Доцетера и Пироксикам

• местно-распространенный или метастатический рак молочной железы в качестве первичного химиотерапевтического лечения (1-я линия) или при неэффективной предшествующей терапии с включением антрациктинов (2-я линия);
• местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легких при неэффективности предшествующей терапии с включением препаратов платины;
• метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии с включением препаратов платины.

• заболевания суставов: ревматоидный артрит, хронический полиартрит, болезнь Бехтерева, синдром Рейтера, псориатический полиартрит, артрозы (коксартроз, гонартроз, спондилоартроз и полиартроз);
• заболевания мягких тканей: периартриты, бурситы, тендиниты;
• шейно-плечевой синдром, люмбаго, ишиас;
• боли после хирургических, ортопедических, гинекологических, стоматологических вмешательств;
• посттравматические состояния (болевой синдром при растяжении, вывихах, переломах);
• подагра;
• дисменорея, аднексит, цистит.

Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем больным до введения препарата проводится премедикация ГКС, например, дексаметазон внутрь в дозе 16 мг/сут (по 8 мг 2 раза/сут) внутрь, в течение 3-х дней, начиная за 1 день до введения доцетаксела.

Препарат Доцетера вводится в виде одночасовой в/в инфузии.

При выборе дозы и режима введения препарата в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.

Рак молочной железы

Рекомендуемая доза Доцетеры 60-100 мг/м² каждые 3 недели.

Немелкоклеточный рак легкого

Доцетера вводится в дозе 75-100 мг/м² каждые 3 недели.

Метастатический рак яичников

Доцетера вводится в дозе 100 мг/м² каждые 3 недели.

Коррекция дозы

При падении числа нейтрофилов <500/мкл, которое наблюдалось более недели, или развитии фебрильной нейтропении, или развитии выраженных кожных реакций, или выраженной периферической нейропатии во время терапии доцетакселом, дозу этого препарата для следующих введений следует снизить со 100 до 75 мг/м² и/или с 75 до 60 мг/м². Пели подобные осложнения возникают и при применении доцетаксела в дозе 60 мг/м² лечение следует прекратить.

Особые группы больных

У больных с уровнем трансаминаз в плазме крови (АЛТ и/или ACT), превышающим более, чем в 1.5 раза верхнюю границу нормы (ВГН), или щелочной фосфатазы, превышающей более чем в 2.5 раза ВГН, рекомендуемая доза препарата Доцетера составляет 75 мг/м². У больных с повышенным уровнем билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и ACT (>3.5 ВГН) в сочетании с повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз превышающей ВГН, применять препарат Доцетера не рекомендуется.

Безопасность и эффективность доцетаксела у детей изучена недостаточно.

Специальные инструкции по применению доцетаксела у пожилых людей отсутствуют.

Инструкции по приготовлению раствора для в/в введения

а) Приготовление предварительно смешанного раствора

Перед разведением флаконы с препаратом и растворителем необходимо в течение 5 мин выдержать при комнатной температуре.

Все содержимое флакона с растворителем добавляют во флакон с концентратом. Флакон с полученной смесью перемешивают осторожно покачивая его в течение 45 сек (не встряхивать) и оставляют на 5 мин при комнатной температуре, после чего раствор проверяют на гомогенность и прозрачность (наличие пены даже через 5 мин является нормой).

Предварительно смешанный раствор должен использоваться для приготовления раствора для инфузий немедленно.

б) Приготовление раствора для инфузий

Необходимый объем предварительно смешанного раствора, содержащего 10 мг/мл доцетаксела. в соответствии с требуемой дозой разбавляют 5% раствором декстрозы или 0.9% раствором натрия хлорида до концентрации не более 0.74 мг/мл. Полученный инфузионный раствор следует перемешать. Полученный раствор следует использовать в течение 4 ч.

Раствор для инфузий перед введением необходимо осмотреть, при наличии осадка раствор следует уничтожить.

