Дулоксента и Лерканорм

Депрессия, генерализованное тревожное расстройство, болевая форма периферической диабетической невропатии, хронический болевой синдром костно-мышечной системы.

Рекомендуемая начальная доза составляет 60 мг 1 раз/сут.

При необходимости можно увеличить суточную дозу с 60 мг до максимальной дозы 120 мг/сут в 2 приема.

Внутрь по 10 мг 1 раз/сут не менее чем за 15 минут до еды, предпочтительно утром. В зависимости от достигнутого терапевтического эффекта доза может быть увеличена до 20 мг. Терапевтическую дозу подбирают постепенно, при необходимости, увеличение дозы до 20 мг осуществляется через 2 недели после начала лечения.

Некомпенсированная закрытоугольная глаукома; заболевания печени, сопровождающиеся печеночной недостаточностью; почечная недостаточность тяжелой степени (KK <30 мл/мин); неконтролируемая артериальная гипертензия; одновременное применение с ингибиторами МАО, одновременный прием мощных ингибиторов изофермента CYP1A2 (флувоксамина, ципрофлоксацина, эноксацина); повышенная чувствительность к дулоксетину.

Со стороны ЦНС: часто - головокружение (кроме вертиго), нарушения сна (сонливость или бессонница), головная боль (головная боль отмечалась реже, чем на фоне приема плацебо); иногда - тремор, слабость, нечеткость зрения, летаргия, тревога, зевота; очень редко - глаукома, мидриаз, нарушения зрения, возбуждение, дезориентация.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость во рту, тошнота, запор; иногда - диарея, рвота, снижение аппетита, изменение вкуса, нарушения показателей функции печени; очень редко - гепатит, желтуха, повышение активности ЩФ, АЛТ, АСТ и уровня билирубина; отрыжка, гастроэнтерит, стоматит.

Со стороны костно-мышечной системы: иногда - мышечная напряженность и/или подергивания; очень редко - бруксизм.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - сердцебиение; очень редко - ортостатическая гипотензия, синкопе (особенно в начале терапии), тахикардия, повышение АД, похолодание конечностей.

Со стороны половой системы: иногда - аноргазмия, снижение либидо, задержка и нарушение эякуляции, эректильная дисфункция.

Со стороны мочевыделительной системы: иногда - затрудненное мочеиспусканние; очень редко - никтурия.

Прочие: иногда - снижение массы тела, повышенное потоотделение, приливы, ночная потливость; очень редко - анафилактические реакции, жажда, гипонатриемия, озноб, ангионевротический отек, сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, крапивница, плохое самочувствие, чувство жара и/или холода, повышение массы тела, дегидратация, фотосенсибилизация. При отмене часто отмечались головокружение, тошнота, головная боль. У пациентов с болевой формой диабетической невропатии может наблюдаться незначительное увеличение глюкозы в крови натощак.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко отмечались эффекты, связанные с сосудорасширяющим действием - периферические отеки, ощущение "приливов" крови к лицу, сердцебиение, тахикардия, боль в груди, снижение АД, стенокардия, инфаркт миокарда, астения, утомляемость, головная боль, головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - диспепсия, тошнота, рвота, боль в эпигастрии, диарея, обратимое повышение активности печеночных ферментов, гиперплазия десен.

Прочие: очень редко - полиурия, кожная сыпь, сонливость, миалгия.

Блокатор медленных кальциевых каналов, производное дигидропиридинового ряда. Ингибирует трансмембранный ток кальция в кардиомиоциты и клетки гладкой мускулатуры. Механизм гипотензивного эффекта обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкие мышцы сосудов, в результате этого снижается ОПСС. Обладает пролонгированным антигипертензивным действием. Благодаря высокой селективности отрицательное инотропное действие отсутствует.

Длительность терапевтического действия составляет 24 ч.

После приема внутрь дулоксетин хорошо абсорбируется из ЖКТ, всасывание начинается через 2 ч после приема, C_max достигается через 6 ч после приема. Прием одновременно с пищей увеличивает время достижения C_max до 10 ч, что уменьшает степень всасывания (приблизительно на 10%), но не влияет на величину C_max.

