Дуаклир Дженуэйр и Ринза

В качестве поддерживающей бронходилатирующей терапии с целью облегчения симптомов ХОБЛ у взрослых.

• симптоматическое лечение "простудных заболеваний", ОРВИ (в т.ч. гриппа (лихорадочный синдром, болевой синдром, ринорея).

Для ингаляционного применения.

Рекомендуемая доза - 1 ингаляция препарата (340 мкг+11.8 мкг/доза) 2 раза/сут.

В случае пропуска приема дозы пропущенную дозу необходимо принять как можно скорее, а следующую дозу принять в обычное время. Не следует принимать двойную дозу с целью компенсации пропущенной.

Коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется.

Коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек и печени не требуется.

Препарат не предназначен для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет при ХОБЛ.

Внутрь.

Взрослым и детям старше 15 лет назначают по 1 таб. 3-4 раза/сут. Максимальная суточная доза - 4 таб. Курс лечения - не более 5 дней.

Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция; повышенная чувствительность к аклидиния бромиду, формотеролу или лактозе.

С осторожностью: инфаркт миокарда, перенесенный в течение предшествующих 6 месяцев; нестабильная стенокардия, впервые выявленная аритмия в течение предшествующих 3 месяцев; госпитализация в течение предшествующих 12 месяцев по поводу сердечной недостаточности III и IV ФК по классификации NYHA или другие тяжелые сердечно-сосудистые заболевания; интервал QT_c (по методу Базетта) >470 мс; сопутствующая терапия лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT_c; судорожные расстройства; тиреотоксикоз; феохромоцитома; симптоматическая гиперплазия предстательной железы; задержка мочи; закрытоугольная глаукома; гипокалиемия.

• выраженный атеросклероз коронарных артерий;
• артериальная гипертензия;
• портальная гипертензия;
• сахарный диабет;
• одновременный прием трициклических антидепрессантов, ингибиторов МАО, бета-адреноблокаторов (в т.ч. в течение 2 недель после отмены ингибиторов МАО);
• одновременный прием препаратов, содержащих активные входящие в состав препарата Ринза ;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст до 15 лет;
• алкоголизм;
• повышенная чувствительность к кофеину, хлорфенирамину, парацетамолу, фенилэфрину или другим компонентам препарата.

С осторожностью

При патологии сердца, заболеваниях щитовидной железы, феохромоцитоме, бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, эмфиземе, хроническом бронхите, дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, гемолитической анемии, заболеваниях крови, остром гепатите, врожденных гипербилирубинемиях (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора), заболеваниях печени, печеночной и/или почечной недостаточности, одновременном приеме препаратов, способных отрицательно влиять на печень (барбитураты, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, рифампицин, изониазид, зидовудин и другие индукторы микросомальных ферментов печени), пилородуоденальной обструкции, стенозирующей язве желудка и/или двенадцатиперстной кишки, глаукоме, эпилепсии, затруднении мочеиспускания и/или гиперплазии предстательной железы, а также лицами с дефицитом потребляемых калорий с пищей, препарат Ринза можно применять с осторожностью после консультации с врачом.

Представленные ниже сведения по безопасности основаны на опыте применения препарата (в рекомендуемой терапевтической дозе до 12 месяцев) и его отдельных компонентов.

Нежелательные реакции, связанные с применением препарата, схожи с наблюдавшимися при применении его отдельных компонентов. Поскольку препарат содержит аклидиния бромид и формотерол, на фоне его применения можно ожидать нежелательные реакции, описанные для этих компонентов.

Наиболее часто отмечавшимися нежелательными реакциями при применении препарата являлись назофарингит (7.9%) и головная боль (6.8%).

Частота нежелательных реакций основана на оценке общих коэффициентов возникновения реакций, наблюдаемых при применении препарата 340 мкг+11.8 мкг/доза в рамках объединенного анализа рандомизированных, плацебо-контролируемых клинических исследований III фазы длительностью не менее 6 месяцев.

