Дулоксента и Кетоаминол

Депрессия, генерализованное тревожное расстройство, болевая форма периферической диабетической невропатии, хронический болевой синдром костно-мышечной системы.

• профилактика и лечение у взрослых нарушений, обусловленных патологическим белковым метаболизмом при хронической почечной недостаточности, с одновременным соблюдением низкобелковой диеты, не превышающей количество белка у взрослых 40 г в сутки.

СКФ у таких пациентов, как правило, не превышает 25 мл/мин.

Рекомендуемая начальная доза составляет 60 мг 1 раз/сут.

При необходимости можно увеличить суточную дозу с 60 мг до максимальной дозы 120 мг/сут в 2 приема.

Для приема внутрь.

Взрослым - по 1 таб. на 5 кг массы тела в сутки или 100 мг/кг массы тела в сутки. Обычная суточная доза для взрослого (массой тела 70 кг) составляет 4-8 таб. (целиком) 3 раза в день во время еды. Прием вместе с пищей улучшает абсорбцию и метаболизм до соответствующих аминокислот.

Длительность применения: Кетоаминол применяют до тех пор, пока СКФ не превышает 25 мл/мин и пациент соблюдает низкобелковую диету, содержащую не более 40 г белка в сутки (у взрослых).

Некомпенсированная закрытоугольная глаукома; заболевания печени, сопровождающиеся печеночной недостаточностью; почечная недостаточность тяжелой степени (KK <30 мл/мин); неконтролируемая артериальная гипертензия; одновременное применение с ингибиторами МАО, одновременный прием мощных ингибиторов изофермента CYP1A2 (флувоксамина, ципрофлоксацина, эноксацина); повышенная чувствительность к дулоксетину.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• нарушение обмена аминокислот;
• гиперкальциемия;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с отсутствием опыта применения в детской практике).

У пациентов с наследственной фенилкетонурией следует учитывать, что препарат содержит фенилаланин.

Со стороны ЦНС: часто - головокружение (кроме вертиго), нарушения сна (сонливость или бессонница), головная боль (головная боль отмечалась реже, чем на фоне приема плацебо); иногда - тремор, слабость, нечеткость зрения, летаргия, тревога, зевота; очень редко - глаукома, мидриаз, нарушения зрения, возбуждение, дезориентация.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость во рту, тошнота, запор; иногда - диарея, рвота, снижение аппетита, изменение вкуса, нарушения показателей функции печени; очень редко - гепатит, желтуха, повышение активности ЩФ, АЛТ, АСТ и уровня билирубина; отрыжка, гастроэнтерит, стоматит.

Со стороны костно-мышечной системы: иногда - мышечная напряженность и/или подергивания; очень редко - бруксизм.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - сердцебиение; очень редко - ортостатическая гипотензия, синкопе (особенно в начале терапии), тахикардия, повышение АД, похолодание конечностей.

Со стороны половой системы: иногда - аноргазмия, снижение либидо, задержка и нарушение эякуляции, эректильная дисфункция.

Со стороны мочевыделительной системы: иногда - затрудненное мочеиспусканние; очень редко - никтурия.

Прочие: иногда - снижение массы тела, повышенное потоотделение, приливы, ночная потливость; очень редко - анафилактические реакции, жажда, гипонатриемия, озноб, ангионевротический отек, сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, крапивница, плохое самочувствие, чувство жара и/или холода, повышение массы тела, дегидратация, фотосенсибилизация. При отмене часто отмечались головокружение, тошнота, головная боль. У пациентов с болевой формой диабетической невропатии может наблюдаться незначительное увеличение глюкозы в крови натощак.

Определение частоты нежелательных эффектов: очень часто (>10%), часто (1-10%), нечасто (0.1-1%), редко (0.01-0.1%); очень редко (<0.01%), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны метаболизма и питания: очень редко - гиперкальциемия. В этом случае рекомендуется снизить дозу витамина D. Если гиперкальциемия сохраняется, следует уменьшить дозу препарата Кетоаминол , а также других источников кальция.

Кетоаминол применяется при почечной недостаточности в качестве питательного средства.

Кетоаминол обеспечивает поступление в организм незаменимых аминокислот при минимальном поступлении азота.

