Дуаклир Дженуэйр и Риссет Квитаб

В качестве поддерживающей бронходилатирующей терапии с целью облегчения симптомов ХОБЛ у взрослых.

• шизофрения;
• лечение маниакальных эпизодов средней и тяжелой степени, обусловленных биполярным расстройством.

Для ингаляционного применения.

Рекомендуемая доза - 1 ингаляция препарата (340 мкг+11.8 мкг/доза) 2 раза/сут.

В случае пропуска приема дозы пропущенную дозу необходимо принять как можно скорее, а следующую дозу принять в обычное время. Не следует принимать двойную дозу с целью компенсации пропущенной.

Коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется.

Коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек и печени не требуется.

Препарат не предназначен для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет при ХОБЛ.

Препарат принимают внутрь. Таблетки препарата Риссет Квитаб для рассасывания очень хрупкие, их не следует делить и жевать. Извлекают таблетки из блистера сухими руками, потянув вверх край фольги, и сразу же помещают их на язык. Если таблетки принимают во время еды, то во рту не должно быть пищи, когда пациент кладет таблетку на язык. Таблетки начинают распадаться во рту уже через несколько секунд, и после этого их можно сразу же проглотить, не запивая водой. При необходимости можно запить таблетку водой или другой жидкостью.

Шизофрения

Рекомендуется принимать препарат 1-2 раза/сут. Начальная доза - 2 мг/сут. На 2 день доза может быть увеличена до 4 мг/сут. С этого момента дозу можно либо сохранить на прежнем уровне, либо индивидуально скорректировать при необходимости. Обычно оптимальной дозой является 4-6 мг/сут. В ряде случаев, например, у пациентов с впервые возникшим эпизодом заболевания, может быть оправдано более медленное повышение дозы и более низкие начальная и поддерживающая дозы.

При применении препарата Риссет Квитаб в дозах более 10 мг/сут не наблюдалось усиления терапевтического эффекта по сравнению с меньшими дозами, при этом увеличивалась вероятность появления экстрапирамидных симптомов. Максимальная суточная доза 16 мг/сут.

Пациентам пожилого возраста Риссет Квитаб рекомендуется назначать в дозе 2-4 мг/сут.

Лечение маниакальных эпизодов средней и тяжелой степени, обусловленных биполярным расстройством

Рекомендуется принимать препарат 1 раз/сут. Начальная доза - 2 мг/сут. При необходимости увеличение дозы на 1 мг/сут следует проводить не ранее чем через 24 ч. Рекомендуемый диапазон доз от 2 до 6 мг/сут. Необходимо регулярно оценивать целесообразность дальнейшего применения препарата Риссет Квитаб у пациентов с этой патологией.

Пациентам пожилого возраста Риссет Квитаб рекомендуется назначать в дозе 2-4 мг/сут.

При заболеваниях печени и почек рекомендуется доза 2-4 мг/сут.

Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция; повышенная чувствительность к аклидиния бромиду, формотеролу или лактозе.

С осторожностью: инфаркт миокарда, перенесенный в течение предшествующих 6 месяцев; нестабильная стенокардия, впервые выявленная аритмия в течение предшествующих 3 месяцев; госпитализация в течение предшествующих 12 месяцев по поводу сердечной недостаточности III и IV ФК по классификации NYHA или другие тяжелые сердечно-сосудистые заболевания; интервал QT_c (по методу Базетта) >470 мс; сопутствующая терапия лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT_c; судорожные расстройства; тиреотоксикоз; феохромоцитома; симптоматическая гиперплазия предстательной железы; задержка мочи; закрытоугольная глаукома; гипокалиемия.

• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью: хроническая сердечная недостаточность; ИБС; перенесенный инфаркт миокарда; AV-блокада; состояния, предрасполагающие к развитию тахикардии типа "пируэт" (брадикардия, нарушение электролитного баланса, сопутствующий прием лекарственных средств, удлиняющих интервал QT); факторы риска развития тромбоэмболии венозных сосудов; обезвоживание; нарушение мозгового кровообращения; опухоль мозга (в т.ч. пролактинома гипофиза); кишечная непроходимость; острая передозировка лекарств; синдром Рейе (противорвотный эффект рисперидона может маскировать симптомы этих состояний).

Представленные ниже сведения по безопасности основаны на опыте применения препарата (в рекомендуемой терапевтической дозе до 12 месяцев) и его отдельных компонентов.

Нежелательные реакции, связанные с применением препарата, схожи с наблюдавшимися при применении его отдельных компонентов. Поскольку препарат содержит аклидиния бромид и формотерол, на фоне его применения можно ожидать нежелательные реакции, описанные для этих компонентов.

Наиболее часто отмечавшимися нежелательными реакциями при применении препарата являлись назофарингит (7.9%) и головная боль (6.8%).

Частота нежелательных реакций основана на оценке общих коэффициентов возникновения реакций, наблюдаемых при применении препарата 340 мкг+11.8 мкг/доза в рамках объединенного анализа рандомизированных, плацебо-контролируемых клинических исследований III фазы длительностью не менее 6 месяцев.

