Алтиазем РР и Нитролонг

Профилактика приступов стенокардии (в т.ч. стенокардии Принцметала). Артериальная гипертензия. Профилактика наджелудочковых аритмий (пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, мерцание предсердий, трепетание предсердий, экстрасистолия).

Для в/в введения: купирование острых приступов стенокардии, профилактика спазма коронарных артерий во время коронарной ангиографии или операции аортокоронарного шунтирования, пароксизмальная желудочковая тахикардия, для купирования частого ритма желудочков при мерцании или трепетании предсердий (за исключением синдрома WPW).

Профилактика приступов стенокардии, включая пациентов, перенесших инфаркт миокарда.

При приеме внутрь начальная доза - по 60 мг 3 раза/сут или по 90 мг 2 раза/сут. При недостаточной эффективности дозу увеличивают до 180 мг 2 раза/сут. Пролонгированные формы применяют 1-2 раза/сут в зависимости от дозы.

Максимальная суточная доза при приеме внутрь составляет 360 мг.

При в/в введении разовая доза - 300 мкг/кг.

Для в/в капельного введения доза составляет 2.8-14 мкг/кг/мин. Максимальная суточная доза составляет 300 мг.

Препарат следует принимать натощак. Капсулу проглатывают целиком, не разжевывая, с небольшим количеством жидкости.

Нитролонг рекомендуется принимать только по назначению врача.

Дозы препарата Нитролонг определяются в зависимости от степени тяжести заболевания. Индивидуальная схема назначения должна включать 10-12-часовой «безнитратный» период для предотвращения развития толерантности к нитратам. Пациенты обычно принимают 1 или 2 капсулы 2 раза в день - утром и в полдень. Благодаря пропуску вечерней дозы обеспечивается 10-12-часовой «безнитратный» период. При необходимости возможно применение препарата 3 раза в день с соблюдением 10-12-часового «безнитратного» периода.

У пациентов с преобладанием ночных приступов стенокардии Нитролонг должен назначаться в полдень и вечером.

Максимальная суточная доза – 31.2 мг (не более 6 капсул, содержащих 5.2 мг нитроглицерина).

• повышенная чувствительность к нитратам или любым другим компонентам препарата;
• хроническая сердечная недостаточность при выраженных стенозах аортального, митрального клапанов или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• острый инфаркт миокарда с низким давлением наполнения левого желудочка;
• тампонада сердца;
• констриктивный перикардит;
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 100 мм рт. ст., диастолическое АД менее 60 мм рт. ст.);
• острое нарушение кровообращения (шок, коллапс);
• токсический отек легких;
• черепно-мозговая травма;
• нарушение мозгового кровообращения, геморрагический инсульт;
• повышенное внутричерепное давление;
• закрытоугольная глаукома;
• одновременный прием ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5) - силденафила, тадалафила, варденафила;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция (в связи с наличием в составе лактозы).

С осторожностью: тяжелая анемия, гипертиреоз, атеросклероз, тяжелая почечная недостаточность, тяжелая печеночная недостаточность (риск развития метгемоглобинемии), повышенная перистальтика желудочно-кишечного тракта, синдром мальабсорбции.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, обморочные состояния, повышенная утомляемость, астения, нарушения сна, сонливость, тревожность, экстрапирамидные (паркинсонизм) нарушения (атаксия, маскообразное лицо, шаркающая походка, тугоподвижность рук или ног, дрожание кистей и пальцев рук, затруднение глотания), депрессия; при применении в высоких дозах - парестезии, тремор, нарушение зрения (транзиторная потеря зрения).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: бессимптомное снижение АД; редко - стенокардия, аритмия (в т.ч. трепетание и мерцание желудочков), брадикардия (менее 50 уд./мин) или тахикардия, AV-блокада II и III степени вплоть до асистолии, развитие или усугубление сердечной недостаточности; при применении в высоких дозах и при в/в введении - стенокардия, брадикардия, AV-блокада, выраженное снижение АД, усугубление хронической сердечной недостаточности.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, повышение аппетита, тошнота, рвота, запоры или диарея, повышение активности печеночных трансаминаз, гиперплазия десен (кровоточивость, болезненность, отечность).