Связывание с белками плазмы высокое (более 90%), в основном с альбумином и α₁-глобулином. Нарушения со стороны печени или почек не оказывают влияния на степень связывания с белками. Дулоксетин активно биотрансформируется с участием изоферментов CYP2D6 и CYP1A2, которые катализируют образование двух основных метаболитов (глюкуроновый конъюгат 4-гидроксидулоксетина, сульфат конъюгат 5-гидрокси,6-метоксидулоксетина). Циркулирующие метаболиты не обладают фармакологической активностью. T_1/2 составляет 12 ч. Средний клиренс дулоксетина составляет 101 л/ч. Выводится с мочой в виде метаболитов.

После приема внутрь в дозе 10-20 мг полностью всасывается. C_max в плазме крови обнаруживается через 1.5-3 ч и составляет 3.3 нг/мл и 7.66 нг/мл соответственно. Распределение из плазмы крови в ткани и органы происходит быстро. Связывание с белками плазмы крови превышает 98%. Кумуляции при повторном приеме не наблюдается. Подвергается метаболизму. Средний T_1/2 составляет 8-10 ч.

Применение дулоксетина при беременности возможно только в случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости применения дулоксетина в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания (из-за отсутствия опыта применения).

Пациентки должны быть предупреждены, что в случае наступления или планирования беременности в период применения дулоксетина им необходимо сообщить об этом своему лечащему врачу.

С осторожностью применяют при обострении маниакального/гипоманиакального состояния, эпилептических припадках, мидриазе, нарушении функции печени или почек, у пациентов со склонностью к суицидальным попыткам.

При назначении ингибиторов обратного захвата серотонина в комбинации с ингибиторами МАО отмечались случаи серьезных реакций, иногда с летальным исходом (гипертермия, ригидность, миоклонус, различные нарушения с возможными резкими колебаниями показателей жизненно важных функций организма и изменения психического статуса, включая выраженное возбуждение с переходом в делирий и кому). Такие реакции возможны также в случаях, когда ингибитор обратного захвата серотонина был отменен незадолго до назначения ингибиторов МАО (возможно развитие симптомов, в т.ч. характерных для злокачественного нейролептического синдрома).

Эффекты комбинированного применения дулоксетина и ингибиторов МАО не оценивались ни у людей, ни у животных. Применение дулоксетина одновременно с ингибиторами МАО или в период до 14 дней после их отмены не рекомендуется, т.к. дулоксетин является ингибитором обратного захвата серотонина, и норэпинефрина (норадреналина). Ингибиторы МАО не следует назначать в течение как минимум 5 дней после отмены дулоксетина.

С осторожностью применять у пациентов с маниакальными эпизодами в анамнезе, а также с эпилептическими припадками в анамнезе.

Депрессивные состояния сопровождаются высоким риском развития суицидального поведения. Вследствие этого пациенты с диагнозом депрессии, принимающие дулоксетин, должны информировать врача о любых беспокоящих мыслях и чувствах.

На фоне применения дулоксетина возможно развитие мидриаза, следует проявлять осторожность при назначении дулоксетина пациентам с повышенным внутриглазным давлением или у лиц с риском развития острой закрытоугольной глаукомы.

У пациентов с артериальной гипертензией и/или иными заболеваниями сердечно-сосудистой системы рекомендуется контролировать АД.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты, принимающие дулоксетин, должны соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности (из-за возможного возникновения сонливости).

Одновременное применение дулоксетина (в дозе 60 мг 2 раза/сут) не оказывало значительного влияния на фармакокинетику теофиллина, метаболизирующегося CYP1A2. Дулоксетин вряд ли оказывает клинически значимое влияние на метаболизм других лекарственных средств - субстратов CYP1A2.

Одновременный прием дулоксетина с потенциальными ингибиторами CYP1A2 (например, фторхинолоны) может привести к повышению концентрации дулоксетина, т.к. CYP1A2 участвует в метаболизме дулоксетина (назначение такой комбинации требует осторожности и снижения доз дулоксетина).

Мощный ингибитор CYP1A2 флувоксамин (при приеме в дозе 100 мг 1 раз/сут) снижал средний плазменный клиренс дулоксетина примерно на 77%.