Частота нежелательных реакций представлена с использованием следующих обозначений: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000) и неуточненной частоты (невозможно оценить по доступным данным).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - назофарингит³, инфекция мочевыводящих путей¹, синусит², абсцесс зуба¹.

Со стороны иммунной системы: редко - гиперчувствительность⁴; неуточненной частоты - ангионевротический отек⁴, анафилактическая реакция⁴.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - гипокалиемия³, гипергликемия³.

Нарушения психики: часто - бессонница², тревожность²; нечасто - возбуждение³.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль³, головокружение³, тремор²; нечасто - нарушение вкуса³.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения².

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - повышение АД³, тахикардия², удлинение интервала QT_c на ЭКГ², ощущение сердцебиения³; неуточненной частоты - стенокардия⁴.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель³; нечасто - дисфония², раздражение глотки³; редко - бронхоспазм, в т.ч. парадоксальный⁴.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея³, тошнота³, сухость во рту²; нечасто - стоматит³.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - сыпь³, зуд³.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия², мышечные спазмы².

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - задержка мочи³.

Прочие: часто - периферический отек³.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение активности КФК¹.

¹ Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении препарата, но не указанные в инструкциях на его отдельные компоненты.

² Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении препарата, указанные в инструкции хотя бы одного из его отдельных компонентов.

³ Нежелательные реакции, указанные в инструкции хотя бы одного из отдельных компонентов, но при применении комбинированного препарата 340 мкг+11.8 мкг/доза наблюдавшиеся с более низкой или сопоставимой частотой, чем при применении плацебо.

⁴ Нежелательные реакции, указанные в инструкции хотя бы одного из отдельных компонентов, но не наблюдавшиеся при применении комбинированного препарата 340 мкг+11.8 мкг/доза; категория частоты развития указана в соответствии с разделом "Побочное действие" инструкции на отдельные компоненты.

Определение частоты побочных реакций (согласно ВОЗ): очень часто (≥ 10%), часто (≥ 1%, но < 10%), нечасто (≥ 0.1%, но < 1%), редко - (≥ 0.01%, но < 0.1%), очень редко, включая единичные случаи (< 0.01%); частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты явления в популяции).

Инфекции: часто - пневмония, грипп, трахеобронхит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей; нечасто - синусит, инфекции уха, вирусные инфекции, тонзиллит, воспаление подкожной клетчатки, средний отит, инфекция глаз, онихомикоз, акродерматит, цистит; редко - хронический средний отит.

Со стороны обмена веществ: часто - повышение/снижение аппетита, увеличение массы тела; нечасто - анорексия, полидипсия, повышение температуры тела; редко - снижение температуры тела; очень редко - диабетический кетоацидоз; частота неизвестна - водная интоксикация.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия, тромбоцитопения, эозинофилия, снижение гемоглобина; редко - гранулоцитопения; очень редко - нейтропения; частота неизвестна - агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакция гиперчувствительности; частота неизвестна - анафилактическая реакция.

Со стороны нервной системы: очень часто - бессонница, паркинсонизм (включая экстрапирамидные расстройства, костно-мышечную ригидность, синдром зубчатого колеса, акинезию, брадикинезию, гипокинезию, мышечную ригидность); часто - беспокойство, нервозность, спутанность сознания, вялость, акатизия, тремор, седативный эффект, дистония (включая мышечные спазмы, непроизвольные мышечные сокращения, контрактуру мышц, движения глазных яблок, паралич языка), летаргия, постуральное кровотечение, дискинезия (включая подергивания мышц, хорею и хореоатетоз), синкопе, преходящая ишемическая атака, подавленное состояние, слюнотечение, инсульт, нарушение внимания; нечасто - возбуждение, уплощение аффекта, нарушения сна, ослабление либидо, аноргазмия, отсутствие реакции на раздражители, нарушение координации, потеря сознания, нарушение речи, гипестезия, нарушение движений, поздняя дискинезия, ЗНС, диабетическая кома; очень редко - мании.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея, запор, боль в животе, диспепсия, сухость во рту, дискомфорт в желудке; нечасто - дисфагия, гастрит, фекалома, повышение активности печеночных трансаминаз; редко - непроходимость кишечника, желтуха, панкреатит, хейлит, аптиализм.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия; нечасто - ортостатическая гипотензия, AV-блокада, ощущение сердцебиения, синусовая брадикардия, блокада ветви желудочно-предсердного пучка Гиса, приливы, удлинение интервала QT на ЭКГ; редко - инсульт и транзиторная ишемическая атака (в основном у пациентов пожилого возраста с деменцией, связанной с психозом); частота неизвестна - венозная тромбоэмболия.

Со стороны органа зрения: часто - затуманивание зрения; нечасто - конъюнктивит, гиперемия глаза, сухость глаза, повышенное слезовыделение, орбитальный отек, светобоязнь; редко - глаукома, снижение остроты зрения, вращательный нистагм.

