Дроперидол и Тамоксифен

В хирургии: премедикация, вводный наркоз, потенцирование общей и регионарной анестезии. Нейролептанальгезия (в комбинации с фентанилом). Обеспечение седативного эффекта, устранение тошноты и рвоты во время диагностических и хирургических манипуляций, боли и рвоты в послеоперационном периоде.

В психиатрической практике: психомоторное возбуждение, галлюцинации.

В терапии: боли и шок при травмах, инфаркте миокарда, тяжелых приступах стенокардии, отеке легких; гипертонический криз.

• эстрогенозависимый рак молочных желез у женщин (особенно в менопаузе) и грудных желез у мужчин.

Препарат может быть применен для лечения рака яичников, рака эндометрия, рака почки, меланомы, сарком мягких тканей при наличии в опухоли эстрогенных рецепторов, а также для лечения рака предстательной железы при резистентности к другим лекарственным средствам.

Дозу определяют индивидуально, с учетом возраста, массы тела, общего физического состояния, характера заболевания, одновременно используемых препаратов, вида предстоящей анестезии.

Для премедикации взрослым за 15-45 мин до начала хирургического вмешательства в/м вводят 2.5-5 мг, детям - 100 мкг/кг.

Для введения в анестезию - в/в: взрослым - 15-20 мг, детям - 200-400 мкг/кг (или 300-600 мкг/кг в/м).

При продолжительных операциях для поддержания анестезии проводят повторное в/в ведение в дозе 2.5-5 мг.

В послеоперационном периоде взрослым назначают в/м по 2.5-5 мг каждые 6 ч.

Режим дозирования обычно устанавливается индивидуально в зависимости от показаний. Суточная доза составляет 20-40 мг. В качестве стандартной дозы рекомендуется прием 20 мг тамоксифена внутрь ежедневно длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата отменяют.

Таблетки следует принимать не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости, в 1 прием утром или, разделяя необходимую дозу на 2 приема, утром и вечером.

Повышенная чувствительность к тамоксифену; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский возраст - в зависимости от лекарственной формы.

С осторожностью: почечная недостаточность, сахарный диабет, заболевания глаз (в т.ч. катаракта), тромбоз глубоких вен и тромбоэмболическая болезнь (в т.ч. в анамнезе), гиперлипидемия, лейкопения, тромбоцитопения, гиперкальциемия, сопутствующая терапия непрямыми антикоагулянтами.

Со стороны ЦНС: дисфория, сонливость в послеоперационном периоде и, напротив, при применении в повышенных дозах - беспокойство, моторная возбудимость, страх; редко - экстрапирамидные симптомы; в единичных случаях в послеоперационном периоде наблюдаются галлюцинации, депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: умеренная артериальная гипотензия и тахикардия, которые, как правило, не требуют специальной терапии. В очень редких случаях наблюдается артериальная гипертензия (наиболее вероятна при комбинированном применении дроперидола с фентанилом или другими анальгетиками, вводимыми парентерально).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, потеря аппетита, диспептические явления; редко - желтуха, транзиторные нарушения функции печени.

Аллергические реакции: редко - анафилактические реакции, головокружение, дрожь, ларингоспазм, бронхоспазм.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия; нечасто - лейкопения, тромбоцитопения; редко - арганулоцитоз, нейтропения; очень редко - панцитопения.

Со стороны эндокринной системы: часто - гиперкальциемия (особенно у пациентов с метастазами в кости в начале терапии).

Со стороны обмена веществ: очень часто - задержка жидкости в организме; часто - увеличение концентрации триглицеридов в плазме; очень редко - значительное повышение плазменной концентрации триглицеридов, иногда в сочетании с панкреатитом; частота неизвестна - увеличение массы тела, анорексия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; частота неизвестна - депрессия, спутанность сознания, светобоязнь, сонливость.

Со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения (иногда обратимое, включая катаракту, ретинопатию, изменения роговицы); редко - нейропатия зрительного нерва, неврит зрительного нерва (в т.ч. с развитием слепоты).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - судороги ног, транзиторные ишемические атаки, тромбоэмболия, в т.ч. тромбоэмболия легочных артерий (риск развития тромбоэмболических осложнений повышается при комбинированной терапии с другими цитотоксическими препаратами), тромбоз глубоких вен нижних конечностей; нечасто - инсульт.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - интерстициальный пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - рвота, диарея, запор.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - увеличение активности печеночных трансаминаз, жировая дистрофия печени; нечасто - цирроз печени; очень редко - холестаз, гепатит, желтуха, некроз клеток печени, печеночная недостаточность (в т.ч. с летальным исходом).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; часто - крапивница, алопеция, реакции гиперчувствительности (включая ангионевротический отек); редко - васкулит; очень редко - системная красная волчанка, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, буллезный пемфигоид.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: часто - миалгия; очень редко - оссалгия.