Предварительно смешанный раствор доцетаксела желательно использовать сразу после приготовления, а раствор для инфузий должен быть использован в течение 4-х ч (включая часовую инфузию) при комнатной температуре и обычных условиях освещенности.

Наружно. В зависимости от площади поражения наносить на кожу не более 5 мг пироксикама и осторожно втирать 3-4 раза/сут.

Продолжительность лечения зависит от выраженности симптомов и составляет примерно 2-3 недели при тендините, тендовагините и плечелопаточном синдроме; 1-2 недели - при спортивных травмах.

Повышенная чувствительность к доцетакселу в анамнезе; нейтропения менее 1500/мкл; беременность, период грудного вскармливания; выраженные нарушения функции печени; детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью: при одновременном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом, интраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфиварином, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, вориконазолом); при одновременном применении препаратов, индуцирующими или ингибирующими изоферменты CYP3A, или метаболизирующимися с помощью изоферментов CYP3A.

Повышенная чувствительность к пироксикаму, ацетилсалициловой кислоте, другим НПВС; полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВС (в т.ч. в анамнезе); тяжелая почечная недостаточность (КК<30 мл/мин); нарушение целостности кожных покровов в месте предполагаемого нанесения; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

С осторожностью

Печеночная порфирия (обострение); тяжелые нарушения функции печени; умеренные и легкие нарушения функции почек; эрозивно-язвенные заболевания органов ЖКТ в фазе обострения (в т.ч. язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, болезнь Крона); бронхиальная астма; аллергический ринит; ХОБЛ, хронические легочные инфекции; хроническая сердечная недостаточность; нарушения свертывания крови (в т.ч. гемофилия, удлинение времени кровотечения, склонность к кровотечениям, геморрагический диатез); пациенты пожилого возраста.

Со стороны органов кроветворения: наиболее частым побочным эффектом является обратимая нейтропения, в ряде случаев сопровождающаяся лихорадкой. Число нейтрофилов снижается до минимальных значений в среднем через 7 дней (у пациентов, получавших ранее химиотерапию, этот период может быть короче), средняя длительность выраженной нейтропении (<500/мкл) также составляет 7 дней. Возможно развитие тромбоцитопении и анемии.

Реакции повышенной чувствительности: обычно возникают в течение нескольких минут после начала инфузий и бывают легко или умеренно выраженными (приливы, сыпь в сочетании с зудом, стеснение в груди, боль в спине, одышка и лекарственная лихорадка или озноб). Крайне редко развивается буллезная сыпь (синдром Лайелла или синдром Стивенса-Джонсона). Тяжелые реакции, характеризующиеся снижением артериального давления и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью/эритемой, обычно исчезают после прекращения инфузий и назначения адекватной терапии. Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция, легкие или умеренно выраженные кожные реакции. Реже встречаются выраженные реакции, такие как сыпь, сопровождающаяся зудом или ограниченная эритема кожи конечностей (ладони и стопы) с отеком и последующей десквамацией. Гипо- или гиперпигментация ногтей, тяжелые поражения ногтей (онихолиз) наблюдаются редко.

Задержка жидкости: описаны случаи периферических отеков и реже плеврального и нерикарлиального выпота, асцита и увеличения массы тела. Периферические отеки первоначально появляются на нижних конечностях, а затем могут стать генерализованными, приводя к увеличению массы тела на 3 кг и более. Частота и выраженность задержки жидкости увеличиваются при повторных введениях препарата. Задержка жидкости не сопровождается острыми эпизодами олигоурии или снижением артериального давления. В редких случаях сообщалось о развитии дегидратации и отека легких.

Со стороны органов пищеварения: тошнота, рвота, диарея, анорексия, запор, стоматит, нарушение вкуса, эзофагит, боли в области желудка, редко желудочно-кишечные кровотечения; крайне редко - кишечная непроходимость; повышение сывороточной активности ACT, АЛТ, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в сыворотке крови.