Со стороны органа слуха: нечасто - боль, звон в ушах.

Со стороны органов дыхания: часто - одышка, носовое кровотечение, кашель, заложенность носа, боль в горле; нечасто - ринит, нарушение дыхания, дисфония, свистящее дыхание, аспирационная пневмония, продуктивный кашель, закупорка дыхательных путей, влажные хрипы, отек носа; очень редко - гипервентиляция, синдром апноэ во сне.

Со стороны эндокринной системы: часто - увеличение концентрации пролактина в плазме крови; нечасто - гипергликемия; редко - неадекватная секреция АДГ.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - аменорея, нарушение сексуальной функции, эректильная дисфункция, нарушение эякуляции, галакторея, гинекомастия, нарушение менструального цикла; частота неизвестна - приапизм.

Со стороны мочевыводящих путей: часто - энурез; нечасто - дизурия, недержание мочи, поллакиурия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь, эритема; нечасто - нарушение пигментации кожи, зуд, акне, повреждение кожи, эритематозные высыпания, алопеция, себорейный дерматит, сухость кожи, гиперкератоз; редко - перхоть.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия, боль в спине, боль в конечностях; нечасто - мышечная слабость, миалгия, боль в шее, опухание суставов, тугоподвижность суставов, боль в грудной клетке; редко - рабдомиолиз.

Общие нарушения: часто - усталость, астения, периферические отеки, нарушение походки; нечасто - жажда, гриппоподобное состояние, плохое самочувствие, медлительность, озноб, похолодание конечностей, отек лица, общий отек.

Механизм действия

Препарат содержит два бронходилататора: аклидиния бромид, антагонист мускариновых рецепторов длительного действия, и формотерол, длительно действующий агонист β₂-адренорецепторов. Комбинация этих веществ с разными механизмами действия обеспечивает аддитивный эффект по сравнению с применением отдельных компонентов. Вследствие различия плотности мускариновых и β₂-адренорецепторов в центральных и периферических дыхательных путях антагонисты мускариновых рецепторов более эффективны в расслаблении центральных дыхательных путей, а агонисты β₂-адренорецепторов - периферических дыхательных путей; таким образом, применение комбинированной терапии может усиливать благоприятное воздействие на функцию легких.

Аклидиния бромид является конкурентным, селективным антагонистом мускариновых рецепторов с более длительным временем связывания с М₃-рецепторами, чем с М₂-рецепторами. М₃-рецепторы служат посредниками при сокращении гладкой мускулатуры дыхательных путей. Вдыхаемый аклидиния бромид действует местно в легких в качестве антагониста М₃-рецепторов гладкой мускулатуры дыхательных путей и вызывает бронходилатацию. Применение аклидиния бромида у пациентов с ХОБЛ вызывает также снижение выраженности симптомов, улучшение связанного с заболеванием состояния здоровья, снижение частоты обострений и улучшение переносимости физической нагрузки. Поскольку аклидиния бромид быстро разрушается в плазме крови, количество системных антихолинергических побочных эффектов является низким.

Формотерол является мощным селективным агонистом β₂-адренорецепторов. Бронходилатация достигается за счет расслабления гладкой мускулатуры дыхательных путей вследствие повышения уровня циклического аденозинмонофосфата после активации аденилатциклазы. Помимо улучшения функции легких формотерол уменьшает выраженность симптомов и повышает качество жизни у пациентов с ХОБЛ.

Фармакодинамика

Клинические исследования показали, что препарат обеспечивает клинически значимое улучшение функции легких (оцениваемое по объему форсированного выдоха за 1 секунду (OФВ1)) в течение более 12 ч после приема.

Препарат обладает быстрым началом действия - в течение 5 мин после первой ингаляции по сравнению с плацебо. Начало действия препарата было сравнимо с эффектом быстродействующего агониста β₂-адренорецепторов, формотерола, в дозе 12 мкг. Максимальная бронходилатация (максимальный ОФВ1) по сравнению с исходным уровнем достигалась с первого дня (304 мл) и поддерживалась в течение всего периода терапии длительностью более 6 месяцев (326 мл).

Электрофизиология сердца

Не было выявлено клинически значимого влияния препарата на параметры ЭКГ, включая интервал QT, по сравнению с аклидинием, формотеролом и плацебо, а также на сердечный ритм при проведении суточного мониторирования по Холтеру.

Клиническая эффективность

Программа клинических исследований III фазы с участием приблизительно 4000 пациентов с клиническим диагнозом ХОБЛ средней или тяжелой степени включала два 6-месячных рандомизированных исследования с плацебо и активным контролем (ACLIFORM-COPD и AUGMENT), 6-месячную продленную фазу исследования AUGMENT, а также дополнительное 12-месячное рандомизированное, контролируемое исследование.

В долгосрочных исследованиях безопасности препарат показал стойкую эффективность при длительности применения более 1 года, без признаков тахифилаксии.