Со стороны половой системы: очень часто - вагинальное кровотечение, выделения из влагалища, нарушение менструального цикла (включая аменорею у женщин в предменопаузальном периоде); часто - зуд в области гениталий, увеличение фиброидов матки, пролиферативные изменения эндометрия (неоплазия, гиперплазия, полипы, редко эндометриоз); нечасто - рак эндометрия; редко - поликистоз яичников, саркома матки (чаще злокачественная смешанная опухоль Мюллера), полипоз влагалища, снижение либидо у мужчин, импотенция у мужчин.

Прочие: очень часто - приступообразные ощущения жара (вследствие антиэстрогенного эффекта тамоксифена); редко - боль в области пораженных тканей (особенно в начале терапии); очень редко - поздняя кожная порфирия; частота неизвестна - повышение температуры тела, повышенная утомляемость. В начале лечения возможно местное обострение болезни - увеличение размера мягкотканных образований, иногда сопровождающееся выраженной эритемой пораженных участков и прилегающих областей (обычно проходит в течение 2 недель).

Антипсихотическое средство (нейролептик), производное бутирофенона. Оказывает антипсихотическое, каталептогенное, седативное, противошоковое, а также противорвотное действие.

Механизм антипсихотического действия связан с блокадой допаминовых D₂-рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы. Седативное действие обусловлено блокадой адренорецепторов в ретикулярной формации ствола головного мозга, противорвотное действие - блокадой допаминовых D₂-рецепторов триггерной зоны рвотного центра, гипотермическое действие - блокадой допаминовых рецепторов гипоталамуса.

Возможно понижение АД вследствие расширения периферических сосудов и снижения ОПСС; снижает давление в легочной артерии (особенно, если оно значительно повышено) и уменьшает прессорный эффект эпинефрина. Дроперидол уменьшает частоту возникновения аритмии, вызванной эпинефрином, но не предотвращает нарушения сердечного ритма другой этиологии.

Не обладает холиноблокирующей активностью.

При в/в или в/м введении действие дроперидола развивается через 3-10 мин, максимальный эффект наблюдается через 30 мин. Седативный эффект продолжается 2-4 ч, общая длительность действия на ЦНС может достигать 12 ч.

Противоопухолевое средство. Тамоксифен обладает комбинированным спектром фармакологического действия - как антагониста, так и агониста эстрогена в различных тканях. У пациентов с раком молочной железы в клетках опухоли тамоксифен главным образом проявляет антиэстрогенное действие, препятствуя связыванию эстрогенов с эстрогеновыми рецепторами. Тамоксифен, а также некоторые его метаболиты конкурируют с эстрадиолом за места связывания с цитоплазматическими рецепторами эстрогена в тканях молочной железы, матки, влагалища, передней доли гипофиза и опухолях с высоким содержанием эстрогена. В противоположность рецепторному комплексу эстрогена рецепторный комплекс тамоксифена не стимулирует синтез ДНК в ядре, а угнетает деление клетки, что приводит к регрессии опухолевых клеток и их гибели.

После приема внутрь тамоксифен хорошо всасывается. C_max в сыворотке достигается в пределах от 4 до 7 ч после приема однократной дозы. C_ss тамоксифена в сыворотке крови обычно достигается после 3-4 недельного приема.

Метаболизируется в печени с образованием нескольких метаболитов. Выведение тамоксифена из организма имеет двухфазный характер с начальным T_1/2 от 7 до 14 ч и с последующим медленным терминальным T_1/2 в течение 7 дней. Выделяется главным образом в виде конъюгатов, в основном, с каловыми массами и лишь небольшие его количества выделяются с мочой.

Применение при беременности возможно лишь в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований безопасности применения дроперидола в период лактации не проводилось. Бутирофеноны выделяются с молоком и не рекомендуются к применению в период лактации. При необходимости применения дроперидола у матери грудное вскармливание следует прекратить.

В экспериментальных исследованиях не выявлено тератогенного действия дроперидола.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Имеются сообщения о спонтанных абортах, врожденных пороках развития и гибели плода у женщин, принимающих тамоксифен во время беременности, не смотря на то, что причинно-следственная связь не была установлена.

Тамоксифен ингибирует лактацию.

Возможно применение у детей по показаниям, в рекомендуемых дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов тамоксифена по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм тамоксифена.

Дроперидол применяют только в условиях стационара.

С осторожностью применяют при нарушениях функции печени и почек, эпилепсии и состояниях, предшествующих эпилептическому припадку, при депрессии.

У пациентов с феохромоцитомой после введения дроперидола возможны тяжелая артериальная гипертензия и тахикардия.

При использовании дроперидола следует предвидеть возможность развития выраженной артериальной гипотензии и предусмотреть наличие средств ее своевременной коррекции. Дроперидол может вызвать снижение давления в легочной артерии, что следует иметь в виду во время хирургических и диагностических процедур. Пациентам, которые получают дроперидол, необходим тщательный врачебный контроль.

