Дуодарт и Ксарелто

• лечение и профилактика прогрессирования ДГПЖ посредством уменьшения ее размеров, устранения симптомов, увеличения скорости мочеиспускания, снижения риска возникновения острой задержки мочи и необходимости оперативного вмешательства.

• профилактика смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда и тромбоза стента у пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС), протекавшего с повышением кардиоспецифических биомаркеров - в составе комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и тиенопиридинами - клопидогрелом или тиклопидином;
• профилактика инсульта, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, а также профилактика острой ишемии конечностей и общей смертности у пациентов с ИБС или заболеванием периферических артерий (ЗПА) - в комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой.

Препарат принимают внутрь. Капсулы следует принимать целиком, не разжевывая и не открывая, запивая водой. Контакт содержимого мягкой желатиновой капсулы, содержащей дутастерид, которая содержится внутри твердой капсулы, со слизистой оболочкой ротовой полости может вызывать воспалительные явления со стороны слизистой оболочки.

У взрослых мужчин (включая пациентов пожилого возраста) рекомендуемая доза препарата Дуодарт составляет 1 капс. 1 раз/сут, спустя приблизительно 30 мин после одного и того же приема пищи.

В настоящее время нет данных по применению препарата Дуодарт у пациентов с нарушениями функции почек, однако при применении препарата Дуодарт коррекция дозы не требуется.

В настоящее время нет данных по применению препарата Дуодарт у пациентов с нарушениями функции печени.

Внутрь, независимо от приема пищи.

Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетку Ксарелто можно измельчить и смешать с водой или жидким питанием, например, яблочным пюре, непосредственно перед приемом внутрь.

Измельченную таблетку Ксарелто можно ввести через желудочный зонд. Положение зонда в ЖКТ необходимо дополнительно согласовать с врачом перед приемом Ксарелто . Измельченную таблетку следует вводить через желудочный зонд в небольшом количестве воды, после чего необходимо ввести небольшое количество воды для того, чтобы смыть остатки препарата со стенок зонда.

Профилактика ВТЭ у пациентов, подвергающихся большим ортопедическихм операциям на нижних конечностях

Рекомендуется назначать по 10 мг (1 таб.) 1 раз/сут. Начальную дозу следует принять через 6-10 ч после операции при условии достигнутого гемостаза.

Продолжительность лечения:

• 5 недель - после большой операции на тазобедренном суставе;
• 2 недели - после большой операции на коленном суставе.

Действия при пропуске приема препарата

В случае пропуска приема препарата пациенту следует принять таблетку препарата Ксарелто дозировкой 10 мг немедленно и на следующий день продолжить лечение по 1 таб./сут, как и ранее.

Профилактика рецидивов ТГВ или ТЭЛА после как минимум 6 месяцев лечения ТГВ или ТЭЛА

После как минимум 6 месяцев лечения тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии рекомендуемая доза препарата Ксарелто составляет 10 мг 1 раз/сут или 20 мг** 1 раз/сут, в зависимости от индивидуального соотношения риска рецидива ТГВ или ТЭЛА и риска кровотечения.

Таблица 1

* В случае необходимости приема препарата в дозе 15 мг следует применять препарат Ксарелто , выпускаемый в соответствующей дозировке, т.к. таблетки препарата с дозировкой 10 мг выпускаются без риски.

** В случае необходимости приема препарата в дозе 20 мг следует применять препарат Ксарелто , выпускаемый в соответствующей дозировке.

Препарат Ксарелто в дозировках 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды, в дозировке 10 мг - независимо от приема пищи.

Действия при пропуске приема препарата

Необходимо следовать назначенной схеме приема препарата.

В случае пропуска приема препарата при назначении препарата Ксарелто в дозе 15 мг 2 раза/сут, следует немедленно принять пропущенную таблетку, чтобы обеспечить прием суммарной суточной дозы препарата, составляющей 30 мг. В этом случае допускается принять 2 таб. по 15 мг в один прием. На следующий день необходимо продолжить лечение в соответствии с рекомендованной схемой приема препарата.

В случае пропуска приема препарата при назначении препарата Ксарелто 1 раз/сут следует немедленно принять пропущенную таблетку, чтобы обеспечить прием суточной дозы препарата. На следующий день необходимо продолжить лечение в соответствии с рекомендованной схемой приема препарата.

Отдельные группы пациентов

Коррекция дозы в зависимости от возраста больного (старше 65 лет), пола, массы тела или этнической принадлежности не требуется.

Безопасность и эффективность применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Пациенты с нарушением функции печени

Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией, которая обусловливает клинически значимый риск кровотечения.

Пациентам с другими заболеваниями печени изменения дозы не требуются.

Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные у пациентов со среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью), указывают на значимое усиление фармакологической активности препарата. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) клинические данные отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

Имеющиеся ограниченные клинические данные демонстрируют значительное повышение концентрации ривароксабана у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КК 15-29 мл/мин). Для лечения этой категории пациентов препарат Ксарелто следует применять с осторожностью.

Применение ривароксабана не рекомендуется у пациентов с КК менее 15 мл/мин.

• При назначении препарата Ксарелто с целью профилактики ВТЭ пациентам, подвергающимся большим ортопедическим оперативным вмешательствам на нижних конечностях, с легкой или средней степенью нарушения функции почек (КК 50-80 мл/мин или 30-49 мл/мин, соответственно), коррекция дозы не требуется.
• При назначении препарата Ксарелто с целью лечения и профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА пациентам с легкой степенью нарушения функции почек (КК 50-80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Пациентам со средней (КК 30-49 мл/мин) или тяжелой (КК 15-29 мл/мин) степенью нарушения функции почек следует принимать препарат Ксарелто в дозе 15 мг 2 раза/сут на протяжении первых 3 недель. Впоследствии, когда рекомендуемая доза препарата Ксарелто составит 20 мг 1 раз/сут, следует предусмотреть снижение дозы до 15 мг 1 раз/сут, если риск возникновения кровотечения выше риска рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Рекомендации по применению препарата Ксарелто в дозе 15 мг основаны на фармакокинетическом моделировании и в клинических исследованиях не изучались. При применении препарата Ксарелто в дозировке 10 мг коррекция дозы не требуется.

Примечание: Информация о применении препарата Ксарелто в дозе 10 мг 1 раз/сут пациентам с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) с установкой стента и имеющих среднюю степень нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин), размещена в инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата Ксарелто 15/20 мг (peг. номер ЛП-001457).

Перевод пациентов с лечения антагонистами витамина К (АВК) на препарат Ксарелто

При переводе пациентов с АВК на Ксарелто , значения MHO будут ложно повышенными после приема препарата Ксарелто . Поэтому показатель MHO не следует использовать для контроля антикоагулянтного эффекта Ксарелто (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

При профилактике инсульта и системной тромбоэмболии следует прекратить лечение АВК и начать лечение препаратом Ксарелто при величине МНО ≤ 3.

При ТГВ и ТЭЛА следует прекратить лечение АВК и начать лечение препаратом Ксарелто при величине МНО ≤ 2.5.

Перевод пациентов с препарата Ксарелто на лечение АВК

Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ксарелто на АВК. В переходный период, связанный с переводом на другой противосвертывающий препарат, необходимо обеспечить непрерывный и достаточный антикоагулянтный эффект. Следует иметь в виду, что Ксарелто может способствовать повышению показателя МНО.

При переводе пациента с Ксарелто на АВК, оба препарата следует давать одновременно до тех пор, пока MHO не достигнет ≥2. В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную дозу АВК, а впоследствии руководствоваться значением МНО. В период совместного приема Ксарелто и АВК MHO следует определять не ранее чем через 24 ч после предыдущего приема, но до приема следующей дозы Ксарелто . После отмены препарата Ксарелто определение MHO с достаточной степенью надежности возможно через 24 ч после приема последней дозы препарата (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Перевод пациентов с парентеральных антикоагулянтов на препарат Ксарелто

При переводе пациента с парентеральных антикоагулянтов на препарат Ксарелто прием препарата Ксарелто следует начинать за 0-2 ч до предполагаемого введения следующей дозы парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или во время отмены длительно применяемого парентерального препарата (например, в/в нефракционированного гепарина).