Со стороны нервной системы: периферическая невропатия в виде легко или умеренно выраженных парестезии, гиперестезии, дизестезии или боли, включая жжение. Двигательные нарушения характеризуются слабостью. Эти нарушения обычно проходят самостоятельно в среднем в течение 3 месяцев. Очень редко отмечается развитие судорог и преходящей потери сознания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения сердечного ритма (синусовая тахикардия, мерцательная аритмия), нестабильная стенокардия. сердечная недостаточность, повышение или понижение артериального давления. Крайне редко отмечались случаи венозной тромбоэмболии и инфаркта миокарда.

Со стороны дыхательной системы: очень редко возникает острый респираторный дистресс-синдром и интерстициальная пневмония, легочный фиброз.

Со стороны органов зрения: редко - слезотечение в сочетании с конъюнктивитом (или без него), преходящие визуальные расстройства (вспышки света в глазах, появление скотом), обычно возникающие во время введения препарата и сочетающиеся с развитием реакций гиперчувствительности; очень редко (главным образом, у пациентов, получающих одновременно другие противоопухолевые препараты) возможно развитие окклюзии слезною канала.

Местные реакции: гиперпигментация, воспаление, покраснение или сухость кожи, флебиты, кровоизлияния или отек вены.

Прочие: астения, артралгия, миалгия, мышечная слабость, одышка, генерализованные или локальные боли, включая боли в грудной клетке, не связанные с заболеваниями сердца и легких, сепсис, усиление реакций на облучение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, потеря аппетита, стоматит, боль в эпигастрии, диарея или запор, метеоризм, кровоточивость десен (вследствие угнетения агрегации тромбоцитов); в единичных случаях - эрозивно-язвенные поражения ЖКТ с возможными кровотечениями и перфорациями, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз, желтуха или некроз печени с летальным исходом. Как правило, эти побочные эффекты развиваются при длительном приеме в дозах более 30 мг/сут.

Со стороны системы кроветворения: анемия (реже апластическая анемия или гемолитическая анемия), тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия.

Со стороны нервной системы: возможны головокружение, головная боль, сонливость, нарушения сна, депрессия, нервозность, галлюцинации, изменения настроения, слабость, нарушения чувствительности, отечность глаз, нарушение зрения и признаки раздражения глаз.

Со стороны обмена веществ: редко - гиперкалиемия, гипо- или гипергликемия, изменения массы тела; в отдельных случаях - преходящее повышение содержания остаточного азота и креатинина, уремия вместе с гиперкалиемией.

Со стороны мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность (с признаками геморрагического васкулита), острый интерстициальный нефрит.

Аллергические реакции: возможны зуд, покраснение, сыпь, pemphigus vulgaris, аллергические отеки кожи лица и рук; в отдельных случаях - синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла; в единичных случаях - анафилактические реакции, бронхоспазм, уртикария, ангионевротический отек, васкулит, сывороточная болезнь.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: редко - фотосенсибилизация; реже - онихолиз, алопеция.

Прочие: возможно носовое кровотечение.

Местные реакции: возможны раздражение слизистой прямой кишки, тенезмы.

При наружном применении: редко - эритема и зуд в месте аппликации.

Противоопухолевое средство, полусинтетический аналог паклитаксела. Механизм действия связан с накоплением тубулина в микротрубочках митотического веретена, что приводит к нарушению процессов их сборки и разборки. Нарушает клеточное деление в фазах G₂ и M клеточного цикла.

Доцетаксел долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве Р-гликопротеин (P-gP), кодируемый геном множественной резистентности к химиотерапевтическим препаратам.

НПВС, относится к группе оксикамов. Оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие.

Механизм действия связан с ингибированием фермента ЦОГ, что приводит к угнетению синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты.

Подавляет агрегацию тромбоцитов.

При системном применении уменьшает болевой синдром.

При наружном применении ослабляет или купирует воспаление и боли в суставах в покое и при движении, уменьшает утреннюю скованность и припухлость суставов, способствует увеличению объема движений.