Влияние на функцию легких

Препарат в дозе 340 мкг+11.8 мкг/доза 2 раза/сут обеспечивал клинически значимое улучшение функции легких (оцениваемое по ОФВ1, форсированной жизненной емкости легких и емкости вдоха) по сравнению с плацебо. Клинически значимый бронходилатирующий эффект достигался в течение 5 мин после приема первой дозы препарата и поддерживался в течение всего междозового интервала.

В исследовании ACLIFORM-COPD препарат обеспечивал улучшение OOB1 через 1 ч после приема дозы по сравнению с плацебо и аклидинием, на 299 мл и 125 мл, соответственно (р<0.0001 в обоих сравнениях), и улучшение остаточного ОФВ1 по сравнению с плацебо и формотеролом, на 143 мл и 85 мл. соответственно (р<0.0001 в обоих сравнениях). В исследовании AUGMENT улучшение ОФВ1 через 1 ч после приема дозы по сравнению с плацебо и аклидинием, составило 284 мл и 108 мл, соответственно (р<0.0001 в обоих сравнениях), а улучшение остаточного ОФВ1 по сравнению с плацебо и формотеролом составило 130 мл (р<0.0001) и 45 мл (р=0.01), соответственно.

Облегчение симптомов и улучшение состояния здоровья, обусловленного заболеванием

Одышка и другие симптомы. Препарат обеспечивал клинически значимое улучшение в отношении одышки (оценивалось с помощью транзиторного индекса одышки (TDI)), с повышением индекса TDI через 6 месяцев терапии по сравнению с плацебо на 1.29 единиц в исследовании ACLIFORM-COPD (р<0.0001) и на 1.44 единицы - в исследовании AUGMENT (р<0.0001).

Объединенный анализ этих двух исследований показал, что применение препарата ассоциируется со статистически значимым большим улучшением индекса TDI по сравнению с аклидинием (на 0.4 единицы; р=0,016) или формотеролом (на 0,5 единиц: р=0.009).

Препарат улучшал дневную симптоматику ХОБЛ, в частности одышку, симптомы со стороны грудной клетки, кашель и отделение мокроты (оценивалась с помощью общего индекса E-RS), а также общую выраженность ночных симптомов, ранних утренних симптомов и симптомов, ограничивающих активность в ранние утренние часы, по сравнению с плацебо, аклидинием и формотеролом, однако данное улучшение не всегда было статистически значимым. Комбинация аклидиния/формотерола не показала статистически значимого снижения среднего количества ночных пробуждений, обусловленных ХОБЛ, по сравнению с плацебо или формотеролом.

Качество жизни, обусловленное состоянием здоровья. В исследовании AUGMENT препарат обеспечивал статистически значимое улучшение состояния здоровья, обусловленного заболеванием (оценивалось с помощью Респираторного опросника больницы Святого Георгия (SGRQ)), с улучшением общего индекса SGRQ на -4.35 единицы по сравнению с плацебо (р<0.0001). В исследовании ACLIFORM-COPD наблюдалось лишь небольшое снижение общего индекса SGRQ по сравнению с плацебо вследствие неожиданно выраженного ответа на терапию плацебо (р=0.598), и процент пациентов, достигших клинически значимого улучшения относительно исходного уровня, составил 55.3% в группе комбинированного препарата и 53.2% - в группе плацебо (р=0.669).

Объединенный анализ данных этих двух исследований показал большее улучшение общего индекса SGRQ при применении препарата по сравнению с формотеролом (-1.7 единиц; р=0.018) или аклидинием (-0.79 единиц; р=0.273).

Снижение частоты обострении ХОБЛ

В рамках объединенного анализа эффективности двух исследований длительностью 6 месяцев было продемонстрировано статистически значимое снижение на 29% частоты обострений средней или тяжелой степени (требующих терапии антибиотиками или кортикостероидами, или приводящих к госпитализации) на фоне терапии препаратом по сравнению с плацебо (частота на пациента в год: 0.29 против 0.42, соответственно; р=0.036), а также увеличение времени до первого обострения средней или тяжелой степени по сравнению с плацебо (соотношение рисков 0.70; р=0.027).

Применение препаратов экстренной терапии

Препарат снижал потребность в препарате экстренной терапии на протяжении более 6 месяцев по сравнению с плацебо (на 0.9 ингаляций/сут (p<0.0001)), аклидинием (на 0.4 ингаляции/сут (р<0.001)) и формотеролом (на 0.2 ингаляции/сут (р=0.062)).

Антипсихотический препарат (нейролептик), производное бензизоксазола. Оказывает также седативное, противорвотное и гипотермическое действие. Селективный моноаминергический антагонист, обладает высокой тропностью к серотониновым 5-НТ₂-рецепторам и допаминовым D₂-рецепторам, связывается также с α₁-адренорецепторами и с несколько меньшей аффинностью с гистаминовыми Н₁-рецепторами и α₂-адренорецепторами. Не обладает тропностью к холинорецепторам.

Антипсихотическое действие обусловлено блокадой допаминовых D₂-рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы. Седативное действие обусловлено блокадой адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга; противорвотное действие - блокадой допаминовых D₂-рецепторов триггерной зоны рвотного центра; гипотермическое действие - блокадой допаминовых рецепторов гипоталамуса.