Перевод пациентов с препарата Ксарелто на парентеральные антикоагулянты

Следует отменить Ксарелто и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта во время предполагаемого приема следующей дозы препарата Ксарелто .

• повышенная чувствительность к дутастериду, другим ингибиторам 5α-редуктазы, тамсулозину или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
• ортостатическая гипотензия (в т.ч. в анамнезе);
• выраженная печеночная недостаточность;
• возраст до 18 лет;
• применение препарата противопоказано женщинам и детям.

С осторожностью: хроническая почечная недостаточность (КК ниже 10 мл/мин), артериальная гипотензия, запланированная операция по поводу катаракты, при совместном применении с мощными или умеренно активными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, вориконазол и другие).

• повышенная чувствительность к ривароксабану или любым вспомогательным веществам, содержащимся в таблетке;
• клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепные кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения);
• повреждение или патологическое состояние, связанное с повышенным риском большого кровотечения (например, имеющаяся или недавно перенесенная желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавние травмы головного или спинного мозга, недавние оперативные вмешательства на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или большие аномалии строения сосудов головного или спинного мозга);
• сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином (НФГ), низкомолекулярными гепаринами (в т.ч. эноксапарин, дальтепарин), производными гепарина (в т.ч. фондапаринукс), пероральными антикоагулянтами (в т.ч. варфарин, апиксабан, дабигатран), за исключением тех случаев, когда пациент переводится с терапии или на терапию препаратом Ксарелто , или же когда НФГ назначается в низких дозах для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера;
• заболевания печени, протекающие с коагулопатией, которая обусловливает клинически значимый риск кровотечения, включая пациентов с циррозом печени классов В и С по классификации Чайлд-Пью;
• тяжелая степень нарушения функции почек при КК<15 мл/мин (клинические данные о применении ривароксабана у пациентов данной категории отсутствуют);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для пациентов данной возрастной группы не установлены);
• наследственная непереносимость лактозы или галактозы (например, врожденный дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция), поскольку в состав лекарственного препарата входит лактоза.

С осторожностью

С осторожностью следует применять препарат:

• при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения (в т.ч. при врожденной или приобретенной склонности к кровотечениям, неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, недавно перенесенной язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, сосудистой ретинопатии, недавно перенесенном внутричерепном или внутримозговом кровоизлиянии, при патологии сосудов спинного или головного мозга, после недавно перенесенной операции на головном, спинном мозге и глазах, бронхоэктазах или легочном кровотечении в анамнезе);
• при лечении пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• при лечении пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КК 15-29 мл/мин) (см. раздел "Особые указания");
• ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами группы азолов (например, кетоконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• пациенты с тяжелой степенью нарушения функции почек (КК 15-29 мл/мин), повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами группы азолов или ингибиторами протеазы ВИЧ, после начала лечения должны находиться под пристальным контролем для своевременного обнаружения осложнений в форме кровотечений. Такой контроль может включать регулярное физикальное обследование пациентов, тщательное наблюдение за отделяемым по дренажу хирургической раны и периодические измерения уровня гемоглобина. Любое понижение гемоглобина или АД, для которого нет объяснения, является основанием для поиска источника кровотечения;
• у пациентов, одновременно получающих лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, НПВП, антиагреганты, другие антитромботические средства или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН);
• у пациентов с риском обострения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки может быть оправдано назначение профилактического противоязвенного лечения.

Клинические исследования препарата Дуодарт не проводились, тем не менее, информация о применении комбинации доступна результате клинического исследования CombAT (сравнение приема дутастерида 500 мкг и тамсулозина 400 мкг 1 раз/сут в течение 4 лет в комбинации или в качестве монотерапии).

Также представлена информация о профилях побочных реакций на отдельные компоненты (дутастерид и тамсулозин).

Применение комбинации дутастерида и тамсулозина

Данные клинических исследований

Следующие нежелательные реакции, оцененные исследователями (с кумулятивной частотой ≥1%), были зарегистрированы в ходе исследования CombAT.

^а Комбинация: дутастерид 0.5 мг 1 раз/сут + тамсулозин 0.4 мг 1 раз/сут.

^б Нежелательные реакции со стороны репродуктивной системы связаны с применением дутастерида (как при монотерапии, так и в комбинации с тамсулозином). Данные нежелательные реакции могут сохраняться после прекращения лечения. Влияние дутастерида на сохранение данных нежелательных реакции неизвестно.

^в Включая болезненность и увеличение грудных желез.

Применение дутастерида в качестве монотерапии

Данные клинических исследований

В трех плацебо-контролируемых исследованиях III фазы, целью которых было сравнение дутастерида (n=2167) с плацебо (n=2158), оцениваемые исследователями нежелательные реакции после первого и после второго года монотерапии дутастеридом были сходны по типу и частоте с теми, которые наблюдались у пациентов, получавших дутастерид в качестве монотерапии в исследовании CombAT (см. таблицу выше).

Изменений в профиле нежелательных реакций в течение следующей 2-летней открытой фазы исследования не наблюдалось.

Данные пострегистрационных наблюдений

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании пострегистрационного наблюдения, основываясь на частоте сообщений о нежелательных реакциях, а не на их истинной частоте.

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции (включая сыпь, зуд, крапивницу, локализованный отек и ангионевротический отек).

Нарушение психики: очень редко - ухудшение настроения.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: редко - алопеция (преимущественно потеря волос на теле), гипертрихоз.

Со стороны половых органов и грудной железы: очень редко - тестикулярная боль, тестикулярный отек.

Применение тамсулозина в качестве монотерапии

Данные клинических исследований и пострегистрационных наблюдений

Нежелательные реакции и частота встречаемости, указанные ниже, основываются на информации из общедоступных источников. В таблице, представленной ниже, частые и нечастые нежелательные реакции соответствуют данным из отчетов клинических исследований, а частота встречаемости в целом отражает таковую по сравнению с плацебо. Редкие и очень редкие нежелательные реакции, а также их частота, соответствуют данным из отчетов пострегистрационных наблюдений.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Во время пострегистрационных наблюдений были выявлены случаи развития интраоперационного синдрома атоничной радужки как варианта синдрома узкого зрачка при операции по поводу катаракты, что было связано с приемом α_1а-адреноблокаторов, в т.ч. тамсулозина.

Пострегистрационные наблюдения

В ходе применения тамсулозина также были зафиксированы следующие нежелательные реакции: фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, одышка, носовое кровотечение, нечеткость зрения, нарушение зрения, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит и сухость во рту.

Безопасность препарата Ксарелто оценивалась в тринадцати исследованиях III фазы, включавших 53103 пациентов, принимавших препарат Ксарелто .

Таблица 1. Число пациентов, участвовавших в исследовании и принявших как минимум 1 дозу ривароксабана, суммарная суточная доза и максимальная продолжительность лечения в клинических исследованиях III фазы с использованием препарата Ксарелто

* Пациенты, получившие по меньшей мере одну дозу ривароксабана.

Таблица 2. Частота возникновения кровотечений и анемии у пациентов, получавших лечение препаратом Ксарелто в клинических исследованиях III фазы

* При сборе данных о нежелательных явлениях применялся предустановленный выборочный подход.

Учитывая механизм действия, применение препарата Ксарелто может быть связано с повышением риска скрытых или явных кровотечений из любых тканей и органов, которые могут привести к развитию постгеморрагической анемии. Риск развития кровотечения может увеличиваться у пациентов с тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз.

Признаки, симптомы и тяжесть (включая возможный летальный исход) будут варьировать в зависимости от источника и степени или выраженности кровотечения и/или анемии.

Геморрагические осложнения могут проявляться в виде слабости, бледности, головокружения, головной боли или необъяснимых отеков, одышки или шока, развитие которого нельзя объяснить другими причинами. В некоторых случаях, как следствие анемии, наблюдаются симптомы ишемии миокарда, такие, как боль в грудной клетке или стенокардия.

