Дузофарм и Товиаз

• нарушение церебрального кровообращения на фоне атеросклеротического поражения сосудов головного мозга и церебральной сосудистой недостаточности, особенно в пожилом возрасте;
• нарушения периферического кровообращения (перемежающаяся хромота, болезнь Рейно, судороги икроножных мышц, боль в ногах в состоянии покоя, парестезии, акроцианоз);
• трофические нарушения (длительно незаживающие язвы, диабетическая ретинопатия).

Препарат назначают внутрь. Таблетки проглатывают целиком, запивая достаточным количеством воды (не менее стакана).

Дузофарм показан для длительной пероральной терапии.

При нарушениях церебрального кровообращения препарат назначают в суточной дозе от 300 мг до 600 мг, разделенной на 3 приема в разовой дозе 100 мг.

При нарушениях периферического кровообращения препарат назначают в суточной дозе от 400 до 600 мг, в разовой дозе 200 мг.

Длительность терапии и дозирование определяет врач в зависимости от клинического состояния пациента.

Коррекции дозы при почечной или печеночной недостаточности не требуется.

Принимают внутрь.

Рекомендуемая начальная доза составляет 4 мг 1 раз/сут. В зависимости от эффективности и переносимости дозу можно увеличить до 8 мг 1 раз/сут.

Не следует превышать дозу 4у мг/сут у пациентов с нарушением функции почек при КК < 30 мл/мин; у пациентов, получающих сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол и кларитромицин.

Не рекомендуется применять фезотеродин у пациентов с нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

• инфаркт миокарда (острая стадия);
• артериальная гипотензия;
• геморрагический инсульт (острая стадия);
• эпилепсия;
• повышенная судорожная готовность;
• хроническая сердечная недостаточность II-III стадии (III-IV функциональный класс по классификации NYHA);
• тахиаритмии;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная индивидуальная чувствительность к препарату.

С осторожностью: закрытоугольная глаукома, гиперплазия предстательной железы.

Задержка мочи, задержка эвакуации пищи из желудка, неконтролируемая закрытоугольная глаукома, повышенная чувствительность к фезотеродину.

При приеме внутрь в дозах от 300 до 600 мг Дузофарм в целом переносится хорошо.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боль в эпигастральной области, кишечная колика, диарея, снижение аппетита, обратимые повышения активности печеночных ферментов, язвы слизистой оболочки желудка.

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, нарушение сна.

Прочие: аллергические реакции.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, запор, диспепсия, тошнота, рвота, боли в животе, повышение активности АЛТ и АСТ; в единичных случаях – синдром раздраженного кишечника.

Со стороны мочевыделительной системы: инфекции мочевых путей, дизурия, задержка мочи.

Со стороны дыхательной системы: кашель, сухость глотки.

Со стороны органа зрения: сухость глаз, затуманенное зрение.

Со стороны костно-мышечной системы: боли в спине.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: кожная сыпь, зуд.

Аллергические реакции: ангионевротический отек с обструкцией дыхательных путей, отек лица, крапивница.

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, сонливость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: пальпитация; в единичных случаях – пролонгирование интервала QTc на ЭКГ.

Общие реакции: периферические отеки.

Нафтидрофурил обладает сосудорасширяющим действием, в результате чего улучшает периферическое и мозговое кровообращение. Вызывает снижение ОПСС и увеличивает минутный объем сердца, не оказывая при этом существенного влияния на ЧСС и АД. Вазодилатирующий эффект нафтидрофурила является результатом его селективного действия на 5НТ2-рецепторы тромбоцитов и гладкомышечного слоя сосудов. Вследствие вазодилатации, обусловленной действием нафтидрофурила, отмечается улучшение микроциркуляции в периферических тканях, головном мозге и сетчатке глаза.

Оказывает м-холиноблокируюшее действие. В условиях ишемии нафтидрофурил вызывает уменьшение анаэробного метаболизма, что приводит к увеличению концентрации АТФ и снижению лактатпируватного коэффициента. В результате повышается устойчивость клеток (в т.ч. мозга) к гипоксии. Препарат улучшает когнитивную функцию мозга, снижает эпизоды головокружения и головной боли, индуцирует улучшение сна.