После абсорбции кето- и гидроксикислоты могут трансаминироваться с образованием соответствующих незаменимых аминокислот, при этом аминогруппа переносится от заменимых аминокислот. В силу повторного использования аминогруппы, замедляется образование мочевины и снижается накопление уремических токсинов. Кето- и гидроксикислоты не вызывают гиперфильтрацию в оставшихся нефронах. Кетосодержащие добавки положительно влияют на почечную гиперфосфатемию и вторичный гиперпаратиреоз. Более того, возможно улучшение течения остеодистрофии.

Применение препарата Кетоаминол вместе с диетой с очень низким содержанием белка позволяет снизить поступление азота, не допуская при этом нежелательных явлений вследствие неполноценного питания и недостаточного поступления белка с пищей.

После приема внутрь дулоксетин хорошо абсорбируется из ЖКТ, всасывание начинается через 2 ч после приема, C_max достигается через 6 ч после приема. Прием одновременно с пищей увеличивает время достижения C_max до 10 ч, что уменьшает степень всасывания (приблизительно на 10%), но не влияет на величину C_max.

Связывание с белками плазмы высокое (более 90%), в основном с альбумином и α₁-глобулином. Нарушения со стороны печени или почек не оказывают влияния на степень связывания с белками. Дулоксетин активно биотрансформируется с участием изоферментов CYP2D6 и CYP1A2, которые катализируют образование двух основных метаболитов (глюкуроновый конъюгат 4-гидроксидулоксетина, сульфат конъюгат 5-гидрокси,6-метоксидулоксетина). Циркулирующие метаболиты не обладают фармакологической активностью. T_1/2 составляет 12 ч. Средний клиренс дулоксетина составляет 101 л/ч. Выводится с мочой в виде метаболитов.

Плазменная кинетика аминокислот и их встраивание в метаболические пути хорошо изучены. Следует отметить, что процессы абсорбции у пациентов с уремией, принимающих аминокислоты, по-видимому, не приводят к нарушению их плазменных концентраций, т.е. абсорбция не нарушается. Изменения плазменных концентраций, вероятно, возникают на этапах, следующих после абсорбции аминокислот; они выявляются на ранней стадии заболевания.

Плазменные концентрации кетокислот у здоровых добровольцев повышаются в течение 10 мин после приема внутрь. Индивидуальные концентрации кетокислот увеличиваются до пяти раз от исходных. C_max в плазме достигаются в течение 20-60 мин, спустя 90 мин концентрации возвращаются к исходным. Таким образом, абсорбция из ЖКТ очень быстрая. Одновременное повышение плазменных концентраций кетокислот и соответствующих аминокислот свидетельствует о высокой скорости трансаминирования. Ввиду наличия в организме физиологических путей утилизации кетокислот, экзогенные кетокислоты, по-видимому, быстро встраиваются в метаболические циклы. Кетокислоты проходят те же пути катаболизма, что и обычные аминокислоты. Отдельного изучения выведения кетокислот не проводилось.

Применение дулоксетина при беременности возможно только в случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости применения дулоксетина в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания (из-за отсутствия опыта применения).

Пациентки должны быть предупреждены, что в случае наступления или планирования беременности в период применения дулоксетина им необходимо сообщить об этом своему лечащему врачу.

Клинические данные о применении препарата Кетоаминол у беременных отсутствуют.

В доклинических исследованиях прямого или косвенного вреда для течения беременности, эмбриофетального развития, родов и постнатального развития не обнаружено.

При беременности препарат следует применять с осторожностью.

Опыт применения в период грудного вскармливания отсутствует.

С осторожностью применяют при обострении маниакального/гипоманиакального состояния, эпилептических припадках, мидриазе, нарушении функции печени или почек, у пациентов со склонностью к суицидальным попыткам.

При назначении ингибиторов обратного захвата серотонина в комбинации с ингибиторами МАО отмечались случаи серьезных реакций, иногда с летальным исходом (гипертермия, ригидность, миоклонус, различные нарушения с возможными резкими колебаниями показателей жизненно важных функций организма и изменения психического статуса, включая выраженное возбуждение с переходом в делирий и кому). Такие реакции возможны также в случаях, когда ингибитор обратного захвата серотонина был отменен незадолго до назначения ингибиторов МАО (возможно развитие симптомов, в т.ч. характерных для злокачественного нейролептического синдрома).

Эффекты комбинированного применения дулоксетина и ингибиторов МАО не оценивались ни у людей, ни у животных. Применение дулоксетина одновременно с ингибиторами МАО или в период до 14 дней после их отмены не рекомендуется, т.к. дулоксетин является ингибитором обратного захвата серотонина, и норэпинефрина (норадреналина). Ингибиторы МАО не следует назначать в течение как минимум 5 дней после отмены дулоксетина.