Подавляет продуктивную симптоматику (бред, галлюцинации, агрессивность), автоматизм. Вызывает меньшее подавление моторной активности и в меньшей степени индуцирует каталепсию, чем классические нейролептики. Сбалансированный центральный антагонизм к серотонину и допамину может уменьшать склонность к экстрапирамидным побочным действиям и расширять терапевтическое воздействие препарата с охватом негативных и аффективных симптомов шизофрении.

Параметры фармакокинетики аклидиния и формотерола при ингаляционном применении в комбинации существенно не отличались от наблюдаемых при применении отдельных компонентов.

После однократной ингаляции препарата аклидиний и формотерол быстро абсорбировались в плазму крови с достижением C_max в течение 5 мин после ингаляции у здоровых добровольцев и в течение 24 мин после ингаляции у пациентов с ХОБЛ. C_max аклидиния и формотерола в равновесном состоянии у пациентов с ХОБЛ, получавших препарат 2 раза/сут в течение 5 дней, достигались в течение 5 мин после ингаляции и составляли 128 пг/мл и 17 пг/мл соответственно.

Общее количество попадающего в легкие через ингалятор аклидиния составило приблизительно 30% отмеренной дозы. Связывание аклидиния с белками плазмы in vitro вероятнее всего соответствует связыванию метаболитов с белками, вследствие быстрого гидролиза аклидиния в плазме крови. Связывание с белками плазмы крови составило 87% для метаболита карбоновой кислоты и 15% для спиртового метаболита. Основным белком плазмы крови, который связывает аклидиний, является альбумин.

Связывание формотерола с белками плазмы крови составляет 61-64% (34% - преимущественно с альбумином). Не отмечено насыщения центров связывания в диапазоне концентраций, достигающихся при применении препарата в терапевтических дозах.

Аклидиний быстро и интенсивно гидролизуется до фармакологически неактивных спиртового производного и производного карбоновой кислоты. Происходит химический (неферментативный) и ферментативный гидролиз под действием эстераз. Основной эстеразой, вовлеченной в гидролиз у человека, является бутирилхолинэстераза. Концентрация кислотного метаболита в плазме крови после ингаляции приблизительно в 100 раз выше, чем концентрация спиртового метаболита и неизмененного активного вещества.

Низкая абсолютная биодоступность аклидиния при ингаляционном введении (<5%) обусловлена его интенсивным системным и пресистемным гидролизом как при нахождении в легких, так и при приеме внутрь. Биотрансформация с участием изоферментов цитохрома Р450 (CYP450) играет незначительную роль в общем метаболическом клиренсе аклидиния. Исследования in vitro показали, что аклидиний в терапевтической дозе или его метаболиты не ингибируют или не индуцируют какие-либо изоферменты CYP450 и не ингибируют эстеразы (карбоксилэстеразу, ацетилхолинэстеразу и бутирилхолинэстеразу). Также in vitro установлено, что аклидиний или его метаболиты не являются субстратами или ингибиторами Р-гликопротеина.

Формотерол выводится преимущественно посредством метаболизма. Основным путем является прямая глюкуронизация с О-деметилированием с последующей конъюгацией с глюкуронидом. В О-деметилировании формотерола участвуют изоферменты CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 и CYP2A6. В терапевтически значимых концентрациях формотерол не ингибирует изоферменты CYP450.

После ингаляции препарата в дозе 340 мкг+11.8 мкг/доза конечный Т_1/2 аклидиния и формотерола составляет приблизительно 5 ч и 8 ч соответственно. После в/в введения 400 мкг меченого радиоактивным изотопом аклидиния здоровым добровольцам около 1% введенной дозы выводилось в неизмененном виде с мочой. До 65% дозы препарата выводилось в виде метаболитов с мочой и до 33% - в виде метаболитов с фекалиями. После ингаляции 200 мкг и 400 мкг аклидиния здоровыми добровольцами и пациентами с ХОБЛ выведение неизмененного аклидиния с мочой было очень низким (приблизительно 0.1% введенной дозы), что свидетельствует о том, что почечный клиренс играет незначительную роль в общем клиренсе аклидиния из плазмы крови. Основная часть введенной дозы формотерола подвергалась метаболизму в печени с последующим выведением почками. После ингаляции 6-9% доставленной дозы формотерола выводится с мочой в неизмененном виде или в виде конъюгатов формотерола.

Всасывание

После приема внутрь абсорбция быстрая и полная (пища не влияет на полноту и скорость абсорбции). Абсолютная биодоступность рисперидона - 70%, относительная биодоступность таблеток рисперидона - 94% по сравнению с раствором. Т_max в плазме крови достигается через 1-2 ч.

Концентрация рисперидона в плазме зависит от дозы.

Распределение

Связывание с белками плазмы (с альфа₁-кислым гликопротеином и альбуминами) рисперидона - 88%, 9-гидроксирисперидона - 77%. Рисперидон быстро и хорошо распределяется в организме. V_d - 1-2 л/кг.