При применении препарата Ксарелто регистрировались и такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как синдром повышенного субфасциального давления (компартмент-синдром) и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Таким образом, при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует учитывать возможность развития кровотечения.

Частота встречаемости НЛР (нежелательных лекарственных реакций) при применении препарата Ксарелто приведена в таблице ниже. В рамках каждой группы, выделенной по частоте, нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их серьезности. Частота встречаемости определяется как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000).

Таблица 3. Все возникшие на фоне лечения нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные у пациентов в клинических исследованиях III фазы (кумулятивные данные RECORD 1-4, ROCKET AF, J-ROCKET, MAGELLAN, ATLAS, EINSTEIN (DVT/PE/Extension/CHOICE) и COMPASS*)

^A наблюдались преимущественно после больших ортопедических операций на нижних конечностях;

^B наблюдались при лечении ВТЭ как очень частые у женщин в возрасте <55 лет;

^C наблюдались как нечастые в рамках профилактики осложнений при ОКС (после чрескожных вмешательств).

* Применялся предварительно заданный избирательный подход к сбору данных по нежелательным явлениям. Т.к. частота нежелательных лекарственных реакций не повысилась, и т.к. никаких новых нежелательных лекарственных реакций идентифицировано не было, данные из исследования COMPASS не были включены для расчета частоты в данной таблице.

Наиболее частыми НЛР у пациентов, получавших препарат, являлись кровотечения. Наиболее частыми кровотечениями (≥4%) являлись носовое кровотечение (5.9%) и желудочно-кишечное кровотечение (4.2%).

При проведении пострегистрационного мониторинга сообщалось о случаях приведенных ниже нежелательных реакций, развитие которых имело временную связь с приемом препарата Ксарелто . Оценить частоту встречаемости таких нежелательных реакций в рамках пострегистрационного мониторинга не представляется возможным.

Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, аллергический отек. В рамках регистрационных клинических исследований (РКИ) III фазы такие нежелательные реакции были расценены как нечастые (от >1/1000 до <1/100).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение). В рамках РКИ III фазы такие нежелательные реакции были расценены как редкие (от >1/10000 до <1/1000).

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения. В рамках РКИ III фазы такие нежелательные реакции были расценены как нечастые (от >1/1000 до <1/100).

Механизм действия

Препарат Дуодарт представляет собой комбинацию двух компонентов с взаимодополняющими механизмами действия, способствующих устранению симптомов у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ): двойного ингибитора 5α-редуктазы - дутастерида и блокатора α_1a-адренорецепторов - тамсулозина гидрохлорида.

Дутастерид подавляет активность изоферментов 5α-редуктазы 1-го и 2-го типов, под действием которых происходит превращение тестостерона в 5α-дигидротестостерон (ДГТ) - основной андроген, ответственный за гиперплазию железистой ткани предстательной железы.

Тамсулозин ингибирует α_1a-адренорецепторы в гладких мышцах стромы предстательной железы и шейке мочевого пузыря. Примерно 75% α₁-адренорецепторов в предстательной железе являются рецепторами подтипа α_1a.

Фармакодинамические свойства

Ожидается, что фармакодинамические свойства дутастерида и тамсулозина в виде комбинированного препарата не будут отличаться от свойств дутастерида и тамсулозина, применяемых одновременно в виде отдельных компонентов.

Дутастерид

Дутастерид снижает уровни ДГТ, уменьшает размер предстательной железы, способствует устранению симптомов заболеваний нижних мочевыводящих путей и увеличению скорости мочеиспускания, а также снижает риск возникновения острой задержки мочи и необходимости оперативного вмешательства.

Максимальное влияние суточных доз дутастерида на снижение концентраций ДГТ является дозозависимым и наблюдается в течение 1-2 недель. Через 1 и 2 недели приема дутастерида в дозе 500 мкг/сут средние значения концентраций ДГТ в сыворотке крови снижались на 85% и 90% соответственно.

У пациентов с ДГПЖ, получавших дутастерид в дозе 500 мкг/сут, среднее снижение уровня ДГТ составило 94% через 1 год и 93% через 2 года, среднее увеличение уровня тестостерона в сыворотке крови составило 19% как через 1 год, так и через 2 года. Это является ожидаемым последствием ингибирования 5α-редуктазы и не приводит ни к одному из известных нежелательных явлений.

Тамсулозин

Тамсулозин увеличивает максимальную скорость мочеиспускания путем уменьшения тонуса гладких мышц предстательной железы и уретры и, следовательно, снижает обструкцию. Тамсулозин также уменьшает комплекс симптомов наполнения и опорожнения, в развитии которых значительную роль играют нестабильность мочевого пузыря и тонус гладкой мускулатуры нижних мочевыводящих путей. Альфа₁-адреноблокаторы могут снижать АД путем снижения периферического сопротивления.

Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь.

Активация фактора X с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде, что приводит к формированию фибринового тромба и активации тромбоцитов тромбином. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный фактор II), а также не продемонстрировал влияния на тромбоциты.

У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и хорошо коррелирует с концентрациями в плазме (r=0.98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку MHO откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов.

У пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, принимающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 1-4 ч после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 14 до 40 сек у пациентов, принимающих 20 мг 1 раз/сут, и от 10 до 50 сек у пациентов со средней степенью нарушения функции почек, принимающих 15 мг 1 раз/сут. В промежутке через 16-36 ч после приема таблетки 5/95-процентили варьируют от 12 до 26 сек у пациентов, принимающих 20 мг 1 раз/сут, и от 12 до 26 сек у пациентов с нарушением функции почек средней степени, принимающих 15 мг 1 раз/сут.

У пациентов, получающих ривароксабан для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 2-4 ч после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 17 до 32 сек у пациентов, принимающих 15 мг 2 раза/сут, и от 15 до 30 сек у пациентов, принимающих 20 мг 1 раз/сут. В промежутке через 8-16 ч после приема таблетки 5/95-процентили варьируют от 14 до 24 сек у пациентов, принимающих 15 мг 2 раза/сут, и через 18-30 ч после приема таблетки - от 13 до 20 сек у пациентов, принимающих 20 мг 1 раз/сут.

В клиническом фармакологическом исследовании изменения фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n = 22) было выявлено влияние однократных доз (50 МЕ/кг) двух различных типов концентрата протромбинового комплекса: трехфакторного (факторы II, IX и X) и 4-факторного (факторы II, VII, IX и X). Трехфакторный концентрат протромбинового комплекса снизил средние значения протромбинового времени (Neoplastin) примерно на 1 сек в течение 30 мин по сравнению со снижением примерно на 3.5 сек, наблюдаемым при использовании 4-факторного концентрата протромбинового комплекса. Напротив, трехфакторный концентрат протромбинового комплекса оказал более сильное и быстрое общее влияние на обратимость изменений в генерации эндогенного тромбина, чем 4-факторный концентрат протромбинового комплекса.

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако если для этого есть клиническое обоснование, то концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи калиброванного количественного антифактора Ха теста.

Дети

Протромбиновое время (Neoplastin), АЧТВ, и значения концентрации ривароксабана, измеренные с помощью калиброванного количественного анти-фактора Ха теста, тесно коррелируют с концентрациями в плазме крови у детей. Корреляция между концентрацией анти-фактора Ха и плазменной концентрацией является линейной с наклоном, близким к 1. Могут возникать индивидуальные расхождения с более высокими или более низкими значениями концентрации анти-фактора Ха по сравнению с соответствующими концентрациями в плазме крови. В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако если для этого есть клиническое обоснование, концентрация ривароксабана может быть измерена в мкг/л при помощи калиброванного количественного анти-фактора Ха теста для диапазонов наблюдаемых концентраций ривароксабана в плазме крови у детей. При использовании анти-фактора Ха теста для количественной оценки концентрации ривароксабана в плазме крови у детей необходимо учитывать нижний предел количественной оценки. Пороговые значения для событий эффективности или безопасности не установлены.