С осторожностью применять у пациентов с маниакальными эпизодами в анамнезе, а также с эпилептическими припадками в анамнезе.

Депрессивные состояния сопровождаются высоким риском развития суицидального поведения. Вследствие этого пациенты с диагнозом депрессии, принимающие дулоксетин, должны информировать врача о любых беспокоящих мыслях и чувствах.

На фоне применения дулоксетина возможно развитие мидриаза, следует проявлять осторожность при назначении дулоксетина пациентам с повышенным внутриглазным давлением или у лиц с риском развития острой закрытоугольной глаукомы.

У пациентов с артериальной гипертензией и/или иными заболеваниями сердечно-сосудистой системы рекомендуется контролировать АД.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты, принимающие дулоксетин, должны соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности (из-за возможного возникновения сонливости).

Необходимо регулярно контролировать сывороточную концентрацию кальция.

Необходимо обеспечить достаточную калорийность пищи.

При одновременном применении с алюминия гидроксидом необходимо контролировать сывороточную концентрацию фосфатов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Кетоаминол не оказывает влияния на способность к вождению автотранспорта и занятия другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Одновременное применение дулоксетина (в дозе 60 мг 2 раза/сут) не оказывало значительного влияния на фармакокинетику теофиллина, метаболизирующегося CYP1A2. Дулоксетин вряд ли оказывает клинически значимое влияние на метаболизм других лекарственных средств - субстратов CYP1A2.

Одновременный прием дулоксетина с потенциальными ингибиторами CYP1A2 (например, фторхинолоны) может привести к повышению концентрации дулоксетина, т.к. CYP1A2 участвует в метаболизме дулоксетина (назначение такой комбинации требует осторожности и снижения доз дулоксетина).

Мощный ингибитор CYP1A2 флувоксамин (при приеме в дозе 100 мг 1 раз/сут) снижал средний плазменный клиренс дулоксетина примерно на 77%.

При назначении дулоксетина с лекарственными средствами, метаболизирующимися CYP2D6 и имеющими узкий терапевтический индекс, следует проявлять осторожность (т.к. дулоксетин является умеренным ингибитором CYP2D6). При одновременном применении с дулоксетином в дозе 60 мг 2 раза/сут AUC дезипрамина (субстрата CYP2D6) повышается в 3 раза. Одновременное применение с дулоксетином (в дозе 40 мг 2 раза/сут) повышало стабильную часть AUC толтеродина (применявшегося в дозе 2 мг 2 раза/сут) на 71%, но не оказывало влияния на фармакокинетику 5-гидроксил метаболита. Одновременное применение дулоксетина с потенциальными ингибиторами CYP2D6 может привести к повышению концентраций дулоксетина. Пароксетин (при применении в дозе 20 мг 1 раз/сут) снижал средний клиренс дулоксетина примерно на 37%. При применении дулоксетина с ингибиторами CYP2D6 (например, с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина) следует соблюдать осторожность.

При одновременном применении дулоксетина и других лекарственных средств, влияющих на ЦНС и обладающих сходным механизмом действия (включая этанол и этанолсодержащие препараты), возможно взаимное усиление эффектов (такая комбинация требует осторожности).

Дулоксетин в значительной степени связывается с белками плазмы, поэтому одновременное применение с другими лекарственными средствами, в высокой степени связывающимися с белками плазмы, может привести к повышению концентрации свободных фракций обоих препаратов.

Одновременное применение с лекарственными препаратами кальция может привести к гиперкальциемии или усилить ее.

Чтобы не нарушать абсорбцию в кишечнике. Кетоаминол не следует принимать вместе с лекарственными препаратами, способными образовывать с кальцием трудно растворимые соединения (например, тетрациклинами, такими производными хинолона, как ципрофлоксации и норфлоксацин; препаратами железа, фтора и эстрамустина).

Между приемом препарата Кетоаминол и таких препаратов следует выдержать не менее 2-часовой интервал.

Чувствительность к сердечным гликозидам, а, следовательно, и риск аритмий, повышается по мере нарастания сывороточной концентрации кальция.

По мере уменьшения уремических симптомов пол влиянием препарата Кетоаминол , необходимо снизить дозу назначенного алюминия гидроксида. Следует следить за сывороточной концентрацией фосфатов.

О случаях передозировки не сообщалось.