C_ss рисперидона в организме у большинства пациентов достигается в течение 1 дня, а 9-гидроксирисперидона - 4-5 дней.

Метаболизм

Метаболизируется в печени при участии изофермента CYP2D6. Основной путь биотрансформации - гидроксилирование с образованием основного активного метаболита 9-гидроксирисперидона, который имеет сходные фармакологические свойства с рисперидоном. Другой путь метаболизма, имеющий минимальное значение, - N-деалкилирование. Рисперидон и 9-гидроксирисперидон формируют активную антипсихотическую фракцию.

Хотя гидроксилирование рисперидона подвержено генотипическому полиморфизму, различия фармакокинетики и эффекта активных метаболитов у разных фенотипов минимальны.

Выведение

T_1/2 рисперидона при активном метаболизме составляет 3 ч, при медленном метаболизме - 20 ч, T_1/2 9-гидроксирисперидона при активном метаболизме - 21 ч, при медленном метаболизме - 30 ч; активной антипсихотической фракции у обоих фенотипов - 20 ч.

После одной недели приема 70% принятого рисперидона выводится почками, 14% - с калом. 35-45% фракции, выделяемой с мочой, состоит из неизмененного рисперидона и 9-гидроксирисперидона.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика у взрослых и детей не различается.

У пациентов пожилого возраста при однократном приеме наблюдается снижение плазменного клиренса на 30% и увеличение T_1/2 на 38%.

У пациентов с почечной недостаточностью клиренс активной антипсихотической фракции снижается на 60%.

У пациентов с печеночной недостаточностью концентрация рисперидона в плазме не отличалась от других пациентов, несмотря на то, что свободная фракция рисперидона была повышена в среднем примерно на 35%.

Беременность

Данные о применении препарата у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных отмечена фетотоксичность только в дозах, значительно превышающих максимальную дозу аклидиния у человека, и нежелательные эффекты в исследованиях репродуктивной токсичности только при очень высокой системной экспозиции формотерола.

Во время беременности препарат следует применять только в тех случаях, когда ожидаемая польза превосходит потенциальные риск.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли аклидиний (и/или его метаболиты) или формотерол с грудным молоком. Поскольку доклинические исследования показали, что небольшие количества аклидиния (и/или его метаболиты) и формотерола проникают в молоко, в период грудного вскармливания препарат следует применять только в случаях, когда ожидаемая польза для женщины превосходит потенциальный риск для младенца.

Фертильность

Доклинические исследования выявили небольшое снижение фертильности только при применении в дозах, значительно превышающих максимальные дозы аклидиния и формотерола у человека. Считается маловероятным, что применение препарата в рекомендуемой дозе будет влиять на фертильность у человека.

Безопасность применения рисперидона при беременности изучена недостаточно. По данным постмаркетинговых исследований применение рисперидона в III триместре беременности может вызывать развитие обратимых экстрапирамидных симптомов у новорожденных. Применение препарата Риссет Квитаб при беременности противопоказано.

Поскольку рисперидон и 9-гидроксирисперидон выделяется с грудным молоком, при необходимости применения препарата Риссет Квитаб в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Препарат не следует применять при бронхиальной астме; клинические исследования препарата при бронхиальной астме не проводились.

Препарат не показан для лечения острых приступов бронхоспазма.

Парадоксальный бронхоспазм

В клинических исследованиях не отмечены случаи парадоксального бронхоспазма на фоне применения препарата в рекомендуемой дозе. Однако парадоксальный бронхоспазм наблюдали при проведении другой ингаляционной терапии. В случае его возникновения следует прекратить применение лекарственного препарата и рассмотреть возможность альтернативной терапии.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

У отдельных пациентов агонисты β₂-адренорецепторов могут вызывать повышение частоты пульса и АД, изменения на ЭКГ в виде уплощения зубца Т, депрессии сегмента ST и удлинения интервала QT_c. В случае развития данных эффектов может потребоваться досрочное прекращение терапии. Агонисты β₂-адренорецепторов длительного действия следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QT_c в настоящее время или в анамнезе, либо получающих лекарственные препараты, влияющие на длительность интервала QT_c.

Системные эффекты

При применении высоких доз агонистов β₂-адренорецепторов возможно развитие метаболических эффектов в виде гипергликемии и гипокалиемии. В клинических исследованиях III фазы частота значимого повышения концентрации глюкозы в крови на фоне применения комбинированного препарата была низкой (0.1%) и схожей с группой плацебо. Гипокалиемия обычно транзиторная и не требует дополнительной терапии. У пациентов с тяжелой ХОБЛ гипокалиемия может потенцироваться гипоксией и сопутствующей терапией. Гипокалиемия может увеличить риск развития аритмии.