Частота нежелательных реакций представлена с использованием следующих обозначений: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000) и неуточненной частоты (невозможно оценить по доступным данным).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - назофарингит³, инфекция мочевыводящих путей¹, синусит², абсцесс зуба¹.

Со стороны иммунной системы: редко - гиперчувствительность⁴; неуточненной частоты - ангионевротический отек⁴, анафилактическая реакция⁴.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - гипокалиемия³, гипергликемия³.

Нарушения психики: часто - бессонница², тревожность²; нечасто - возбуждение³.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль³, головокружение³, тремор²; нечасто - нарушение вкуса³.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения².

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - повышение АД³, тахикардия², удлинение интервала QT_c на ЭКГ², ощущение сердцебиения³; неуточненной частоты - стенокардия⁴.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель³; нечасто - дисфония², раздражение глотки³; редко - бронхоспазм, в т.ч. парадоксальный⁴.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея³, тошнота³, сухость во рту²; нечасто - стоматит³.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - сыпь³, зуд³.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия², мышечные спазмы².

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - задержка мочи³.

Прочие: часто - периферический отек³.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение активности КФК¹.

¹ Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении препарата, но не указанные в инструкциях на его отдельные компоненты.

² Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении препарата, указанные в инструкции хотя бы одного из его отдельных компонентов.

³ Нежелательные реакции, указанные в инструкции хотя бы одного из отдельных компонентов, но при применении комбинированного препарата 340 мкг+11.8 мкг/доза наблюдавшиеся с более низкой или сопоставимой частотой, чем при применении плацебо.

⁴ Нежелательные реакции, указанные в инструкции хотя бы одного из отдельных компонентов, но не наблюдавшиеся при применении комбинированного препарата 340 мкг+11.8 мкг/доза; категория частоты развития указана в соответствии с разделом "Побочное действие" инструкции на отдельные компоненты.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отек, анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость, нарушение засыпания, повышенная возбудимость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД, тахикардия, ощущение сердцебиения.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боль в эпигастральной области, диспепсия, диарея, гепатотоксическое действие.

Со стороны органов чувств: мидриаз, парез аккомодации, повышение внутриглазного давления.

Со стороны органов кроветворения: анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, апластическая анемия, метгемоглобинемия, панцитопения, лейкопения.

Со стороны мочевыделительной системы: нефротоксичность (почечная колика, глюкозурия, интерстициальный нефрит, папиллярный некроз), затруднение мочеиспускания.

Прочие: сухость слизистой оболочки полости рта и носа, фарингит, бронхоспазм.

Со стороны кожных покровов: серьезные кожные реакции очень редко - острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП; острое состояние с развитием гнойничковых высыпаний; характеризуется лихорадкой и диффузной эритемой, сопровождающейся жжением и зудом; может возникнуть отек лица, рук и слизистых), синдром Стивенса-Джонсона (ССД; злокачественная экссудативная эритема; тяжелая форма многоформной эритемы, при которой возникают пузыри на слизистой оболочке полости рта, горла, глаз, половых органов, других участках кожи и слизистых оболочек), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН, синдром Лайелла; синдром является следствием обширного апоптоза кератиноцитов, что приводит к отслойке обширных участков кожи в местах дермоэпидермального соединения; пораженная кожа имеет вид ошпаренной кипятком).

Нежелательные реакции, выявленные при пострегистрационном применении лекарственного препарата, были классифицированы следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), отдельные сообщения неуточненной частоты (частота возникновения не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактические реакции, гиперчувствительность.

Аллергические реакции: очень редко - кожная сыпь, зуд, крапивница, фиксированная эритема.

Со стороны нервной системы: очень редко - бессонница, чувство тревоги, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - ощущение сердцебиения, тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - абдоминальная боль, диарея, рвота, повышение уровня трансаминаз*.

* Невысокий подъем уровня трансаминаз может наблюдаться у некоторых пациентов, применяющих парацетамол в рекомендуемых дозах; этот подъем не сопровождается печеночной недостаточностью и обычно разрешается с продолжением лечения или прекращением приема парацетамола.