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Аллергические реакции: гиперемия кожи лица, кожная сыпь, артрит, многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона).

Прочие: при применении в высоких дозах - отек легких (затруднение дыхания, кашель, стридорозное дыхание); периферические отеки (отеки нижних конечностей - лодыжек, стоп, голеней), повышение содержания сывороточного креатинина; редко - галакторея, увеличение массы тела.

Побочные эффекты носят дозозависимый характер и в большинстве случаев связаны с сосудорасширяющим действием нитроглицерина.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: «нитратная» головная боль, головокружение, чувство жара, тахикардия, ощущение сердцебиения, отек лодыжек и голеней, ортостатическая гипотензия, выраженное снижение АД (особенно при передозировке), цианоз, обморок, парадоксальная брадикардия (с острой артериальной гипотензией и/или обмороком), стенокардия (парадоксальная реакция на препарат) при выраженном склерозе коронарных артерий, гиперемия кожных покровов.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота, рвота, боль в животе.

Со стороны центральной нервной системы: сонливость, повышенная утомляемость, при передозировке - тревожность, психотические реакции, общая слабость. Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, метгемоглобинемия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.

Со стороны кожных покровов: дерматит аллергический, дерматит эксфолиативный.

Прочие: нечеткость зрения, гипотермия, повышенное потоотделение, развитие толерантности (в том числе перекрестной к другим нитратам).

Селективный блокатор кальциевых каналов III класса, производное бензотиазепина. Оказывает антиангинальное, гипотензивное и антиаритмическое действие. Уменьшает сократимость миокарда, замедляет AV-проводимость, уменьшает ЧСС, снижает потребность миокарда в кислороде, расширяет коронарные артерии, увеличивает коронарный кровоток. Снижает тонус гладкой мускулатуры периферических артерий и ОПСС.

Снижает внутриклеточное содержание ионов кальция в кардиомиоцитах и клетках гладкой мускулатуры кровеносных сосудов, снижает ЧСС, может оказывать незначительный отрицательный инотропный эффект, увеличивает коронарный, мозговой и почечный кровоток. В концентрациях, при которых отсутствует отрицательный инотропный эффект, вызывает релаксацию гладкой мускулатуры коронарных сосудов и дилатацию как крупных, так и мелких артерий.

Антиангинальный эффект обусловлен улучшением кровоснабжения миокарда и снижением его потребности в кислороде в результате снижения ОПСС, системного АД (постнагрузки), снижения тонуса миокарда и увеличения времени диастолического расслабления левого желудочка.

Антиаритмическое действие обусловлено подавлением транспорта ионов кальция в тканях сердца, что приводит к удлинению эффективного рефрактерного периода и замедлению проведения в AV-узле (у больных с СССУ, людей пожилого возраста, у которых блокада кальциевых каналов может препятствовать генерации импульса в синусовом узле и вызывать синоатриальную блокаду). Нормальный предсердный потенциал действия или внутрижелудочковое проведение не изменяются (на нормальный синусовый ритм обычно не влияет), но при снижении амплитуды сокращения предсердий скорость деполяризации и скорость проведения уменьшаются. Антероградный эффективный рефрактерный период в дополнительных обходных пучках проведения может укорачиваться. При парентеральном введении вызывает быстрый переход пароксизмальной наджелудочковой тахикардии (включая связанную с дополнительными обходными пучками проведения) в синусовый ритм, а также временное прекращение желудочковой тахикардии при трепетании или фибрилляции предсердий.

Гипотензивное действие обусловлено дилатацией резистивных сосудов и снижением ОПСС. Степень снижения АД коррелирует с его исходным уровнем (при колебаниях АД в пределах нормальных значений отмечается минимальное влияние на АД). Снижает АД как в горизонтальном, так и в вертикальном положении. Редко вызывает постуральную артериальную гипотензию и рефлекторную тахикардию. Не изменяет или незначительно снижает максимальную ЧСС при нагрузке. Длительная терапия не приводит к гиперкатехоламинемии, увеличению активности РААС. Уменьшает почечные и периферические эффекты ангиотензина II. Способствует диастолическому расслаблению миокарда при артериальной гипертензии, ИБС, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, снижает агрегацию тромбоцитов. Способен вызывать регрессию гипертрофии левого желудочка у больных с артериальной гипертензией.