Нафтидрофурил улучшает реологические свойства крови посредством торможения агрегации тромбоцитов и увеличения эластических свойств эритроцитов.

Конкурентный ингибитор м-холинорецепторов. После приема внутрь фезотеродин быстро и интенсивно гидролизуется при участии неспецифических эстераз с образованием активного метаболита 5-гидроксиметил толтеродина, который определяет м-холинолитическую активность фезотеродина.

Активация постганглионарных парасимпатических м-холинорецепторов гладких мышц мочевого пузыря индуцирует сокращение детрузора. Фезотеродин ингибирует указанные рецепторы в мочевом пузыре, что, как предполагается, что приводит к развитию соответствующих фармакологических эффектов.

Показано, что клиническое применение фезотеродина увеличивает объем мочевого пузыря к моменту первого сокращения детрузора и увеличивает емкость мочевого пузыря. Эти эффекты усиливаются пропорционально увеличению дозы.

Всасывание

Нафтидрофурил почти полностью всасывается при приеме внутрь. Пища практически не оказывает влияния на его всасывание. После приема однократной дозы 100 мг C_max в плазме наблюдается через 45-60 мин и составляет 175 мкг/мл. Подвергается печеночной рециркуляции, что способствует его более длительному нахождению в плазме.

Распределение

Связывание с белками крови - 80%. Проникает через ГЭБ. C_max в тканях мозга достигается через 60 мин. Через 24 ч после приема концентрация в тканях мозга в 3 раза выше, чем в плазме. Нет данных о проникновении нафтидрофурила через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Метаболизм

Метаболизируется в основном в печени путем гидролиза, который осуществляется плазменными эстеразами. Основными изученными метаболитами являются нафроновая кислота и диэтиламиноэтанол, который оказывает стимулирующее действие на ЦНС.

Выведение

T_1/2 составляет 1-2 ч при приеме однократной дозы 100 мг и 3.5 ч - при приеме дозы 200 мг. Выводится из организма в основном через кишечник и в небольшом количестве почками.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нет данных об изменении скорости его выведения при нарушении функции печени или почек.

Возраст не оказывает влияния на фармакокинетические параметры препарата.

После приема внутрь фезотеродин хорошо абсорбируется из ЖКТ. Подвергается быстрому и интенсивному метаболизму путем гидролиза при участии неспецифических эстераз с образованием активного метаболита 5-гидрокситолтеродина, поэтому фезотеродин не определяется в плазме. Биодоступность активного метаболита составляет 52%. После однократного или многократного приема внутрь в дозах от 4 мг до 28 мг, концентрация активного метаболита в плазме возрастает пропорционально дозе. C_max в плазме достигается приблизительно через 5 ч.

После многократного приема внутрь кумуляция не наблюдается.

C_max и AUC активного метаболита увеличиваются пропорционально дозе и у лиц с быстрым CYP2D6-метаболизмом значения этих параметров меньше, чем у лиц с медленным CYP2D6-метаболизмом.

Связывание активного метаболита с белками плазмы составляет около 50%, преимущественно с альбумином и альфа₁-кислым гликопротеином. При в/в инфузии активного метаболита V_d в равновесном состоянии составляет 169 л.

Активный метаболит подвергается дальнейшему метаболизму в печени с образованием карбокси-, карбокси-N-дезизопропил- и N-дезизопропилметаболитов двумя главными путями при участии изоферментов CYP2D6 и CYP3A4. Ни один из этих метаболитов не имеет значения для развития м-холинолблокирующей активности фезотеродина.

Конечный T_1/2 составляет составляет приблизительно 7 ч. Выводится с мочой в виде активного метаболита (70%), карбоксиметаболита (34%), карбокси-N-дезизопропилметаболита (18%) и N-дезизопропилметаболита (1%), с калом - в небольшом количестве (7%).

Дузофарм не обладает тератогенным действием, но т.к. специальных исследований его безопасности у беременных женщин не проводилось, рекомендуется назначать препарат только в случаях, когда польза лечения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Не рекомендуется прием препарата во время грудного вскармливания.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований по безопасности применения фезотеродина при беременности и в период лактации не проводилось.