При развитии одного из описанных выше побочных эффектов, пациент должен прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу.

Механизм действия

Препарат содержит два бронходилататора: аклидиния бромид, антагонист мускариновых рецепторов длительного действия, и формотерол, длительно действующий агонист β₂-адренорецепторов. Комбинация этих веществ с разными механизмами действия обеспечивает аддитивный эффект по сравнению с применением отдельных компонентов. Вследствие различия плотности мускариновых и β₂-адренорецепторов в центральных и периферических дыхательных путях антагонисты мускариновых рецепторов более эффективны в расслаблении центральных дыхательных путей, а агонисты β₂-адренорецепторов - периферических дыхательных путей; таким образом, применение комбинированной терапии может усиливать благоприятное воздействие на функцию легких.

Аклидиния бромид является конкурентным, селективным антагонистом мускариновых рецепторов с более длительным временем связывания с М₃-рецепторами, чем с М₂-рецепторами. М₃-рецепторы служат посредниками при сокращении гладкой мускулатуры дыхательных путей. Вдыхаемый аклидиния бромид действует местно в легких в качестве антагониста М₃-рецепторов гладкой мускулатуры дыхательных путей и вызывает бронходилатацию. Применение аклидиния бромида у пациентов с ХОБЛ вызывает также снижение выраженности симптомов, улучшение связанного с заболеванием состояния здоровья, снижение частоты обострений и улучшение переносимости физической нагрузки. Поскольку аклидиния бромид быстро разрушается в плазме крови, количество системных антихолинергических побочных эффектов является низким.

Формотерол является мощным селективным агонистом β₂-адренорецепторов. Бронходилатация достигается за счет расслабления гладкой мускулатуры дыхательных путей вследствие повышения уровня циклического аденозинмонофосфата после активации аденилатциклазы. Помимо улучшения функции легких формотерол уменьшает выраженность симптомов и повышает качество жизни у пациентов с ХОБЛ.

Фармакодинамика

Клинические исследования показали, что препарат обеспечивает клинически значимое улучшение функции легких (оцениваемое по объему форсированного выдоха за 1 секунду (OФВ1)) в течение более 12 ч после приема.

Препарат обладает быстрым началом действия - в течение 5 мин после первой ингаляции по сравнению с плацебо. Начало действия препарата было сравнимо с эффектом быстродействующего агониста β₂-адренорецепторов, формотерола, в дозе 12 мкг. Максимальная бронходилатация (максимальный ОФВ1) по сравнению с исходным уровнем достигалась с первого дня (304 мл) и поддерживалась в течение всего периода терапии длительностью более 6 месяцев (326 мл).

Электрофизиология сердца

Не было выявлено клинически значимого влияния препарата на параметры ЭКГ, включая интервал QT, по сравнению с аклидинием, формотеролом и плацебо, а также на сердечный ритм при проведении суточного мониторирования по Холтеру.

Клиническая эффективность

Программа клинических исследований III фазы с участием приблизительно 4000 пациентов с клиническим диагнозом ХОБЛ средней или тяжелой степени включала два 6-месячных рандомизированных исследования с плацебо и активным контролем (ACLIFORM-COPD и AUGMENT), 6-месячную продленную фазу исследования AUGMENT, а также дополнительное 12-месячное рандомизированное, контролируемое исследование.

В долгосрочных исследованиях безопасности препарат показал стойкую эффективность при длительности применения более 1 года, без признаков тахифилаксии.

Влияние на функцию легких

Препарат в дозе 340 мкг+11.8 мкг/доза 2 раза/сут обеспечивал клинически значимое улучшение функции легких (оцениваемое по ОФВ1, форсированной жизненной емкости легких и емкости вдоха) по сравнению с плацебо. Клинически значимый бронходилатирующий эффект достигался в течение 5 мин после приема первой дозы препарата и поддерживался в течение всего междозового интервала.