Была продемонстрирована биоэквивалентность между препаратом Дуодарт и одновременным приемом отдельных капсул дутастерида и тамсулозина.

Проведено исследование биоэквивалентности однократной дозы у пациентов как натощак, так и после еды. При этом наблюдалось снижение C_max тамсулозина в сыворотке крови на 30% после еды по сравнению с приемом комбинации дутастерида и тамсулозина натощак. Прием пищи не имел никакого влияния на AUC тамсулозина.

Дутастерид

Всасывание

Дутастерид принимается внутрь в виде раствора в составе мягкой желатиновой капсулы. После приема одной дозы дутастерида (500 мкг) C_max в сыворотке крови достигается в течение 1-3 ч. Абсолютная биодоступность дутастерида у мужчин составляет около 60% по отношению к 2-часовой в/в инфузии. Биодоступность дутастерида не зависит от приема пищи.

Распределение

Фармакокинетические данные, полученные после однократного и многократного перорального приема дутастерида, свидетельствуют о большом V_d (от 300 л до 500 л). Дутастерид обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови (>99.5%).

При ежедневном приеме концентрация дутастерида в сыворотке крови достигает 65% от стабильной концентрации через 1 месяц и примерно 90% от стабильного уровня концентрации через 3 месяца. C_ss дутастерида в сыворотке крови, равные примерно 40 нг/мл, достигаются через 6 месяцев однократного ежедневного приема дутастерида в дозе 500 мкг. В сперме, как и в сыворотке крови, C_ss дутастерида также достигаются через 6 месяцев. Через 52 недели лечения концентрации дутастерида в сперме составляли в среднем 3.4 нг/мл (от 0.4 до 14 нг/мл). Из сыворотки крови в сперму попадает примерно 11.5% дутастерида.

Метаболизм

In vitro дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450 человека до двух малых моногидроксилированных метаболитов; изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 или CYP2D6 CYP2D6 в метаболизме дутастерида не участвуют.

После достижения стабильной концентрации дутастерида в сыворотке крови с помощью масс-спектрометрического метода обнаруживали неизмененный дутастерид, 3 основных метаболита (4'-гидроксидутастерид, 1,2-дигидродутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 второстепенных метаболита (6,4'-дигидроксидутастерид и 15-гидроксидутастерид). 5 метаболитов дутастерида, обнаруживаемых в сыворотке крови человека, были детектированы в сыворотке крови крыс, при этом стереохимия гидроксильных групп в положениях 6 и 15 метаболитов у человека и крыс неизвестна.

Выведение

В организме человека дутастерид подвергается интенсивному метаболизму. Для достижения стабильной концентрации после приема внутрь дутастерида в суточной дозе 500 мкг от 1% до 15.4% (в среднем 5.4%) принятой дозы экскретируется через кишечник в неизмененном виде. Остальная часть экскретируется через кишечник в виде 4 основных метаболитов, составляющих 39%, 21%, 7% и 7% соответственно, и 6 второстепенных метаболитов (на долю каждого из которых приходится менее 5%). В моче человека обнаруживаются только следовые количества неизмененного дутастерида (менее 0.1% дозы).

При низкой концентрации в сыворотке крови (менее 3 нг/мл) дутастерид выводится быстро обоими способами, как зависимыми от концентрации, так и не зависимыми от концентрации. При приеме разовой дозы дутастерида 5 мг или менее наблюдался быстрый клиренс с коротким Т_1/2 от 3 до 9 дней.

При концентрации в сыворотке более 3 нг/мл, дутастерид выводится медленно (от 0.35 до 0.58 л/ч), в основном линейно, с Т_1/2 от 3 до 5 недель. При приеме дутастерида в терапевтических дозах его конечный Т_1/2 составляет 3-5 недель и после повторного приема в дозе 500 мкг/сут более медленный клиренс доминирует и общий клиренс носит линейный и не зависящий от концентрации характер. Дутастерид обнаруживается в сыворотке крови (в концентрациях выше 0.1 нг/мл) до 4-6 месяцев после прекращения его приема.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетику и фармакодинамику дутастерида изучали у 36 здоровых добровольцев-мужчин в возрасте от 24 лет до 87 лет после приема одной дозы (500 мкг) дутастерида. Между разными возрастными группами не было статистически значимых различий по таким фармакокинетическим параметрам, как AUC и С_max. Не было обнаружено также статистически значимых различий по значениям Т_1/2 дутастерида между возрастными группами мужчин 50-69 лет и старше 70 лет, в которые входит большинство мужчин с ДГПЖ. Между различными возрастными группами не было значимых отличий в степени снижения уровня ДГТ. Эти результаты демонстрируют отсутствие необходимости коррекции дозы дутастерида в зависимости от возраста пациентов.

Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Однако менее 0.1% C_ss дутастерида (при применении дутастерида в дозе 500 мкг 1 раз/сут) выделяется у человека почками, таким образом, нет необходимости в коррекции дозы при нарушении функции почек.

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Поскольку дутастерид интенсивно метаболизируется в печени, его экспозиция у пациентов с нарушением функции печени может быть повышена.

Тамсулозин

Всасывание

Тамсулозина гидрохлорид всасывается в кишечнике и обладает почти 100% биодоступностью. Тамсулозина гидрохлорид характеризуется линейной фармакокинетикой после однократного и многократного приема с достижением стабильных концентраций на 5 сутки при приеме 1 раз/сут. Скорость всасывания тамсулозина гидрохлорида замедляется после приема пищи. Одинаковый уровень всасывания может быть достигнут в том случае, если пациент принимает тамсулозин ежедневно, примерно через 30 мин после одного и того же приема пищи.

Распределение

Средний равновесный кажущийся V_d тамсулозина после в/в введения 10 здоровым взрослым мужчинам составил 16 л, что говорит о его распределении во внеклеточной жидкости организма.

Тамсулозина гидрохлорид большей частью связывается с белками плазмы крови человека (от 94 до 99%), преимущественно с α₁-кислым гликопротеином, связывание носит линейный характер в широком диапазоне концентраций (20-600 нг/мл).

Метаболизм

У человека не наблюдалось энантиомерной биоконверсии тамсулозина от R(-) изомера к S(+) изомеру. Тамсулозин интенсивно метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450 человека в печени, и менее 10% введенной дозы выводится в неизмененном виде почками. Однако фармакокинетический профиль метаболитов у человека не определен. Результаты, полученные in vitro, показывают, что изоферменты CYP3A4 и CYP2D6 участвуют в метаболизме тамсулозина, также имеется небольшое участие других изоферментов цитохрома Р450. Угнетение активности ферментов печени, участвующих в метаболизме тамсулозина, может привести к увеличению его экспозиции. Метаболиты тамсулозина подвергаются интенсивной конъюгации с глюкуронидами или сульфатами перед экскрецией почками.

Выведение

Т_1/2 тамсулозина составляет 5-7 ч. Около 10% тамсулозина выделяется в неизмененном виде почками.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетические исследования применения препарата Дуодарт у особых групп пациентов не проводились. Приведенные ниже данные отражают информацию, имеющуюся для отдельных компонентов.

Пациенты пожилого возраста

Дутастерид

Фармакокинетику и фармакодинамику дутастерида изучали у 36 здоровых добровольцев-мужчин в возрасте от 24 лет до 87 лет после приема одной дозы (500 мкг) дутастерида. Между разными возрастными группами не было выявлено статистически значимых различий в отношении экспозиции дутастерида, представленной такими фармакокинетическими параметрами, как AUC и C_max. Также не установлены статистически значимые различия для значений Т_1/2 дутастерида между возрастными группами мужчин 50-69 лет и старше 70 лет, к которой относится большинство мужчин с ДГПЖ. Между различными возрастными группами не выявлены отличия в действии препарата, определяемом по степени снижения уровня ДГТ. Представленные результаты указывают на отсутствие необходимости коррекции дозы дутастерида в зависимости от возраста пациентов.