Незначительно влияет на гладкую мускулатуру ЖКТ. В течение длительной (8 мес) терапии не развивается толерантность. Не влияет на липидный профиль крови.

Начало и длительность действия зависит от применяемой лекарственной формы.

Препарат представляет собой капсулы, содержащие микрогранулы нитроглицерина. Нитраты способны высвобождать из своей молекулы оксид азота, являющийся естественным эндотелиальным релаксирующим фактором - медиатором прямой активации гуанилатциклазы, участвующей в образовании циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) из гуанозинтрифосфата. Повышение концентрации цГМФ приводит к расслаблению гладкомышечных волокон (преимущественно венул и вен). Нитроглицерин ограничивает рефлекторные влияния на сосуды и сердце, осуществляющиеся через симпатические нервы; снижает сопротивление периферических и коронарных сосудов; уменьшает венозный возврат крови к сердцу; уменьшает потребность миокарда в кислороде; перераспределяет кровоток в миокарде в пользу очага ишемии; повышает толерантность к физической нагрузке больных со стенокардией. Эффект развивается в течение первого часа после приема внутрь и сохраняется до 6 ч и более.

После приема внутрь дилтиазем почти полностью абсорбируется из ЖКТ. Подвергается интенсивному метаболизму при "первом прохождении" через печень. Биодоступность составляет около 40%. Концентрация в плазме вариабельна.

Связывание с белками плазмы составляет около 80%. Дилтиазем выделяется с грудным молоком. Интенсивно метаболизируется в печени при участии ферментной системы цитохрома P₄₅₀. Один из метаболитов - десацетилдилтиазем - обладает 25-50% активностью неизмененного вещества.

T_1/2 дилтиазема составляет 3-5 ч. Выводится главным образом в виде метаболитов с желчью и мочой, приблизительно 2-4% выводится с мочой в неизмененном виде.

Дилтиазем плохо выводится при диализе.

В отличие от нитроглицерина, принимаемого под язык, нитроглицерин, принятый внутрь, подвергается интенсивному метаболизму при «первичном прохождении» через печень. Быстро метаболизируется при участии нитратредуктазы, с образованием ди- и мононитратов (активен только изосорбид-5-мононитрат), конечный метаболит - глицерол. Биодоступность составляет не более 10% по сравнению с нитроглицерином, принимаемым под язык.

Благодаря медленному постепенному высвобождению из специальных капсул пролонгированного действия, постепенно поступает в портальную систему и быстро разрушается глутатионредуктазой и лишь метаболиты (примерно 40%) попадают в системный кровоток. Связь с белками плазмы крови - 60%. Выводится почками в виде метаболитов. Общий клиренс составляет 25-30 л/мин., а T_1/2 - до 40 мин.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное действие дилтиазема.

Применение препарата Нитролонг при беременности не рекомендуется.

Нитролонг может применяться при беременности только в тех случаях, когда польза от лечения для матери превышает возможный потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выводится ли нитроглицерин с грудным молоком, поэтому во время лечения препаратом Нитролонг грудное вскармливание следует прекратить.

С осторожностью применяют при AV-блокаде I степени, нарушениях внутрижелудочковой проводимости, у пациентов, склонных к артериальной гипотензии, хронической сердечной недостаточности, инфаркте миокарда с левожелудочковой недостаточностью, желудочковой тахикардии с расширением комплекса QRS, печеночной недостаточности, почечной недостаточности, у пациентов пожилого возраста, у детей (эффективность и безопасность применения не исследованы).

В/в применяют только для неотложной терапии, но при необходимости возможно введение в течение нескольких дней. При введении дилтиазема необходим тщательный контроль функции сердечно-сосудистой системы. На фоне регулярного приема бета-адреноблокаторов следует строго уточнить показания для в/в введения дилтиазема и применять его только после контроля ЭКГ в отделении интенсивной терапии, при этом следует учитывать возможную необходимость использования электрокардиостимулятора.

Не рекомендуется одновременное применение бета-адреноблокаторов и дилтиазема для парентерального введения.