В исследовании ACLIFORM-COPD препарат обеспечивал улучшение OOB1 через 1 ч после приема дозы по сравнению с плацебо и аклидинием, на 299 мл и 125 мл, соответственно (р<0.0001 в обоих сравнениях), и улучшение остаточного ОФВ1 по сравнению с плацебо и формотеролом, на 143 мл и 85 мл. соответственно (р<0.0001 в обоих сравнениях). В исследовании AUGMENT улучшение ОФВ1 через 1 ч после приема дозы по сравнению с плацебо и аклидинием, составило 284 мл и 108 мл, соответственно (р<0.0001 в обоих сравнениях), а улучшение остаточного ОФВ1 по сравнению с плацебо и формотеролом составило 130 мл (р<0.0001) и 45 мл (р=0.01), соответственно.

Облегчение симптомов и улучшение состояния здоровья, обусловленного заболеванием

Одышка и другие симптомы. Препарат обеспечивал клинически значимое улучшение в отношении одышки (оценивалось с помощью транзиторного индекса одышки (TDI)), с повышением индекса TDI через 6 месяцев терапии по сравнению с плацебо на 1.29 единиц в исследовании ACLIFORM-COPD (р<0.0001) и на 1.44 единицы - в исследовании AUGMENT (р<0.0001).

Объединенный анализ этих двух исследований показал, что применение препарата ассоциируется со статистически значимым большим улучшением индекса TDI по сравнению с аклидинием (на 0.4 единицы; р=0,016) или формотеролом (на 0,5 единиц: р=0.009).

Препарат улучшал дневную симптоматику ХОБЛ, в частности одышку, симптомы со стороны грудной клетки, кашель и отделение мокроты (оценивалась с помощью общего индекса E-RS), а также общую выраженность ночных симптомов, ранних утренних симптомов и симптомов, ограничивающих активность в ранние утренние часы, по сравнению с плацебо, аклидинием и формотеролом, однако данное улучшение не всегда было статистически значимым. Комбинация аклидиния/формотерола не показала статистически значимого снижения среднего количества ночных пробуждений, обусловленных ХОБЛ, по сравнению с плацебо или формотеролом.

Качество жизни, обусловленное состоянием здоровья. В исследовании AUGMENT препарат обеспечивал статистически значимое улучшение состояния здоровья, обусловленного заболеванием (оценивалось с помощью Респираторного опросника больницы Святого Георгия (SGRQ)), с улучшением общего индекса SGRQ на -4.35 единицы по сравнению с плацебо (р<0.0001). В исследовании ACLIFORM-COPD наблюдалось лишь небольшое снижение общего индекса SGRQ по сравнению с плацебо вследствие неожиданно выраженного ответа на терапию плацебо (р=0.598), и процент пациентов, достигших клинически значимого улучшения относительно исходного уровня, составил 55.3% в группе комбинированного препарата и 53.2% - в группе плацебо (р=0.669).

Объединенный анализ данных этих двух исследований показал большее улучшение общего индекса SGRQ при применении препарата по сравнению с формотеролом (-1.7 единиц; р=0.018) или аклидинием (-0.79 единиц; р=0.273).

Снижение частоты обострении ХОБЛ

В рамках объединенного анализа эффективности двух исследований длительностью 6 месяцев было продемонстрировано статистически значимое снижение на 29% частоты обострений средней или тяжелой степени (требующих терапии антибиотиками или кортикостероидами, или приводящих к госпитализации) на фоне терапии препаратом по сравнению с плацебо (частота на пациента в год: 0.29 против 0.42, соответственно; р=0.036), а также увеличение времени до первого обострения средней или тяжелой степени по сравнению с плацебо (соотношение рисков 0.70; р=0.027).

Применение препаратов экстренной терапии

Препарат снижал потребность в препарате экстренной терапии на протяжении более 6 месяцев по сравнению с плацебо (на 0.9 ингаляций/сут (p<0.0001)), аклидинием (на 0.4 ингаляции/сут (р<0.001)) и формотеролом (на 0.2 ингаляции/сут (р=0.062)).

Комбинированный препарат.