Тамсулозин

Перекрестное исследование со сравнением AUC и Т_1/2 показало, что фармакокинетическое распределение тамсулозина гидрохлорида может быть несколько более длительным у мужчин пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами-мужчинами. Собственный клиренс не зависит от связывания тамсулозина гидрохлорида с α₁-кислым гликопротеином, но уменьшается с возрастом, что приводит к увеличению AUC на 40% у мужчин в возрасте 55-75 лет по сравнению с мужчинами в возрасте 20-32 лет.

Пациенты с нарушением функции почек

Дутастерид

Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Однако менее 0.1% равновесной концентрации дутастерида (при приеме дозы дутастерида 500 мкг) выделяется у человека почками, таким образом, нет необходимости в коррекции дозы при нарушении функции почек.

Тамсулозин

Фармакокинетика тамсулозина гидрохлорида сравнивалась у 6 добровольцев с легко-средней (30≤КК<70 мл/мин/1.73м²) или средне-тяжелой (10≤КК<30 мл/мин/1.73м²) степенью нарушения функции почек и 6 здоровых добровольцев (КК >90 мл/мин/1.73 м²). В то время как наблюдались изменения в общей концентрации тамсулозина в плазме крови в результате нарушения связывания с α₁-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида, а также собственный клиренс оставались относительно постоянными. Следовательно, у пациентов с нарушением функции почек коррекцию дозы тамсулозина гидрохлорида проводить не требуется. Необходимо учитывать, что пациенты с терминальной стадией заболевания почек (КК <10 мл/мин/1.73 м²) не исследовались.

Пациенты с нарушением функции печени

Дутастерид

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Поскольку дутастерид интенсивно метаболизируется, его экспозиция у пациентов с нарушением функции печени может быть повышена.

Тамсулозин

Фармакокинетика тамсулозина гидрохлорида сравнивалась у 8 добровольцев со средней степенью нарушения функции печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) и 8 здоровых добровольцев. В то время как в результате нарушения связывания с α₁-кислым гликопротеином наблюдались изменения в общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме крови, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида существенно не изменялась, наблюдалось только умеренное (32%) изменение собственного клиренса несвязанного тамсулозина гидрохлорида. Следовательно, у пациентов со средней степенью нарушения функции печени коррекцию дозы тамсулозина гидрохлорида проводить не требуется. Пациенты с тяжелой степенью нарушения функции печени не исследовались.

Всасывание

После приема внутрь ривароксабан всасывается быстро и почти полностью. C_max достигается через 2-4 ч после приема таблетки. Биодоступность ривароксабана при приеме таблеток 2.5 мг высокая (80-100%) вне зависимости от приема пищи. Прием пищи не оказывает влияния на AUC и C_max при приеме препарата в дозе 10 мг. Таблетки Ксарелто в дозировке 2.5 мг можно принимать как вместе с пищей, так и натощак.

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной межиндивидуальной вариабельностью, коэффициент вариабельности CV% составляет от 30% до 40%.

Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения в ЖКТ. Снижение AUC и C_max на 29% и 56% соответственно в сравнении с приемом целой таблетки наблюдалось при введении гранулята ривароксабана в проксимальный отдел тонкой кишки. Экспозиция препарата также уменьшается при его введении в дистальный отдел тонкой кишки или восходящую ободочную кишку. Следует избегать введения ривароксабана в ЖКТ дистальнее желудка, поскольку это может повлечь снижение всасывания и, соответственно, экспозиции препарата.

Биодоступность (AUC и C_max) ривароксабана 20 мг при приеме целой таблетки сопоставима с биодоступностью препарата, принятого внутрь в виде измельченной таблетки (в смеси с яблочным пюре или суспендированной в воде), а также с биодоступностью препарата при введении через желудочный зонд с последующим приемом жидкого питания. Учитывая предсказуемый дозозависимый фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты данного исследования биодоступности применимы также и к более низким дозам.

Распределение

Ривароксабан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови - приблизительно 92-95%, в основном ривароксабан связывается с сывороточным альбумином. Препарат имеет средний V_d - приблизительно 50 л.

Метаболизм

При приеме внутрь приблизительно 2/3 полученной дозы ривароксабана метаболизируется и выводится почками и через кишечник в равных соотношениях. Оставшаяся 1/3 полученной дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции.

Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей.

Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и BCRP (белка резистентности рака молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является единственным активным соединением в плазме крови, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены.

Выведение

Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. При выведении ривароксабана из плазмы конечный T_1/2 составляет от 5 до 9 ч у молодых пациентов и от 11 до 13 ч у пациентов пожилого возраста.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пол/Пожилой возраст (старше 65 лет). У пациентов пожилого возраста концентрация ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов; среднее значение AUC приблизительно в 1.5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса.

У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены.

Масса тела. Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25%).

Детский и подростковый возраст (с рождения до 18 лет). Данные по этой возрастной категории отсутствуют.

Межэтнические различия. Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной расы, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.

Пациенты с нарушением функции печени. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у пациентов, распределенных в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пью позволяет оценить прогноз хронических заболеваний печени, главным образом, цирроза. У пациентов, которым планируется проведение антикоагулянтной терапии, наиболее важным следствием нарушения функции печени является уменьшение синтеза факторов свертывания крови в печени. Т.к. этот показатель соответствует только одному из пяти клинических/биохимических критериев, составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения не совсем четко коррелирует с данной классификацией. Вопрос о лечении подобных пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо от класса по классификации Чайлд-Пью.

Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обусловливающей клинически значимый риск кровотечений.

У пациентов с циррозом печени с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых испытуемых (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1.2 раза). Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.

У больных с циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2.3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительно сниженного клиренса лекарственного вещества, что указывает на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2.6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также в 2.1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При помощи измерения протромбинового времени оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени. Пациенты с печеночной недостаточностью средней степени тяжести более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров, особенно между концентрацией и протромбиновым временем.

Данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд-Пью отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек наблюдалось увеличение AUC, обратно пропорциональное степени снижения почечной функции, которая оценивалась по КК.

У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (КК 50-80 мл/мин), средней степенью нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин) и тяжелой степенью нарушения функции почек (КК 15-29 мл/мин) наблюдалось соответственно 1.4-, 1.5- и 1.6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме крови (AUC) по сравнению со здоровыми добровольцами.

Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.

У пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью нарушения функции почек общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1.5, 1.9 и 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; протромбиновое время вследствие действия фактора Ха также увеличивалось в 1.3, 2.2 и 2.4 раза соответственно.

Данные о применении препарата Ксарелто у пациентов с КК <5 мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применять препарат у этой категории пациентов.

Данные о применении препарата Ксарелто у пациентов с КК 29-15 мл/мин ограничены, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении препарата у этой категории пациентов. Данные о применении Ксарелто у пациентов с КК <15 мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применять препарат у этой категории пациентов.

В связи с основным заболеванием пациенты с тяжелой степенью нарушения функции почек подвержены высокому риску кровотечений и тромбозов.

Не проводилось исследований в отношении применения препарата Дуодарт при беременности, в период грудного вскармливания и его влияния на фертильность. Приведенные ниже данные отражают информацию, имеющуюся для отдельных компонентов.

Фертильность

Дутастерид

Влияние приема дутастерида в дозе 500 мкг/сут на характеристики спермы оценивалось у здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 52 лет в течение 52 недель лечения и 24 недель наблюдения после завершения лечения. Через 52 недели среднее отклонение от исходных значений общего количества сперматозоидов, объема спермы и подвижности сперматозоидов в группе дутастерида составляло 23%, 26% и 18% соответственно, если учитывать отклонения от исходных значений в группе плацебо. Концентрация и морфология сперматозоидов не изменялись. После 24 недель наблюдения среднее отклонение общего количества сперматозоидов в группе дутастерида было на 23% ниже исходного. В то время как средние значения для всех параметров спермы во всех временных точках оставались в пределах нормальных значений и не соответствовали заранее определенным критериям для клинически значимых изменений (30%), у двух пациентов в группе дутастерида количество сперматозоидов через 52 недели уменьшилось более чем на 90% от исходных значений с частичным восстановлением через 24 недели наблюдения. Клиническое значение влияния дутастерида на показатели фертильности спермы у отдельных пациентов неизвестно.