Вследствие антихолинергической активности препарат следует применять с осторожностью при симптоматической гиперплазии предстательной железы, задержке мочи или закрытоугольной глаукоме (несмотря на то, что непосредственный контакт препарата с глазами очень маловероятен). Сухость во рту, отмечавшаяся на фоне антихолинергической терапии, при сохранении в течение длительного времени может привести к кариесу зубов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат не влияет или в незначительной степени влияет на способность управлять транспортом и механизмами. Развитие нечеткости зрения или головокружения может оказать влияние на способность к управлению транспортными средствами или работе с механизмами.

При шизофрении, в начале лечения препаратом Риссет Квитаб, рекомендуется постепенно отменить предыдущую терапию, если это клинически оправдано. Если пациенты переводятся с терапии депо-формами антипсихотических препаратов, то прием рекомендуется начинать вместо следующей запланированной инъекции. Периодически следует оценивать необходимость в продолжении текущей терапии противопаркинсоническими лекарственными средствами.

Одновременное применение рисперидона с фуросемидом у пациентов пожилого возраста с деменцией ассоциировалось с высокой смертностью. Механизм такого взаимодействия не имеет четкого объяснения. Тем не менее, следует соблюдать осторожность в таких случаях.

Рисперидон необходимо с осторожностью применять у пациентов пожилого возраста, у которых в анамнезе есть указания на цереброваскулярные расстройства, т.к. существует риск развития инсульта или транзиторной ишемической атаки.

Антипсихотические препараты, в т.ч. рисперидон, способствуют развитию тромбоэмболических осложнений у пациентов, имеющих предрасположенность к образованию тромбов. До начала терапии препаратом Риссет Квитаб необходимо выявить все возможные факторы риска развития тромбоэмболии венозных сосудов и предпринять соответствующие меры для предупреждения развития тромбоэмболических осложнений.

Риск развития мании или гипомании может быть существенно снижен при применении рисперидона в низких дозах или их постепенного повышения.

При возникновении ортостатической гипотензии, особенно в начальном периоде подбора дозы, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы.

У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, а также при обезвоживании, гиповолемии или цереброваскулярных нарушениях, дозу следует увеличивать постепенно.

Антипсихотические препараты, в т.ч. Риссет Квитаб, следует с осторожностью применять у пациентов с врожденным удлинением интервала QT, ИБС, нарушением проводимости, аритмией или одновременным применением лекарственных препаратов, которые вызывают удлинение интервала QT, а также при гипокалиемии.

Если возникают признаки и симптомы поздней дискинезии/экстрапирамидных симптомов, следует рассмотреть вопрос об отмене всех антипсихотических препаратов.

При развитии ЗНС необходимо отменить все антипсихотические препараты, включая Риссет Квитаб, и провести симптоматическое лечение. После нормализации состояния врач решает вопрос о возобновлении терапии рисперидоном. Для предупреждения развития ЗНС на фоне лечения антипсихотическими препаратами необходимо регулярно проводить коррекцию принимаемой дозы.

Необходимо тщательно оценить соотношение потенциальной пользы и возможного риска при применении рисперидона у пациентов, страдающим деменцией, связанной с тельцам Леви или болезнью Паркинсона, поскольку у таких пациентов может быть увеличен риск развития ЗНС и повышена чувствительность к антипсихотическим препаратам.

У пациентов с сахарным диабетом или риском развития сахарного диабета необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Пациентам следует рекомендовать воздерживаться от переедания в связи с возможностью увеличения массы тела.

В редких случаях при повышении дозы антипсихотических препаратов, в т.ч. рисперидона, могут появиться симптомы тошноты, рвоты, повышенного потоотделения и сонливости. Необходимо либо приостановить прием препарата до исчезновения симптомов, либо уменьшить его дозу.

Использование в педиатрии

Отсутствуют данные об эффективности и безопасности применения рисперидона у детей и подростков младше 18 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациенты должны соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Совместное применение препарата с другими антихолинергическими средствами и/или агонистами β₂-адренорецепторов длительного действия не рекомендуется.

Препарат применялся одновременно с другими лекарственными средствами для терапии ХОБЛ, включая агонисты β₂-адренорецепторов короткого действия, метилксантины, а также пероральные и ингаляционные ГКС, без клинических признаков лекарственного взаимодействия.

В исследованиях in vitro было установлено, что не ожидается взаимодействия аклидиния бромида в терапевтической дозе или его метаболитов с субстратами Р-гликопротеина (P-gp) и лекарственными средствами, метаболизируемыми изоферментами цитохрома Р450 (CYP450), и эстеразами. В терапевтически значимых концентрациях формотерол не ингибирует изоферменты CYP450.

Сопутствующее применение производных метилксантина, стероидов или калийнесберегающих диуретиков может усиливать возможный гипокалиемический эффект агонистов β₂-адренорецепторов, поэтому следует соблюдать осторожность при совместном применении с этими препаратами.

Блокаторы β₂-адренорецепторов могут ослаблять или нивелировать эффект агонистов β₂-адренорецепторов. При необходимости применения бета-адреноблокаторов (в т.ч. в виде глазных капель) предпочтительнее назначение кардиоселективных бета-адреноблокаторов, хотя и они должны применяться с осторожностью.