Парацетамол оказывает анальгезирующее и жаропонижающее действие. Уменьшает болевой синдром, наблюдающийся при простудных заболеваниях - боль в горле, головную боль, мышечную и суставную боль, снижает высокую температуру.

Фенилэфрин - альфа₁-адреномиметик. Оказывает сосудосуживающее действие, уменьшает отек и гиперемию слизистых оболочек верхних отделов дыхательных путей и придаточных пазух носа.

Хлорфенамин - блокатор гистаминовых H₁-рецепторов, оказывает противоаллергическое действие, уменьшает отечность и гиперемию слизистых оболочек полости носа, носоглотки и придаточных пазух носа, устраняет зуд глаз, носа и горла, уменьшает экссудативные проявления.

Кофеин обладает стимулирующим влиянием на ЦНС, что приводит к уменьшению усталости и сонливости, к повышению умственной и физической работоспособности.

Параметры фармакокинетики аклидиния и формотерола при ингаляционном применении в комбинации существенно не отличались от наблюдаемых при применении отдельных компонентов.

После однократной ингаляции препарата аклидиний и формотерол быстро абсорбировались в плазму крови с достижением C_max в течение 5 мин после ингаляции у здоровых добровольцев и в течение 24 мин после ингаляции у пациентов с ХОБЛ. C_max аклидиния и формотерола в равновесном состоянии у пациентов с ХОБЛ, получавших препарат 2 раза/сут в течение 5 дней, достигались в течение 5 мин после ингаляции и составляли 128 пг/мл и 17 пг/мл соответственно.

Общее количество попадающего в легкие через ингалятор аклидиния составило приблизительно 30% отмеренной дозы. Связывание аклидиния с белками плазмы in vitro вероятнее всего соответствует связыванию метаболитов с белками, вследствие быстрого гидролиза аклидиния в плазме крови. Связывание с белками плазмы крови составило 87% для метаболита карбоновой кислоты и 15% для спиртового метаболита. Основным белком плазмы крови, который связывает аклидиний, является альбумин.

Связывание формотерола с белками плазмы крови составляет 61-64% (34% - преимущественно с альбумином). Не отмечено насыщения центров связывания в диапазоне концентраций, достигающихся при применении препарата в терапевтических дозах.

Аклидиний быстро и интенсивно гидролизуется до фармакологически неактивных спиртового производного и производного карбоновой кислоты. Происходит химический (неферментативный) и ферментативный гидролиз под действием эстераз. Основной эстеразой, вовлеченной в гидролиз у человека, является бутирилхолинэстераза. Концентрация кислотного метаболита в плазме крови после ингаляции приблизительно в 100 раз выше, чем концентрация спиртового метаболита и неизмененного активного вещества.

Низкая абсолютная биодоступность аклидиния при ингаляционном введении (<5%) обусловлена его интенсивным системным и пресистемным гидролизом как при нахождении в легких, так и при приеме внутрь. Биотрансформация с участием изоферментов цитохрома Р450 (CYP450) играет незначительную роль в общем метаболическом клиренсе аклидиния. Исследования in vitro показали, что аклидиний в терапевтической дозе или его метаболиты не ингибируют или не индуцируют какие-либо изоферменты CYP450 и не ингибируют эстеразы (карбоксилэстеразу, ацетилхолинэстеразу и бутирилхолинэстеразу). Также in vitro установлено, что аклидиний или его метаболиты не являются субстратами или ингибиторами Р-гликопротеина.

Формотерол выводится преимущественно посредством метаболизма. Основным путем является прямая глюкуронизация с О-деметилированием с последующей конъюгацией с глюкуронидом. В О-деметилировании формотерола участвуют изоферменты CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 и CYP2A6. В терапевтически значимых концентрациях формотерол не ингибирует изоферменты CYP450.