Тамсулозин

Влияние тамсулозина на количество сперматозоидов и функциональные характеристики спермы не оценивалось.

Беременность и период грудного вскармливания

Препарат Дуодарт противопоказан для применения у женщин.

Нет данных о выделении дутастерида или тамсулозина с грудным молоком.

Дутастерид

Применение дутастерида не изучалось у женщин, т.к. данные доклинических исследований показали, что подавление уровня циркулирующего ДГТ может замедлять или подавлять формирование наружных гениталий у плодов мужского пола, если женщина во время беременности получала дутастерид.

Тамсулозин

Назначение тамсулозина беременным самкам крыс и кроликов в дозах выше терапевтических не показало никаких признаков повреждения плода.

Беременность

Эффективность и безопасность применения ривароксабана у беременных не установлены. Данные, полученные в экспериментальных исследованиях на животных, показали выраженную токсичность ривароксабана для материнского организма, связанную с фармакологическим действием препарата (например, осложнения в форме кровоизлияний) и приводящую к репродуктивной токсичности. Первичного тератогенного потенциала не обнаружено.

Вследствие возможного риска развития кровотечения и способности проникать через плацентарный барьер ривароксабан противопоказан при беременности.

Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения ривароксабаном.

Период грудного вскармливания

Эффективность и безопасность применения Ксарелто у женщин в период лактации не установлены. Данные, полученные в экспериментальных исследованиях на животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Ривароксабан может применяться только после отмены грудного вскармливания.

Фертильность

Исследования показали, что ривароксабан не влияет на мужскую и женскую фертильность у крыс. Исследований влияния ривароксабана на фертильность у человека не проводилось.

Применение препарата противопоказано детям.

Противопоказано применение у детей и подростков до 18 лет с массой тела менее 30 кг - для дозы 15 мг; у детей и подростков до 18 лет с массой тела менее 50 кг - для дозы 20 мг.

Коррекция дозы в зависимости от возраста больного (старше 65 лет) не требуется.

Рак предстательной железы (РПЖ)

В 4-летнем исследовании участвовали более 8000 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет, характеризующихся отрицательным результатом биопсии на наличие РПЖ и уровнем ПСА между 2.5 нг/мл и 10.0 нг/мл (исследование REDUCE) при первичном обследовании, при этом у 1517 из них был диагностирован РПЖ. Зарегистрировано больше случаев РПЖ с оценкой 8-10 баллов по шкале Глисона в группе дутастерида (n=29; 0.9%) по сравнению с группой плацебо (n=19; 0.6%). Не отмечалось увеличения количества случаев РПЖ с оценкой 5-6 и 7-10 баллов по шкале Глисона. Причинно-следственная связь между приемом дутастерида и развитием РПЖ высокой степени градации не установлена. Клиническое значение количественного дисбаланса неизвестно. Мужчины, принимающие дутастерид, должны регулярно проходить обследования в отношении оценки риска развития РПЖ, включая определение уровня ПСА.

В дополнительном 2-летнем исследовании, направленном на последующее наблюдение пациентов из исследования REDUCE по химиопрофилактике, новые случаи РПЖ диагностировались редко (дутастерид (n=14, 1.2%) и плацебо (n=7, 0.7%)), новые случаи РПЖ с оценкой 8-10 баллов по шкале Глисона отсутствовали.

Долгосрочные наблюдения (до 18 лет) в исследовании по химиопрофилактике с помощью другого ингибитора 5α-редуктазы (финастерид) не выявили статистически значимое различие в применении финастерида и плацебо по показателям общей выживаемости (ОР 1.02, 95% ДИ 0.97-1.08) или выживаемости после подтверждения диагноза РПЖ (ОР 1.01, 95% ДИ 0.85-1.20).

Простат-специфический антиген (ПСА)

Определение уровня ПСА является важным компонентом скрининга, направленного на выявление РПЖ. После 6-месячной терапии дутастеридом средний уровень ПСА в сыворотке крови снижается примерно на 50%.

Для пациентов, принимающих препарат Дуодарт, должен быть установлен новый базовый уровень ПСА после 6 месяцев терапии. После этого рекомендуется регулярное мониторирование уровня ПСА. Любое подтвержденное повышение уровня ПСА относительно наименьшего его значения при лечении препаратом Дуодарт может свидетельствовать о развитии РПЖ или о несоблюдении режима терапии препаратом и должно подвергаться тщательной оценке, даже если эти уровни ПСА остаются в пределах нормальных значений для мужчин, не принимающих ингибиторы 5α-редуктазы. При интерпретации значений уровня ПСА у пациентов, принимающих препарат Дуодарт, необходимо использовать для сравнения предыдущие результаты оценки уровня ПСА.

Применение препарата Дуодарт не влияет на диагностическую ценность определения уровня ПСА как маркера РПЖ после того, как установлен новый базовый уровень ПСА.

Уровень общего ПСА в сыворотке крови возвращается к исходному значению в течение 6 месяцев после отмены дутастерида.

Отношение уровня свободного ПСА к общему остается постоянным даже на фоне терапии дутастеридом. Если для выявления РПЖ у мужчин, получающих препарат Дуодарт, дополнительно используется определение процентного содержания свободной фракции ПСА, не требуется проводить коррекцию этого показателя.

У пациентов необходимо проводить пальцевое ректальное исследование и использовать другие методы диагностики РПЖ до начала лечения препаратом Дуодарт, а также регулярно повторять обследование пациента в процессе лечения.

Побочные явления со стороны сердечно-сосудистой системы

В двух 4-летних клинических исследованиях частота развития сердечной недостаточности (обобщенный термин для наблюдавшихся событий, представленных в основном сердечной недостаточностью и застойной сердечной недостаточностью) была выше у пациентов, получавших комбинацию дутастерида и альфа₁-адреноблокатора, главным образом тамсулозина, чем у пациентов, не получавших комбинированного лечения. В этих двух клинических исследованиях частота развития сердечной недостаточности оставалась низкой (≤1%) и варьировала между исследованиями. В целом различия между показателями частоты побочных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы в обоих исследованиях не отмечались. Причинно-следственная связь между приемом дутастерида (в виде монотерапии или в комбинации с альфа₁-адреноблокатором) и сердечной недостаточностью не установлена.

При мета-анализе 12 рандомизированных, контролируемых с помощью плацебо или препаратов сравнения клинических исследований (n=18 802), целью которого являлась оценка риска развития сердечно-сосудистых побочных явлений при применении дутастерида (по сравнению с контрольной группой), не выявлено соответствующего статистически значимого увеличения риска развития сердечной недостаточности (ОР 1.05, 95% ДИ 0.71,1.57), острого инфаркта миокарда (ОР 1.00, 95% ДИ 0.77, 1.30) или инсульта (ОР 1.20, 95% ДИ 0.88,1.64).

Рак грудной железы

При проведении клинических исследований и в пострегистрационном периоде зарегистрированы редкие сообщения о развитии рака грудной железы у мужчин, принимающих дутастерид. Тем не менее, данные эпидемиологических исследований не свидетельствуют о повышении риска развития рака грудной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Специалисты должны проинструктировать пациентов о необходимости немедленно сообщать о любых изменениях со стороны грудных желез, таких как уплотнения в железе или выделения из соска.

Ортостатическая гипотензия

Как и при применении любых альфа-адреноблокаторов, при приеме тамсулозина может возникать ортостатическая гипотензия, в редких случаях приводящая к обморокам.

Пациенты, начинающие лечение препаратом Дуодарт, должны быть предупреждены о необходимости сесть или лечь при первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение и нарушение чувства равновесия) до тех пор, пока симптомы не пройдут.

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении альфа₁-адреноблокаторов, в т.ч. тамсулозина, совместно с ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа. Альфа₁-адреноблокаторы и ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа являются вазодилататорами и могут приводить к снижению АД. Одновременное использование этих двух классов препаратов может потенциально привести к симптоматической артериальной гипотензии.