При назначении дулоксетина с лекарственными средствами, метаболизирующимися CYP2D6 и имеющими узкий терапевтический индекс, следует проявлять осторожность (т.к. дулоксетин является умеренным ингибитором CYP2D6). При одновременном применении с дулоксетином в дозе 60 мг 2 раза/сут AUC дезипрамина (субстрата CYP2D6) повышается в 3 раза. Одновременное применение с дулоксетином (в дозе 40 мг 2 раза/сут) повышало стабильную часть AUC толтеродина (применявшегося в дозе 2 мг 2 раза/сут) на 71%, но не оказывало влияния на фармакокинетику 5-гидроксил метаболита. Одновременное применение дулоксетина с потенциальными ингибиторами CYP2D6 может привести к повышению концентраций дулоксетина. Пароксетин (при применении в дозе 20 мг 1 раз/сут) снижал средний клиренс дулоксетина примерно на 37%. При применении дулоксетина с ингибиторами CYP2D6 (например, с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина) следует соблюдать осторожность.

При одновременном применении дулоксетина и других лекарственных средств, влияющих на ЦНС и обладающих сходным механизмом действия (включая этанол и этанолсодержащие препараты), возможно взаимное усиление эффектов (такая комбинация требует осторожности).

Дулоксетин в значительной степени связывается с белками плазмы, поэтому одновременное применение с другими лекарственными средствами, в высокой степени связывающимися с белками плазмы, может привести к повышению концентрации свободных фракций обоих препаратов.

При одновременном применении с ингибиторами CYPЗА4 (в т.ч. с кетоконазолом, интраконазолом, эритромицином) возможны проявления лекарственного взаимодействия (комбинации применять с осторожностью).

При применении совместно с индукторами CYP3A4 (в т.ч. с антидепрессантами, рифампицином) возможно уменьшение антигипертензивного действия лерканидипина.

Возможно усиление гипотензивного эффекта лерканидипина при употреблении сока грейпфрута.

Этанол может потенцировать действие лерканидипина.

При одновременном применении с метопрололом, биодоступность лерканидипина уменьшается на 50%. Этот эффект может встречаться и при одновременном применении с другими бета-адреноблокаторами, поэтому может потребоваться коррекция дозы лерканидипина для достижения терапевтического эффекта при данной комбинации.

Лерканидипин метаболизируется при участии изофермента CYP3A4, поэтому ингибиторы и индукторы этого изофермента, при одновременном применении, могут влиять на метаболизм и выведение лерканидипина. Не рекомендуется одновременное применение лерканидипина с ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, ритонавир, эритромицин, тролеандомицин).

Не рекомендуется одновременное применение циклоспорина и лерканидипина, т.к. наблюдается увеличение концентрации обоих веществ в плазме крови.

Следует проявлять осторожность при одновременном применении лерканидипина с другими субстратами CYP3A4 (терфенадин, астемизол, антиаритмические препараты III класса, например, амиодарон, хинидин).

При одновременном применении лерканидипина в дозе 20 мг с мидазоламом биодоступность лерканидипина у пациентов пожилого возраста может увеличиваться приблизительно на 40%.

Лерканидипин следует назначать с осторожностью одновременно с индукторами CYP3A4, например, противосудорожные средства (фенитоин, карбамазепин) и рифампицин, поскольку возможно снижение антигипертензивного действия препарата. Необходим регулярный контроль АД.

При одновременном применении лерканидипина в дозе 20 мг у пациентов, постоянно принимающих бета-метилдигоксин, не было отмечено фармакокинетического взаимодействия, в то время как у здоровых добровольцев, которых лечили дигоксином, отмечалось увеличение значения C_max для дигоксина в среднем на 33% после приема 20 мг лерканидипина натощак, при этом AUC и почечный клиренс изменялись незначительно. Необходимо контролировать наличие признаков интоксикации дигоксином у пациентов, принимающих одновременно дигоксин и лерканидипин.

Одновременное применение лерканидипина с циметидином (до 800 мг) не вызывает значительных изменений концентрации лерканидипина в плазме крови. При высоких дозах циметидина могут увеличиваться биодоступность и антигипертензивное действие лерканидипина.

При одновременном применении лерканидипина (20 мг) и симвастатина (40 мг), значение AUC для симвастатина увеличивалось на 56%, а это же значение для его активного метаболита - β-гидроксикислоты - на 28%. При приеме препаратов в разное время суток (лерканидипин - утром, симвастатин - вечером) можно избежать нежелательного взаимодействия.

Возможно усиление антигипертензивного действия при одновременном приеме сока грейпфрута и лерканидипина.

Этанол может потенцировать антигипертензивное действие лерканидипина.