Внезапная отмена дилтиазема может привести к развитию ангинального приступа.

Пациентам с нарушениями функции печени и/или почек и лицам пожилого возраста требуется коррекция режима дозирования.

Нитролонг не применять для купирования приступов стенокардии!

Для этого применяют быстродействующие формы нитроглицерина (сублингвальные формы).

Отмена препарата требуется только при резко выраженных побочных эффектах. Пациентам, ранее проходившим лечение органическими нитратами (изосорбида динитратом, изосорбида мононитратом), для получения желаемого гемодинамического эффекта может потребоваться более высокая доза нитроглицерина.

На фоне применения препарата Нитролонг возможно значительное снижение АД и появление головокружения при резком переходе из положения «лежа» или «сидя» в положение «стоя», при употреблении алкоголя, выполнении физических упражнений и жаркой погоде, а так же усиление стенокардии при резком снижении АД, ишемии, вплоть до развития инфаркта миокарда и внезапной смерти (пародоксальные «нитратные» реакции). Необходимо предупредить пациента о возможном возникновении головной боли (особенно в начале лечения), которая обусловлена механизмом действия Нитролонга.

Выраженность головной боли на фоне применения препарата Нитролонг может быть уменьшена снижением его дозы или одновременным приемом ментолсодержащих лекарственных средств (например, Валидол).

Если нечеткость зрения или сухость во рту сохраняется или выражена сильно, лечение препаратом Нитролонг должно быть прекращено.

При лечении препаратом Нитролонг в любое время суток необходимо обеспечить наличие 12-часового «безнитратного» периода. Это позволяет предотвратить развитие толерантности к нитратам.

Отмена препарата после длительного лечения большими дозами должна проводиться постепенно. Резкое прекращение терапии может вызвать обострение течения ишемической болезни сердца.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. В период лечения необходимо воздержаться от вождения транспортных средств и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении с бета-адреноблокаторами (в т.ч. с пропранололом, атенололом, метопрололом, пиндололом, соталолом) возможно аддитивное кардиодепрессивное действие наряду с усилением у большинства пациентов антиангинального действия. У пациентов с предшествующим нарушением функции левого желудочка или нарушениями проводимости повышен риск развития тяжелой и угрожающей брадикардии.

Дилтиазем ингибирует метаболизм пропранолола, метопролола, но не атенолола.

При одновременном применении с амиодароном усиливается отрицательное инотропное действие, брадикардия, нарушение проводимости, AV-блокада.

Поскольку дилтиазем ингибирует изофермент CYP3A4, который участвует в метаболизме аторвастатина, ловастатина и симвастатина, теоретически возможны проявления лекарственного взаимодействия, обусловленные повышением концентраций статинов в плазме крови. Описаны случаи развития рабдомиолиза.

При одновременном применении с буспироном повышается концентрация буспирона в плазме крови, усиливаются его терапевтические и побочные эффекты.

При одновременном применении с векурония хлоридом возможно увеличение продолжительности нейромышечной блокады.

При одновременном применении с дигоксином, дигитоксином возможно повышение концентраций дигоксина и дигитоксина в плазме крови.

При одновременном применении с имипрамином повышается концентрация имипрамина в плазме крови и возникает риск развития нежелательных изменений на ЭКГ.

Описаны случаи повышения концентраций в плазме крови тримипрамина и нортриптилина при одновременном применении с дилтиаземом.

Дилтиазем повышает биодоступность имипрамина за счет уменьшения его клиренса. Изменения на ЭКГ обусловлены повышением концентрации имипрамина в плазме крови и аддитивным угнетающим действием дилтиазема и имипрамина на AV-проводимость. Полагают, что дилтиазем таким же образом взаимодействует с тримипрамином и нортриптилином.

При одновременном применении с инсулином описан случай уменьшения эффективности инсулина.

Вследствие ингибирования метаболизма противосудорожных средств в печени под влиянием дилтиазема и снижения их клиренса из организма возможно повышение концентраций карбамазепина и фенитоина в плазме крови с риском развития токсического действия.

При одновременном применении с лития карбонатом описаны случаи развития острого синдрома паркинсонизма, психоза.