Интраоперационный синдром атоничной радужки

Интраоперационный синдром атоничной радужки (ИСАР, вариант синдрома суженного зрачка) наблюдался при операциях по поводу катаракты у некоторых пациентов, получавших альфа₁-адреноблокаторы, включая тамсулозин. ИСАР может привести к повышению риска осложнений во время операции и после нее.

При предоперационном обследовании офтальмохирургу следует уточнить у пациента, которому запланирована операция по поводу катаракты, факт приема препарата Дуодарт в настоящее время или в прошлом для обеспечения адекватных мер в случае развития ИСАР во время операции. Отдельные наблюдения указывают на целесообразность отмены тамсулозина за 1-2 недели до операции по поводу катаракты, однако польза, а также точный период времени отмены терапии перед операцией по поводу катаракты не установлены.

Утечка содержимого капсул

Дутастерид всасывается через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с капсулами, у которых наблюдается утечка содержимого. В случае контакта с такими капсулами затронутую область следует немедленно промыть водой с мылом.

Ингибиторы изоферментов CYP3A4 или CYP2D6

Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол) или, в меньшей степени, с сильными ингибиторами изофермента CYP2D6 (например, пароксетин) может увеличивать экспозицию тамсулозина. Поэтому тамсулозина гидрохлорид не рекомендуется назначать пациентам, принимающим сильный ингибитор изофермента CYP3A4, и следует назначать с осторожностью пациентам, принимающим ингибитор изофермента CYP3A4 с умеренной активностью (например, эритромицин), ингибитор изофермента CYP2D6 с выраженной или умеренной активностью, комбинацию ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2D6, или пациентам с известным низким уровнем метаболической активности изофермента CYP2D6.

Нарушения функции печени

Влияние нарушений функции печени на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Поскольку дутастерид интенсивно метаболизируется и его Т_1/2 составляет от 3 до 5 недель, следует с осторожностью назначать препарат Дуодарт пациентам с нарушением функции печени.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований, изучавших влияние препарата Дуодарт на способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, не проводилось. Следует информировать пациентов о возможности возникновения симптомов, связанных с ортостатической гипотензией, таких как головокружение, при применении препарата Дуодарт.

Применение сопутствующих препаратов

Применение ривароксабана не рекомендуется у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами группы азолов (например, кетоконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, ритонавиром). Эти препараты являются мощными ингибиторами CYP3A4 и Р-гликопротеина. Таким образом, эти препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимых значений (в 2.6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечений. Однако противогрибковый препарат группы азолов флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное действие на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно.

Нарушение функции почек

Ривароксабан следует с осторожностью применять у пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин), получающих сопутствующие препараты, которые могут приводить к повышению концентрации ривароксабана в плазме.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК<30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть значительно повышена (в 1.6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечения. Поэтому вследствие наличия указанного основного заболевания, у таких пациентов имеется повышенный риск развития как кровотечений, так и тромбозов. В связи с ограниченным количеством клинических данных ривароксабан следует применять с осторожностью у пациентов с КК 15-29 мл/мин.

Клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК<15 мл/мин) отсутствуют. Поэтому применение препарата Ксарелто не рекомендуется у таких пациентов.

За пациентами с тяжелым нарушением функции почек (КК 15-29 мл/мин), повышенным риском кровотечения, а также пациентами, получающими сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами группы азолов или ингибиторами ВИЧ-протеаз, необходимо проводить тщательное наблюдение на предмет наличия признаков кровотечения после начала лечения. Наблюдение может осуществляться путем проведения регулярного физикального обследования пациентов, тщательного контроля за состоянием дренажа послеоперационной раны, а также путем периодического определения гемоглобина.

Пациенты с инсультом и/или ТИА в анамнезе

Прием препарата Ксарелто в дозе 2.5 мг 2 раза/сут противопоказан у пациентов с ОКС, имеющих инсульт или ТИА в анамнезе. Было проведено исследование лишь нескольких пациентов с ОКС, имеющих в анамнезе инсульт или ТИА, но полученные ограниченные данные демонстрируют отсутствие клинической выгоды от лечения ривароксабаном у таких пациентов.

Пациенты с геморрагическим или лакунарным инсультом

Пациенты с ИБС или ЗПА с наличием в анамнезе геморрагического или лакунарного инсульта не изучались. Таким пациентам противопоказано лечение препаратом Ксарелто 2.5 мг 2 раза/сут в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.

Пациенты с ишемическим нелакунарным инсультом

Пациенты с ИБС или ЗПА, у которых наблюдался ишемический нелакунарный инсульт в течение предшествующего месяца, не изучались. Таким пациентам противопоказано лечение препаратом Ксарелто 2.5 мг 2 раза/сут в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в течение первого месяца после инсульта.

Риск кровотечения

Как и при приеме других антикоагулянтов необходимо тщательно наблюдать пациентов, принимающих препарат Ксарелто , для выявления признаков кровотечения.

В случае тяжелого кровотечения прием препарата Ксарелто должен быть прекращен.

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (а именно: кровотечение из носа, десен, ЖКТ, мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное или усиленное менструальное кровотечение) и анемия наблюдались чаще при длительном лечении ривароксабаном в дополнение к монотерапии или двойной антитромбоцитарной терапии. Таким образом, в дополнение к надлежащему клиническому наблюдению, лабораторное исследование гемоглобина/гематокрита может быть значимым для выявления скрытых кровотечений и количественной оценки клинической значимости явных кровотечений, которые будут сочтены допустимыми.

Препарат Ксарелто , как и другие антитромботические средства, следует с осторожностью применять у пациентов, имеющих повышенный риск кровотечений, в т.ч.:

• врожденные или приобретенные нарушения свертывания;
• неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия;
• активная желудочно-кишечная патология с язвообразованием;
• недавно перенесенная острая язва ЖКТ;
• сосудистая ретинопатия;
• недавнее внутричерепное или внутримозговое кровоизлияние;
• интраспинальные или интрацеребральные сосудистые аномалии;
• недавно проведенная хирургическая операция на головном, спинном мозге или офтальмологическая операция;
• бронхоэктазы или эпизод легочного кровотечения в анамнезе.

Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как НПВП, ингибиторы агрегации тромбоцитов, другие антитромботические препараты или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН).

Пациенты, получающие препарат Ксарелто в сочетании с ацетилсалициловой кислотой или препарат Ксарелто в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином, в качестве длительного сопутствующего лечения могут получать НПВП, только если положительные эффекты лечения оправдывают имеющийся риск кровотечения.

Пациентам с риском развития язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки может быть назначено соответствующее профилактическое лечение.

При необъяснимом снижении гемоглобина или АД необходимо искать источник кровотечения.

У пациентов после ОКС эффективность и безопасность препарата Ксарелто 2.5 мг 2 раза/сут были изучены в комбинации с антиагрегантным средством ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином. Применение в составе комбинированной терапии с другими антиагрегантными средствами (например, прасугрелом или тикагрелором) не было изучено, по этой причине не рекомендовано к применению.

Спинальная анестезия

При выполнении эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции у пациентов, получающих ингибиторы агрегации тромбоцитов с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному параличу.

Риск этих событий в дальнейшем повышается при применении постоянного эпидурального катетера или сопутствующей терапии лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз. Травматичное выполнение эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция также могут повышать риск. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение.

Врач должен сопоставить потенциальную пользу и относительный риск перед проведением спинномозгового вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты или которым планируется назначение антикоагулянтов с целью профилактики тромбозов. Опыт клинического применения ривароксабана в дозировке 2.5 мг 2 раза/сут с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом или тиклопидином в описанных ситуациях отсутствует.

С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с одновременным применением ривароксабана и эпидуральной/спинальной анестезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый. Однако точное время для достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно.

Следует обращать внимание на одновременное применение ингибиторов агрегации тромбоцитов и в случае необходимости прекратить их применение.

Хирургические операции и вмешательства

Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием препарата Ксарелто 2.5 мг следует прекратить, по крайней мере, за 12 ч до вмешательства, если это возможно, и на основании клинической оценки врача.