После ингаляции препарата в дозе 340 мкг+11.8 мкг/доза конечный Т_1/2 аклидиния и формотерола составляет приблизительно 5 ч и 8 ч соответственно. После в/в введения 400 мкг меченого радиоактивным изотопом аклидиния здоровым добровольцам около 1% введенной дозы выводилось в неизмененном виде с мочой. До 65% дозы препарата выводилось в виде метаболитов с мочой и до 33% - в виде метаболитов с фекалиями. После ингаляции 200 мкг и 400 мкг аклидиния здоровыми добровольцами и пациентами с ХОБЛ выведение неизмененного аклидиния с мочой было очень низким (приблизительно 0.1% введенной дозы), что свидетельствует о том, что почечный клиренс играет незначительную роль в общем клиренсе аклидиния из плазмы крови. Основная часть введенной дозы формотерола подвергалась метаболизму в печени с последующим выведением почками. После ингаляции 6-9% доставленной дозы формотерола выводится с мочой в неизмененном виде или в виде конъюгатов формотерола.

Беременность

Данные о применении препарата у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных отмечена фетотоксичность только в дозах, значительно превышающих максимальную дозу аклидиния у человека, и нежелательные эффекты в исследованиях репродуктивной токсичности только при очень высокой системной экспозиции формотерола.

Во время беременности препарат следует применять только в тех случаях, когда ожидаемая польза превосходит потенциальные риск.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли аклидиний (и/или его метаболиты) или формотерол с грудным молоком. Поскольку доклинические исследования показали, что небольшие количества аклидиния (и/или его метаболиты) и формотерола проникают в молоко, в период грудного вскармливания препарат следует применять только в случаях, когда ожидаемая польза для женщины превосходит потенциальный риск для младенца.

Фертильность

Доклинические исследования выявили небольшое снижение фертильности только при применении в дозах, значительно превышающих максимальные дозы аклидиния и формотерола у человека. Считается маловероятным, что применение препарата в рекомендуемой дозе будет влиять на фертильность у человека.

В связи с отсутствием клинических данных, безопасность применения препарата при беременности и в период грудного вскармливания не установлена, поэтому назначение препарата данной категории пациентов противопоказано.

Препарат не следует применять при бронхиальной астме; клинические исследования препарата при бронхиальной астме не проводились.

Препарат не показан для лечения острых приступов бронхоспазма.

Парадоксальный бронхоспазм

В клинических исследованиях не отмечены случаи парадоксального бронхоспазма на фоне применения препарата в рекомендуемой дозе. Однако парадоксальный бронхоспазм наблюдали при проведении другой ингаляционной терапии. В случае его возникновения следует прекратить применение лекарственного препарата и рассмотреть возможность альтернативной терапии.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

У отдельных пациентов агонисты β₂-адренорецепторов могут вызывать повышение частоты пульса и АД, изменения на ЭКГ в виде уплощения зубца Т, депрессии сегмента ST и удлинения интервала QT_c. В случае развития данных эффектов может потребоваться досрочное прекращение терапии. Агонисты β₂-адренорецепторов длительного действия следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QT_c в настоящее время или в анамнезе, либо получающих лекарственные препараты, влияющие на длительность интервала QT_c.

Системные эффекты

При применении высоких доз агонистов β₂-адренорецепторов возможно развитие метаболических эффектов в виде гипергликемии и гипокалиемии. В клинических исследованиях III фазы частота значимого повышения концентрации глюкозы в крови на фоне применения комбинированного препарата была низкой (0.1%) и схожей с группой плацебо. Гипокалиемия обычно транзиторная и не требует дополнительной терапии. У пациентов с тяжелой ХОБЛ гипокалиемия может потенцироваться гипоксией и сопутствующей терапией. Гипокалиемия может увеличить риск развития аритмии.

Вследствие антихолинергической активности препарат следует применять с осторожностью при симптоматической гиперплазии предстательной железы, задержке мочи или закрытоугольной глаукоме (несмотря на то, что непосредственный контакт препарата с глазами очень маловероятен). Сухость во рту, отмечавшаяся на фоне антихолинергической терапии, при сохранении в течение длительного времени может привести к кариесу зубов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат не влияет или в незначительной степени влияет на способность управлять транспортом и механизмами. Развитие нечеткости зрения или головокружения может оказать влияние на способность к управлению транспортными средствами или работе с механизмами.

