические судороги. При лечении больных миастенией следует принимать меры предосторожности.

При применении препарата Фендивия не рекомендуется употребление алкоголя.

Даже после использования в трансдермальных пластырях остаются большие количества фентанила. С целью безопасности и экологической чистоты использованные трансдермальные пластыри, также как и неиспользованные пластыри, должны быть удалены. Использованные трансдермальные пластыри следует сложить липкими поверхностями внутрь, чтобы высвобождающая мембрана оказалась полностью закрытой, и вернуть медицинскому или фармацевтическому персоналу. Неиспользованные трансдермальные пластыри следует вернуть медицинскому или фармацевтическому персоналу.

Использование в педиатрии

Применение трансдермального пластыря Фендивия для лечения детей не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Трансдермальные пластыри, содержащие фентанил, могут оказывать влияние на психические и/или физические функции, необходимые для выполнения потенциально опасной работы, такой как управление транспортным средством или работа с техникой. Главным образом, это следует ожидать в начале лечения, а также при любом изменении дозировки.

В период лечения необходимо воздержаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Нет необходимости устанавливать ограничения в отношении пациентов, постоянно принимающих индивидуально подобранную дозу препарата. В этом случае лечащий врач должен решить, разрешено ли пациенту управлять транспортным средством или оборудованием.

Показано, что биотрансформация доцетаксела может изменяться при одновременном применении веществ, индуцирующих или ингибирующих изоферменты цитохрома CYP3A, или метаболизирующихся (конкурентное ингибирование) с помощью изоферментов цитохрома CYP3A, таких как циклоспорин, терфенадин, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении подобных препаратов, учитывая возможность выраженного взаимодействия.

При одновременном применении доцетаксела с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 частота развития побочных эффектов доцетаксела может увеличиваться вследствие снижения его метаболизма.

Фармакокинетика доцетаксела в присутствии преднизолона была изучена у больных метастатическим раком предстательной железы. Несмотря на то, что доцетаксел метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4, а преднизолон является индуктором изофермента CYP3A4, не наблюдалось статистически достоверного влияния преднизолона на фармакокинетику доцетаксела.

Имеются сведения о взаимодействии доцетаксела и карбоплатина. При применении комбинации карбоплатина и доцетаксела клиренс карбоплатина увеличивается на 50% по сравнению с монотерапией карбоплатином.

Должен быть исключен одновременный прием производных барбитуровой кислоты, т.к. они могут усилить эффект угнетения дыхания фентанила.

Сопутствующий прием других средств, подавляющих ЦНС, включая опиоиды, анксиолитики, транквилизаторы, средства для наркоза, общие анестетики, производные фенотиазина, миорелаксанты, антигистаминные препараты с седативным действием, этанол, может вызывать аддитивные седативные эффекты; может возникнуть гиповентиляция, артериальная гипотензия, глубокая седация или кома. Следовательно, прием любого из вышеуказанных средств требует наблюдения за пациентом.

Динитрогена оксид усиливает мышечную ригидность; эффект снижает бупренорфин.

Ингибиторы МАО повышают эффект опиоидных анальгетиков, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью. Поэтому не следует принимать фентанил в течение всего периода применения ингибиторов МАО, а также в течение 14 дней после их отмены.

Фентанил обладает высоким клиренсом, он быстро и в значительной степени метаболизируется, в основном, с помощью цитохрома CYP3A4. Одновременный прием сильных ингибиторов CYP3A4 (например, ритонавира, кетоконазола, итраконазола, антибиотиков группы макролидов) с фентанилом, вводимым трансдермально, может привести к увеличению концентраций фентанила в плазме. Это может усилить или продлить как терапевтическое действие, так и побочные реакции, которые могут вызвать тяжелое угнетение дыхания. В таких ситуациях следует оказывать интенсивный уход и вести более внимательное наблюдение за больным. Комбинированный прием ритонавира или другого сильнодействующего ингибитора CYP3A4 с трансдермальным введением фентанила не рекомендуется, если не проводится тщательное наблюдение пациента.

Фентанил при одновременном применении усиливает эффект антигипертензивных препаратов.

Бупренорфин, налбуфин, пентазоцин, налоксон, налтрексон снижают анальгезирующий эффект фентанила, устраняют угнетающее его влияние на дыхательный центр и могут индуцировать синдром отмены у пациентов с зависимостью от опиоидов.

Необходимо уменьшить дозу фентанила при одновременном применении с инсулином, ГКС и антигипертензивными препаратами.

Миорелаксанты, при одновременном применении с фентанилом, предотвращают или устраняют мышечную ригидность; миорелаксанты с ваголитической активностью (в т.ч. панкурония бромид) снижают риск брадикардии и артериальной гипотензии (особенно на фоне применения бета-адреноблокаторов и других вазодилататоров) и могут увеличивать риск тахикардии и артериальной гипертензии; миорелаксанты, не обладающие ваголитической активностью (в т.ч. сукцинилхолин), не снижают риск брадикардии и артериальной гипотензии (особенно на фоне отягощенного кардиологического анамнеза) и увеличивают риск тяжелых побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы.

Симптомы: подавление костного мозга, периферическая невропатия и воспаление слизистых оболочек.

Лечение: госпитализация больного, тщательный контроль функций жизненно важных органов, профилактическое назначение колониестимулирующих факторов, симптоматическая терапия. Антидот к доцетакселу в настоящее время не известен.

Симптомы: заторможенность, коматозное состояние, угнетение дыхательного центра с дыханием Чейн-Стокса и/или цианозом. Другими симптомами могут быть гипотермия, снижение мышечного тонуса, брадикардия, артериальная гипотензия. Признаками токсичности являются глубокое угнетение ЦНС, атаксия, миоз, конвульсии и угнетение дыхания (является главным симптомом).

Лечение: удаление пластыря, введение специфического антагониста – налоксона, физическое или вербальное воздействие на пациента; симптоматическая и поддерживающая жизненно важные функции терапия (в т.ч. введение миорелаксантов, ИВЛ, при брадикардии - введение атропина, при выраженном снижении АД - восполнение ОЦК).

Рекомендуемая начальная доза для взрослых составляет 0.4-2 мг налоксона в/в. При необходимости, можно вводить такую же дозу каждые 2-3 мин или назначить длительное введение 2 мг препарата, растворенного в 500 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы (0.004 мг/мл). Скорость введения следует корректировать с учетом предыдущих болюсных вливаний и индивидуальной реакции пациента. Если в/в введение невозможно, то налоксон может быть назначен в/м или п/к. После в/м или п/к введения налоксона начало действия будет более медленным по сравнению с в/в введением. В/м введение дает более пролонгированный эффект, чем в/в введение. Угнетение дыхания вследствие передозировки может сохраняться более продолжительно, чем эффект от антагониста опиоидов. Снятие наркотического эффекта может привести к увеличению острой боли и высвобождению катехоламинов. При необходимости следует проводить лечение пациента в ОИТ.