Анальгетический эффект наступает через 30 мин после приема внутрь. Противовоспалительный эффект проявляется к концу первой недели лечения. После однократного приема действие продолжается в течение 24 ч.

Кинетика доцетаксела является дозозависимой и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с T_1/2 4 мин, 36 мин и 11.4 ч соответственно. Связывание с белками плазмы - более, чем 95%.

В течение 7 дней доцетаксел выводится с мочой и катом после окисления терт-бутиловой эфирной группы с участием цитохрома Р450 (6% и 75% от введенной дозы соответственно). Примерно 80% препарата, выводимого с калом, обнаруживается в течение 48 ч в виде основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов и, в очень незначительном количестве, в неизмененном виде. Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента. У больных с признаками легко выраженного нарушения функции печени (уровни АЛТ и ACT ≥1.5 ВГН в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы ≥2.5 ВГН) общий клиренс был снижен на 27% по сравнению со средним показателем. Клиренс доцетаксела не меняется у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости; сведений о клиренсе препарата у больных с выраженной задержкой жидкости нет.

После приема внутрь пироксикам хорошо абсорбируется из ЖКТ. C_max в плазме достигается в течение 3-5 ч.

Связывание с белками плазмы крови составляет 99%. Пироксикам проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Метаболизируется в печени путем гидролиза и конъюгации.

Пироксикам выводится из организма в неизмененном виде (до 5%) и в виде метаболитов, которые выводятся в основном почками и в небольших количествах с калом. T_1/2 составляет около 50 ч.

У больных с заболеваниями печени T_1/2 может увеличиваться.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции на фоне терапии доцетакселом.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Лечение доцетакселом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии в условиях специализированного стационара.

Доцетаксел не применяют при содержании билирубина более ВГН в сочетании с активностью печеночных трансаминаз, превышающей ВГН в 1.5 раза, и ЩФ, превышающей ВГН в 2.5 раза.

Перед началом терапии доцетакселом пациентам назначают внутрь ГКС. Вероятность развития аллергических реакций и возникновения отеков значительно повышается у больных, которым не проводили предварительно такую терапию.

В период лечения необходим систематический контроль картины периферической крови с целью выявления степени миелодепрессии.

Следует проводить контроль клинического анализа крови у пациентов, получающих терапию доцетакселом. Максимальное снижение нейтрофилов наступает к 7 дню, но у пациентов, ранее проходивших интенсивный курс химиотерапии, этот интервал может быть короче. При развитии выраженной нейтропении (<500/мкл в течение 7 дней) во время курса доцетакселом рекомендуется снизить его дозу на последующих циклах или применять адекватные симптоматические меры. Продолжать лечение доцетакселом возможно после восстановления числа нейтрофилов > 1500/мкл.

С осторожностью следует применять доцетаксел у пациентов с нейтропенией, особенно при риске развития желудочно-кишечных осложнений. Развитие энтероколита возможно на протяжении всего лечения. Энтероколит может привести к смерти даже в первый день своего развития.

С целью выявления развития реакции гиперчувствительности пациентов следует тщательно наблюдать, особенно во время первой и второй инфузии. Развитие реакций гиперчувствительности возможно на самых первых минутах инфузии доцетаксела, поэтому при его введении необходимо иметь лекарственные средства и оборудование для лечения артериальной гипотонии и бронхоспазма.

У пациентов, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м² и имеющих повышенную активность печеночных трансаминаз (АЛТ и/или ACT), более чем в 1,5 раза превышающую ВГН, в сочетании с повышением активности ЩФ, более чем в 2,5 раза выше ВГН, крайне высок риск развития тяжелых побочных эффектов, таких как сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, тяжелые токсические поражения кожи вплоть до летального исхода, а также стоматита и астении. Следует проводить функциональные пробы печени до начала лечения и перед каждым последующим циклом терапии доцетакселом.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с выраженной задержкой жидкости: с выпотом в плевральную полость, перикард или с асцитом. При появлении отеков показано ограничение солевого и питьевого режима и применение диуретиков.