В период лечения следует воздержаться от приема алкоголя, снотворных и анксиолитических (транквилизаторы) лекарственных средств. Не принимать вместе с другими лекарственными средствами, содержащими парацетамол, а также с кофеинсодержащими препаратами и продуктами.

Если симптомы заболевания ухудшаются, сохраняются или возникают новые симптомы после 5 дней применения препарата, следует прекратить его прием и проконсультироваться с врачом.

Препарат может вызывать сонливость.

Пациенты с патологией сердца и заболеванием щитовидной железы не должны принимать препарат без консультации врача.

Препарат содержит компоненты, способные вызывать аллергические реакции (метилпарагидроксибензоат натрия и краситель пунцовый [Понсо 4R]), в т.ч. отсроченные.

Если лекарственное средство пришло в негодность или истек срок годности - его не следует выбрасывать в сточные воды или на улицу. Необходимо поместить лекарственное средство в пакет и положить в мусорный контейнер. Эти меры помогут защитить окружающую среду.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат может вызывать сонливость. В период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Совместное применение препарата с другими антихолинергическими средствами и/или агонистами β₂-адренорецепторов длительного действия не рекомендуется.

Препарат применялся одновременно с другими лекарственными средствами для терапии ХОБЛ, включая агонисты β₂-адренорецепторов короткого действия, метилксантины, а также пероральные и ингаляционные ГКС, без клинических признаков лекарственного взаимодействия.

В исследованиях in vitro было установлено, что не ожидается взаимодействия аклидиния бромида в терапевтической дозе или его метаболитов с субстратами Р-гликопротеина (P-gp) и лекарственными средствами, метаболизируемыми изоферментами цитохрома Р450 (CYP450), и эстеразами. В терапевтически значимых концентрациях формотерол не ингибирует изоферменты CYP450.

Сопутствующее применение производных метилксантина, стероидов или калийнесберегающих диуретиков может усиливать возможный гипокалиемический эффект агонистов β₂-адренорецепторов, поэтому следует соблюдать осторожность при совместном применении с этими препаратами.

Блокаторы β₂-адренорецепторов могут ослаблять или нивелировать эффект агонистов β₂-адренорецепторов. При необходимости применения бета-адреноблокаторов (в т.ч. в виде глазных капель) предпочтительнее назначение кардиоселективных бета-адреноблокаторов, хотя и они должны применяться с осторожностью.

Следует с осторожностью применять препарат у пациентов, получающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QT_c, такие как ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты, антигистаминные средства или макролиды, поскольку они могут потенцировать влияние формотерола на сердечно-сосудистую систему. Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT_c, повышают риск развития желудочковой аритмии.

Усиливает эффекты ингибиторов МАО, седативных препаратов, этанола.

Антидепрессанты, противопаркинсонические средства, антипсихотические средства, фенотиазиновые производные – повышают риск развития задержки мочи, сухости во рту, запоров. ГКС увеличивают риск развития глаукомы.

Ингибиторы микросомального окисления (циметидин) снижают риск гепатотоксического действия.

Метоклопрамид и домперидон увеличивают, а колестирамин снижает скорость всасывания парацетамола.

Парацетамол снижает эффективность урикозурических препаратов.

При одновременном назначении с барбитуратами, дифенином, карбамазепином, рифампицином изониазидом, зидовудином и другими индукторами микросомальных ферментов печени, повышается риск развития гепатотоксического действия парацетамола.

При совместном применении хлорамфеникола и парацетамола T_1/2 хлорамфеникола может увеличиваться. У большинства пациентов длительно принимающих варфарин, редкое использование парацетамола, как правило, мало или вообще не влияет на МНО. Однако при продолжительном регулярном использовании парацетамол усиливает эффект непрямых антикоагулянтов (варфарина и других производных кумарина), что увеличивает риск кровотечений.