У пациентов пожилого возраста, физически ослабленных и истощенных больных, а также при высокой степени риска начальную дозу дроперидола следует уменьшить. Повышая дозу, необходимо руководствоваться уже полученным эффектом.

На фоне действия препаратов, оказывающих угнетающее влияние на ЦНС, дроперидол следует назначать в меньшей дозе, и, соответственно, после применения дроперидола такие препараты следует вводить в меньших дозах.

Следует иметь в виду, что применение дроперидола в повышенной дозе (до 25 мг и более) может вызвать внезапную смерть больных с нарушениями сердечного ритма на фоне гипоксии, нарушений электролитного баланса или алкогольной абстиненции.

При применении дроперидола в хирургической практике следует тщательно контролировать параметры физиологического состояния организма. Необходимо подчеркнуть, что изменения ЭЭГ после операции исчезают медленно. Применение дроперидола при проведении спинальной или перидуральной анестезии может вызывать блокады межреберных нервов и симпатической нервной системы, что, в свою очередь, затрудняет дыхание, способствует расширению периферических сосудов и развитию артериальной гипотензии.

Во избежание ортостатической гипотензии следует соблюдать осторожность при транспортировке пациента, избегать резкой перемены положения тела.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

На фоне действия дроперидола и в течение суток после его применения следует избегать потенциально опасных видов деятельности, требующих высокой концентрации внимания и быстрых психомоторных реакций.

Женщины, получающие тамоксифен, должны подвергаться регулярному гинекологическому обследованию. При появлении кровянистых выделений из влагалища или влагалищных кровотечениях прием препарата следует прекратить. У больных с метастазами в кости периодически во время начального периода лечения следует определять концентрацию кальция в сыворотке крови. В случае выраженных нарушений прием тамоксифена следует временно прекратить.

При появлении признаков тромбоза вен нижних конечностей (боль в ногах или их отечность), эмболии легочной артерии (одышка) прием препарата следует прекратить. Тамоксифен может вызывать овуляцию, что повышает риск беременности, в связи с чем женщинам, которые ведут активную половую жизнь, во время (и в течение примерно 3 месяцев после) лечения тамоксифеном рекомендуется применение механического или негормонального противозачаточного средства.

В период терапии необходимо периодически контролировать показатели свертывания крови, содержание кальция в крови, картину крови (лейкоциты, тромбоциты), показатели функции печени, АД, проводить осмотр у окулиста.

У больных с гиперлипидемией в процессе лечения необходимо контролировать концентрацию холестерина и ТГ в сыворотке крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении с препаратами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС (производными бензодиазепина, средствами для наркоза, опиоидными анальгетиками, снотворными средствами), дроперидол усиливает угнетающее влияние на ЦНС.

При одновременном применении дроперидол проявляет антагонизм в отношении эпинефрина и других адрено- и симпатомиметических средств.

При одновременном применении дроперидол потенцирует действие антигипертензивных средств.

Т.к. дроперидол блокирует допаминовые рецепторы, при одновременном применении он может ингибировать действие агонистов допамина, в т.ч. бромокриптина, лизурида и леводопы.

При одновременном применении с антикоагулянтами производными кумарина повышается риск усиления антикоагулянтного действия; с цитостатиками - возможно повышение риска тромбообразования.

При одновременном применении с аллопуринолом возможно гепатотоксическое действие; с аминоглутетимидом - уменьшение концентрации тамоксифена в плазме, по-видимому, вследствие повышения его метаболизма.

У пациентов, получающих тамоксифен, возможно пролонгирование нервно-мышечной блокады, вызванной атракурием.

При одновременном применении бромокриптина возможно усиление допаминергического действия бромокриптина.

У пациентов, получающих тамоксифен, при применении варфарина возникает риск развития угрожающей клинической ситуации: возможны пролонгирование протромбинового времени, гематурия, гематома.

При одновременном применении с митомицином повышается риск развития гемолитико-уремического синдрома.

Эстрогены могут уменьшать терапевтический эффект тамоксифена.

Препараты, снижающие выведение кальция (например, диуретики тиазидового ряда), могут увеличивать риск развития гиперкальциемии.

Совместное применение тамоксифена и тегафура может способствовать развитию активного хронического гепатита и цирроза печени.

Одновременное применение тамоксифена с другими гормональными препаратами (особенно, эстрогенсодержащими контрацептивами) приводит к ослаблению специфического действия обоих препаратов.

Возможно снижение плазменной концентрации и клинического эффекта тамоксифена при одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP2D6 (например, пароксетин, флуоксетин, хинидин, цинакальцет, бупропион, антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина).

Не следует применять тамоксифен одновременно с анастразолом, поскольку он может ослабить фармакологическое действие последнего.

Острая передозировка тамоксифена у человека не наблюдалась. Следует ожидать, что передозировка может вызвать усиление вышеописанных побочных реакций.

Специфических антидотов не существует, лечение должно быть симптоматическим.