У пациентов 65 лет и старше, получавших лечение доцетакселом каждые 3 недели по поводу рака предстательной железы, частота изменений ногтей, развития анемии, инфекций, анорексии, снижения массы тела была на >10% больше, чем у пациентов более молодого возраста, а у пациентов 75 лет и старше частота лихорадки, диареи, анорексии и периферических отеков была на >10% больше, чем у пациентов более молодого возраста. Различий по эффективности терапии при сравнении пожилых и более молодых пациентов выявлено не было.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения доцетакселом необходимо применять надежные методы контрацепции. Мужчинам, получающим лечение доцетакселом, рекомендуется воздерживаться от зачатия ребенка во время лечения доцетакселом и в течение не менее 6 мес после окончания химиотерапии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

С особой осторожностью следует назначать препарат пациентам с заболеваниями ЖКТ (язвенный колит, болезнь Крона) в анамнезе, артериальной гипертензией, хронической сердечной недостаточностью, инфекционными заболеваниями, а также пожилым пациентам.

С осторожностью и только под контролем врача назначают препарат пациентам с бронхиальной астмой, аллергическим ринитом, полипозом носа, хроническими обструктивными заболеваниями дыхательных путей.

В период приема препарата следует избегать одновременного приема алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период приема препарата не следует выполнять работу, требующую повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Показано, что биотрансформация доцетаксела может изменяться при одновременном применении веществ, индуцирующих или ингибирующих изоферменты цитохрома CYP3A, или метаболизирующихся (конкурентное ингибирование) с помощью изоферментов цитохрома CYP3A, таких как циклоспорин, терфенадин, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении подобных препаратов, учитывая возможность выраженного взаимодействия.

При одновременном применении доцетаксела с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 частота развития побочных эффектов доцетаксела может увеличиваться вследствие снижения его метаболизма.

Фармакокинетика доцетаксела в присутствии преднизолона была изучена у больных метастатическим раком предстательной железы. Несмотря на то, что доцетаксел метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4, а преднизолон является индуктором изофермента CYP3A4, не наблюдалось статистически достоверного влияния преднизолона на фармакокинетику доцетаксела.

Имеются сведения о взаимодействии доцетаксела и карбоплатина. При применении комбинации карбоплатина и доцетаксела клиренс карбоплатина увеличивается на 50% по сравнению с монотерапией карбоплатином.

При одновременном применении пироксикам может ослаблять действие диуретиков и антигипертензивных средств.

При одновременном применении калийсберегающих диуретиков и препаратов калия возможна гиперкалиемия.

При одновременном применении с НПВС, ГКС повышается риск развития кровотечений из ЖКТ.

При одновременном применении солей лития возможно повышение содержания лития в плазме крови.

При одновременном применении с пероральными антикоагулянтами возможны нарушения свертывания крови; с ацетилсалициловой кислотой – уменьшение содержания пироксикама в плазме крови.

При применении пироксикама за 24 ч до или после приема метотрексата повышается его концентрация в плазме крови и увеличивается токсичность.

При одновременном применении с фенитоином возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови; с фенобарбиталом - возможно уменьшение концентрации пироксикама в плазме крови; с циметидином, пробенецидом, сульфинпиразоном - возможно повышение концентрации пироксикама в плазме крови.

Симптомы: подавление костного мозга, периферическая невропатия и воспаление слизистых оболочек.

Лечение: госпитализация больного, тщательный контроль функций жизненно важных органов, профилактическое назначение колониестимулирующих факторов, симптоматическая терапия. Антидот к доцетакселу в настоящее время не известен.

Симптомы: тошнота, рвота (при высоких дозах - кровавая), мелена, меньероподобные явления, шум в ушах, клонические и тонические судороги, кома, геморрагический диатез, агранулоцитоз, апластическая анемия, петехиальная или буллезная сыпь, крапивница, коре- или тифоподобные высыпания; у предрасположенных больных - токсико-аллергический шок.

Лечение: проводят по общепринятым принципам клинической токсикологии.