Однократный прием большой дозы кофеина способствует увеличению экскреции лития почками. Резкое прекращение приема кофеина может привести к увеличению концентрации лития в сыворотке крови.

Хлорфенамин одновременно с ингибиторами МАО, фуразолидоном может привести к гипертоническому кризу, возбуждению, гиперпирексии.

Одновременное применение фенилэфрина с дигоксином и другими сердечными гликозидами может увеличить риск развития аритмии и инфаркта миокарда.

Фенилэфрин при приеме с ингибиторами МАО может приводить к повышению АД. Фенилэфрин снижает эффективность действия бета-адреноблокаторов и антигипертензивных препаратов.

Трициклические антидепрессанты усиливают адреномиметическое действие фенилэфрина, одновременное назначение галотана повышает риск развития желудочковой аритмии. Снижает гипотензивное действие гуанетидина, который, в свою очередь, усиливает альфа-адреномиметическую активность фенилэфрина.

В случае передозировки пациент должен немедленно обратиться к врачу. Быстрое оказание медицинской помощи является критически важным, даже если не наблюдается каких-либо признаков или симптомов.

Кофеин

Симптомы острой передозировки: абдоминальная боль, рвота, приливы крови к лицу, лихорадка, озноб, возбуждение, бессонница, раздражительность, потеря аппетита, слабость, тремор, повышенный мышечный тонус, состояние измененного сознания, бред, галлюцинации, повышение артериального давления с последующей гипотензией, тахикардия, тахипноэ, повышение диуреза, гипокалиемия, гипонатриемия, гипергликемия, метаболический ацидоз, судороги, миоклония и рабдомиолиз, наджелудочковые и желудочковые аритмии.

Симптомы хронической интоксикации кофеином "кофеинизм": раздражительность, бессонница, беспокойство, эмоциональная лабильность, хроническая боль в животе.

Хлорфенамин

Симптомы: угнетение ЦНС, гипертермия, антихолинергический синдром (мидриаз, приливы крови к лицу, лихорадка сухость во рту, задержка мочи, парез кишечника), тахикардия, гипотензия, гипертензия, тошнота, рвота, возбуждение, дезориентация, галлюцинации, психоз, судороги, аритмии. Редко у пациентов с ажитацией, судорогами или у пациентов в коме развивается рабдомиолиз и почечная недостаточность.

Фенилэфрин

Симптомы: тошнота, рвота, раздражительность, возбуждение, бессонница, психоз, судороги, тремор, головокружение, головная боль, ощущение сердцебиения, тахикардия, повышение АД, рефлекторная брадикардия, кровоизлияние в мозг, парестезия.

Парацетамол

Симптомы: проявляются после приема свыше 7.5-10 г в течение первых 24 ч после приема - бледность кожных покровов, тошнота, рвота; анорексия, абдоминальная боль; увеличение протромбинового времени, нарушение метаболизма глюкозы, метаболический ацидоз (в т.ч. лактоацидоз). Симптомы нарушения функции печени могут появиться через 12-48 ч после передозировки: повышение активности печеночных трансаминаз, гепатонекроз. В тяжелых случаях – печеночная недостаточность с прогрессирующей энцефалопатией, кома. Редко печеночная недостаточность развивается молниеносно и может осложняться почечной недостаточностью (тубулярный некроз).

Порог передозировки может быть снижен у пожилых пациентов и детей, у пациентов, принимающих определенные лекарства (например, индукторы микросомальных ферментов печени), алкоголь или страдающих истощением.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля в первые 6 ч после передозировки, введение донаторов SH-групп и предшественников синтеза глутатиона - метионина через 8-9 ч после передозировки и ацетилцистеина через 12 ч. Необходимость в проведении дополнительных терапевтических мероприятий (дальнейшее введение метионина и ацетилцистеина) определяется концентрацией парацетамола в крови, а также временем, прошедшим после его приема. Симптоматическая терапия.

Со стороны системы кроветворения: передозировка парацетамола у людей с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы может вызвать гемолитическую анемию.