Не рекомендуется применять фезотеродин при беременности и в период лактации (грудного вскармливания), за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка.

Неизвестно, выделяется ли фезотеродин с грудным молоком у человека.

В начале лечения рекомендуется контролировать индивидуальную переносимость препарата и возможность развития гипотензивного действия у пациентов.

Препарат содержит лактозы моногидрат, поэтому Дузофарм не следует назначать при лактазной недостаточности, галактоземии или синдроме мальабсорбции глюкозы/галактозы.

Пациентам с целиакией (глютеновой энтеропатией) следует учитывать, что в состав таблетки входит пшеничный крахмал.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Дузофарм не оказывает отрицательного влияния на психомоторные реакции и способность водить машину.

При развитии ангионевротического отека фезотеродин следует отменить и немедленно начать соответствующую терапию. В некоторых случаях ангионевротический отек развивается после первой дозы.

С осторожностью следует применять фезотеродин у пациентов с клинически значимым сужением выхода из мочевого пузыря, т.к. существует риск задержки мочи; у пациентов с уменьшением моторики ЖКТ (например, при тяжелом запоре); у пациентов, получающих лечение по поводу закрытоугольной глаукомы, и только в случаях, когда ожидаемая польза терапии превышает возможный риск; у пациентов с миастенией.

Следует контролировать состояние пациентов для выявления симптомов антихолинергических эффектов со стороны ЦНС, особенно в начале лечения и после увеличения дозы. При развитии подобных эффектов можно уменьшить дозу или отменить фезотеродин.

Не рекомендуется применять фезотеродин у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, т.к. у данной категории пациентов фезотеродин не изучен.

Не рекомендуется применять фезотеродин в дозе более 4 мг у пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP3A4 (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, кларитромицин).

При одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, с эритромицином, флуконазолом, дилтиаземом, верапамилом и грейпфрутовым соком) коррекция дозы фезотеродина не требуется.

Влияние слабых ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, циметидина) в клинических исследованиях не изучалось, однако следует ожидать некоторого фармакокинетического взаимодействия, хотя и менее выраженного, чем при применении с умеренными ингибиторами CYP3A4.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, у которых после приема фезотеродина возникает головная боль, головокружение или сонливость следует воздержаться от вождения транспортных средств и других потенциально опасных видов деятельности.

Усиливает гипотензивный эффект антигипертензивных препаратов. В связи с этим рекомендуется более частый контроль АД в начале лечения препаратом Дузофарм и антигипертензивными средствами одновременно.

При одновременном применении фезотеродина с другими м-холиноблокаторами, которые вызывают сухость во рту, запоры, задержку мочи и другие антихолинергические эффекты, возможно повышение частоты и/или тяжести таких эффектов. Антихолинергические средства способны нарушать абсорбцию при одновременном применении с некоторыми препаратами в связи с антихолинергическим действием на моторику ЖКТ.

Фезотеродин в дозах более 4 мг не рекомендуется применять у пациентов, получающих сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол и кларитромицин. При одновременном применении кетоконазола и фезотеродина происходит увеличение C_max и AUC 5-гидроксиметил толтеродина, активного метаболита фезотеродина, почти в 2 раза.

Умеренные ингибиторы CYP3A4 не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику фезотеродина. При одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, эритромицином, флуконазолом, дилтиаземом, верапамилом и грейпфрутовым соком) коррекция дозы не требуется.

При одновременном применении фезотеродина в дозе 8 мг и индуктора CYP3A4 рифампина в дозе 600 мг 1 раз/сут C_max и AUC активного метаболита фезотеродина уменьшается приблизительно на 70% и 75% соответственно, при этом T_1/2 активного метаболита не меняется.

У лиц с пониженным CYP2D6-метаболизмом при максимальном ингибировании CYP2D6 C_max и AUC активного метаболита фезотеродина увеличивается в 1.7 и 2 раза соответственно. При одновременном применении с ингибиторами CYP2D6 коррекция дозы не требуется.

Симптомы: усиление выраженности побочных эффектов, желудочковая аритмия, беспокойство, снижение АД, брадикардия.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля и слабительных препаратов, симптоматическое лечение. Специфического антидота нет.