Следует с осторожностью применять препарат у пациентов, получающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QT_c, такие как ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты, антигистаминные средства или макролиды, поскольку они могут потенцировать влияние формотерола на сердечно-сосудистую систему. Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT_c, повышают риск развития желудочковой аритмии.

Учитывая, что антипсихотические препараты, в т.ч. рисперидон, оказывают воздействие в первую очередь на ЦНС, их следует применять с осторожностью в сочетании с другими препаратами центрального действия.

Рисперидон усиливает эффект этанола, опиоидных анальгетиков, блокаторов гистаминовых Н₁-рецепторов и бензодиазепинов.

К терапии рисперидоном можно добавить бензодиазепины, если требуется дополнительный седативный эффект.

При терапии комбинацией рисперидона с другими антипсихотическими препаратами, литием, антидепрессантами, противопаркинсоническими средствами, препаратами с центральным антихолинергическим эффектом увеличивается риск развития поздней дискинезии.

Рисперидон не оказывает влияния на клинический эффект и фармакокинетику лития, вальпроевой кислоты, дигоксина и топирамата, поэтому при таких комбинациях коррекции дозы не требуется.

Рисперидон уменьшает эффективность леводопы и других агонистов допаминовых рецепторов. Похожий эффект возможен при применении рисперидона в комбинации с другими индукторами микросомальных ферментов печени такими, как барбитураты, рифампицин, фенитоин и зверобой продырявленный. В этом случае доза рисперидона должна быть пересмотрена.

Не следует назначать препарат совместно с карбамазепином пациентам с маниями при биполярном аффективном расстройстве. При применении карбамазепина отмечается снижение концентрации активной антипсихотической фракции рисперидона в плазме.

Клозапин снижает клиренс рисперидона.

Производные фенотиазина, трициклические антидепрессанты и некоторые бета-адреноблокаторы могут повышать концентрацию рисперидона в плазме, при этом концентрация активной антипсихотической фракции не изменяется.

Хинидин, флуоксетин, пароксетин, тербинафин и другие ингибиторы изофермента CYP2D6 могут повышать концентрацию в плазме рисперидона и, в меньшей степени, концентрацию активной антипсихотической фракции.

Карбамазепин, рифампицин, зверобой продырявленный, фенитоин, фенобарбитал являются индукторами изофермента CYP3A4 и снижают концентрацию антипсихотической фракции рисперидона в плазме. При отмене карбамазепина и других индукторов изофермента CYP3A4 дозу рисперидона следует уменьшить.

Верапамил, являясь ингибитором CYP3A4, повышает концентрацию рисперидона в плазме.

Циметидин и ранитидин увеличивают концентрацию рисперидона в плазме, но антипсихотический эффект при этом не увеличивается, т.к. сцепление активных метаболитов уменьшено.

Альфа₁-адреноблокирующий эффект рисперидона может повышать АД, снижая эффективность феноксибензамина, лабеталола и других альфа-адреноблокирующих симпатомиметиков, резерпина, метилдопы и других гипотензивных средств центрального действия. В противоположность этому, антигипертензивный эффект гуанетидина блокируется.

Требует внимания и осторожности одновременный прием рисперидона с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, такими как другие нейролептики, антиаритмические средства классов I A и III, моксифлоксацин, метадон, мефлохин, эритромицин, трициклические антидепрессанты, литий и цизаприд.

Требуется осторожность при одновременном применении рисперидона с лекарственными средствами, которые могут вызвать нарушения электролитного обмена, такими как тиазидные диуретики (гипокалиемия). Такое сочетание увеличивает риск развития злокачественной аритмии.

При применении рисперидона вместе с другими препаратами, в высокой степени связывающимися с белками плазмы, клинически выраженного вытеснения какого-либо активного вещества из белковой фракции плазмы не наблюдается.

Симптомы: усиление фармакологических эффектов - сонливость, седативный эффект, тахикардия, снижение АД, экстрапирамидные симптомы. Сообщалось о приеме препарата в дозе до 360 мг. Полученные данные позволяют предположить широкий спектр безопасности препарата. В редких случаях при передозировке отмечалось удлинение интервала QT. В случае острой передозировки при комбинированной терапии следует иметь в виду возможность приема нескольких препаратов.

Лечение: следует обеспечить свободную проходимость дыхательных путей для поддержания адекватного снабжения кислородом и вентиляции; промывание желудка (после интубации, если больной без сознания) и применение активированного угля вместе со слабительными средствами. Следует немедленно начать мониторирование ЭКГ для выявления возможной аритмии. Специфического антидота не существует. Необходимо проводить соответствующую симптоматическую терапию, направленную на поддержание функции ЦНС и сердечно-сосудистой системы, дезинтоксикационную терапию. При выраженном понижении АД или сосудистом коллапсе следует вводить в/в инфузионные растворы и/или применять симпатомиметические лекарственные препараты. В случае развития острых экстрапирамидных симптомов следует применять антихолинергические препараты. Постоянное медицинское наблюдение за жизненно важными функциями следует продолжать до исчезновения симптомов интоксикации.