При одновременном применении с мидазоламом, триазоламом повышается концентрация мидазолама и триазолама в плазме крови и усиливаются их эффекты вследствие ингибирования под влиянием дилтиазема изофермента CYP3A4, при участии которого осуществляется метаболизм данных бензодиазепинов.

При одновременном применении с натрия амидотризоатом возможно усиление антигипертензивного действия дилтиазема.

При одновременном применении с нитропруссидом натрия возможно значительное повышение эффективности при управляемой артериальной гипотензии.

При одновременном применении с нифедипином усиливается антигипертензивное действие.

Рифампицин индуцирует активность ферментов печени, ускоряя метаболизм дилтиазема, что приводит к уменьшению его эффективности.

При одновременном применении с теофиллином возможно небольшое уменьшение метаболизма теофиллина в печени, по-видимому, вследствие ингибирования изофермента CYP1A2 под влиянием дилтиазема.

При одновременном применении с цизапридом описан случай нарушения сознания, по-видимому, в связи с выраженным удлинением интервала QT. Полагают, что дилтиазем ингибирует активность изофермента CYP3A4, что приводит к повышению концентрации цизаприда в плазме крови и, возможно, усилению его кардиотоксичности.

При одновременном применении дилтиазем ингибирует метаболизм циклоспорина в печени, что приводит к уменьшению его выведения и повышению концентрации в плазме крови. При этом отмечено уменьшение проявлений нефротоксичности и усиление иммунодепрессивного действия.

При одновременном применении с циметидином повышается концентрация дилтиазема в плазме крови вследствие ингибирования его окислительного метаболизма в печени под влиянием циметидина. Возможно усиление эффектов дилтиазема.

При одновременном применении с энфлураном отмечены случаи нарушения AV-проводимости миокарда.

Одновременный прием Нитролонга и алкоголя может вызвать дополнительное снижение АД и коллапс.

Антигипертензивный эффект препарата Нитролонг может усиливаться при его одновременном применении с блокаторами «медленных» кальциевых каналов, бета-адреноблокаторами, гипотензивными препаратами, прокаинамидом, диуретиками, ингибиторами МАО (МАО), вазодилататорами, фенотиазинами или трициклическими антидепрессантами.

При одновременном приеме с силденафилом, а также с другими ингибиторами ФДЭ-5 может возникнуть резкое снижение АД, поэтому одновременное применение с данными лекарственными средствами противопоказано.

На фоне применения хинидина и прокаинамида может возникнуть ортостатический коллапс.

Одновременное применение нитроглицерина и дигидроэрготамина может повышать биодоступность дигидроэрготамина.

Одновременное применение нитроглицерина и гепарина снижает эффективность последнего, что может потребовать увеличения дозы гепарина (после отмены препарата может потребоваться снижение дозы гепарина).

Продолжительный прием изосорбида динитрата с нитроглицерином снижает эффект последнего.

Фармакокинетическое: адсорбенты, вяжущие и обволакивающие средства уменьшают всасывание нитроглицерина в желудочно-кишечном тракте.

Симптомы: головная боль, выраженное снижение АД (менее 90 мм рт. ст.) с ортостатической дисрегуляцией, рефлекторная тахикардия; может развиться головокружение; астения, повышенная сонливость, чувство жара, тошнота, рвота; в более тяжелых случаях (прием более 20 мг/кг нитроглицерина) также может отмечаться повышенная потливость, сухость слизистой оболочки полости рта, нарушения зрения и коллапс. При развитии метгемоглобинемии в результате гипоксии может развиться цианоз, метаболический ацидоз, судороги, диспноэ и тахипноэ, кома.

Лечение: в случае передозировки, если пациент находится в сознании, необходимо вызвать рвоту. При выраженном снижении АД необходимо уложить пациента на спину, приподнять ему ноги и немедленно вызвать врача. Назначают симптоматические средства. В более тяжелых случаях для коррекции АД проводится инфузия жидкостей и фенилэфрина, эпинефрина и других вазодилататоров.

При метгемоглобинемии в зависимости от степени тяжести рекомендуются следующие антидоты:

1. Аскорбиновая кислота: 1 г внутрь или в виде натриевой соли в/в.
2. Оксигенотерапия, гемодиализ, обменное переливание крови.