Если у пациента, получающего ингибиторы агрегации тромбоцитов, которому проводится плановое оперативное вмешательство, отсутствует необходимость в антиагрегантном эффекте, применение ингибиторов агрегации тромбоцитов следует прекратить, как указано в инструкции по применению препарата, предоставляемой производителем.

Если процедуру нельзя отложить, необходимо провести сравнительную оценку повышенного риска кровотечения и необходимости срочного вмешательства.

Прием препарата Ксарелто следует возобновить, как только это будет возможно, после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, при условии, что клинические показатели будут позволять, и будет достигнут адекватный гемостаз.

Пациенты с искусственными клапанами сердца

Основываясь на данных рандомизированного контролируемого клинического исследования по сравнению терапии препаратом Ксарелто и антитромбоцитарной терапии, применение препарата Ксарелто не рекомендуется для профилактики тромбозов у пациентов, перенесших недавнюю транскатетерную замену аортального клапана.

Безопасность и эффективность применения Ксарелто не изучались у пациентов с какими-либо другими искусственными клапанами сердца или у пациентов после иных вмешательств на клапанах сердца, следовательно, нет данных, подтверждающих, что применение препарата Ксарелто обеспечивает достаточный антикоагулянтный эффект у данных категорий пациентов.

Пациенты с высоким риском тройного позитивного антифосфолипидного синдрома

Применение препарата Ксарелто не рекомендуется у пациентов, имеющих тромбозы в анамнезе, у которых диагностирован устойчивый тройной позитивный антифосфолипидный синдром (наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I), поскольку терапия ривароксабаном сопровождается повышенной частотой рецидивов тромботических событий в сравнении с терапией антагонистами витамина К (АВК).

Кожные реакции

При проведении постмаркетинговых наблюдений сообщалось о случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При первом появлении тяжелой кожной сыпи (например, при ее распространении, интенсификации и/или образовании волдырей) или при наличии других симптомов гиперчувствительности, связанных с поражением слизистой оболочки, следует прекратить терапию препаратом Ксарелто .

Женщины детородного возраста

Препарат Ксарелто можно применять у женщин детородного возраста только при условии применения эффективных методов контрацепции.

Удлинение корригированного интервала QT

На фоне лечения ривароксабаном удлинения интервала QT не наблюдалось.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

На фоне приема препарата отмечалось возникновение обмороков и головокружения, которые могут влиять на способность управления транспортными средствами или другими механизмами. Пациенты, у которых возникают подобные нежелательные реакции, не должны управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Исследований по изучению взаимодействия комбинации дутастерида и тамсулозина с другими лекарственными препаратами не проводилось. Приведенные ниже данные отражают информацию, имеющуюся для отдельных компонентов.

Дутастерид

Исследования метаболизма in vitro показали, что дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4 ферментной системы цитохрома P450 человека. Поэтому в присутствии ингибиторов изофермента CYP3A4 концентрации дутастерида в крови могут возрастать.

По результатам исследовании 2 фазы, при одновременном применении дутастерида с ингибиторами изофермента CYP3A4 верапамилом и дилтиаземом, отмечается снижение клиренса дутастерида на 37 и 44% соответственно. Вместе с тем, амлодипин, другой блокатор кальциевых каналов, не снижает клиренс дутастерида.

Снижение клиренса дутастерида и последующее повышение его концентрации в крови при одновременном применении этого препарата и ингибиторов изофермента CYP3A4, вероятно, является клинически незначимым вследствие широкого диапазона границ безопасности дутастерида (до 10-кратного увеличения рекомендуемой дозы при применении сроком до 6 месяцев), поэтому коррекция дозы не требуется.

In vitro дутастерид не подвергается метаболизму следующими изоферментами системы цитохрома Р450 человека: CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 и CYP2D6.

Дутастерид не ингибирует in vitro ферменты системы цитохрома Р450 человека, участвующие в метаболизме лекарственных препаратов.

Исследования in vitro показали, что дутастерид не вытесняет варфарин, аценокумарол, фенпрокумон, диазепам и фенитоин из участков их связывания с белками плазмы крови, а эти препараты, в свою очередь, не вытесняют дутастерид. Лекарственные препараты, участвовавшие в исследованиях по изучению взаимодействия - тамсулозин, теразозин, варфарин, дигоксин и колестирамин. При этом клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось.

При применении дутастерида одновременно с гиполипидемическими препаратами, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, ГКС, диуретиками, НПВС, ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа и хинолоновыми антибиотиками какого-либо значимого фармакокинетического или фармакодинамического лекарственного взаимодействия не отмечалось.

Тамсулозин

Имеется теоретический риск усиления гипотензивного эффекта при применении тамсулозина совместно с препаратами, способными снижать АД, включая анестетики, ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа и другие альфа₁-адреноблокаторы. Не следует применять препарат Дуодарт в комбинации с другими альфа₁-адреноблокаторами.

Одновременное применение тамсулозина и кетоконазола (сильный ингибитор изофермента CYP3A4) приводит к увеличению С_max и AUC тамсулозина с коэффициентом 2.2 и 2.8 соответственно. Одновременное применение тамсулозина и пароксетина (сильный ингибитор изофермента CYP2D6) приводит к увеличению С_max и AUC тамсулозина с коэффициентом 1.3 и 1.6 соответственно. Подобное увеличение экспозиции предполагается у пациентов с медленным метаболизмом изофермента CYP2D6 по сравнению с пациентами с интенсивным метаболизмом при совместном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4. Влияние совместного назначения ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 с тамсулозииом не было клинически оценено, однако потенциально существует возможность значительного увеличения экспозиции тамсулозина.

Одновременное применение тамсулозина (400 мкг) и циметидина (400 мг каждые 6 ч в течение 6 дней) приводило к уменьшению клиренса (на 26%) и увеличению AUC (на 44%) тамсулозина. Требуется соблюдать осторожность при совместном назначении препарата Дуодарт и циметидина.

Исчерпывающих исследований межлекарственного взаимодействия между тамсулозином и варфарином не проводилось. Результаты ограниченных in vitro и in vivo исследований не являются окончательными. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении варфарина и тамсулозина.

В 3 исследованиях, в которых тамсулозин (400 мкг в течение 7 дней, затем 800 мкг в течение следующих 7 дней) принимался совместно с атенололом, эналаприлом или нифедипином в течение 3 месяцев, не было выявлено межлекарственного взаимодействия, следовательно, нет необходимости в коррекции дозы при использовании этих препаратов вместе с препаратом Дуодарт.

Одновременное назначение тамсулозина (400 мкг/сут в течение 2 дней, затем 800 мкг/сут в течение 5-8 дней) и разового в/в введения теофиллина (5 мг/кг) не приводило к изменению фармакокинетики теофиллина, следовательно, коррекция дозы не требуется.

Одновременное назначение тамсулозина (800 мкг/сут) и разового в/в введения фуросемида (20 мг) приводило к снижению от 11% до 12% С_max и AUC тамсулозина, однако предполагается, что эти изменения являются клинически несущественными и коррекция дозы не требуется.

Фармакокинетическое взаимодействие

Выведение ривароксабана осуществляется главным образом посредством метаболизма в печени, опосредованного системой цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2J2), а также - путем почечной экскреции неизмененного лекарственного вещества с использованием систем переносчиков P-gp/BCRP (Р-гликопротеина/белка устойчивости к раку молочной железы).

Ингибирование CYP

Ривароксабан не ингибирует CYP3A4 или любые другие основные изоферменты CYP.

Индукция CYP

Ривароксабан не индуцирует CYP3A4 или любые другие основные изоферменты CYP.

Влияние на ривароксабан

Одновременное применение ривароксабана и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса ривароксабана и, таким образом, значительно увеличить его системное воздействие.

Совместное применение ривароксабана и противогрибкового средства из группы азолов кетоконазола (400 мг 1 раз/сут), являющегося мощным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2.6 раза и увеличению средней C_max ривароксабана в 1.7 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамического действия препарата.

Совместное назначение ривароксабана и ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира (600 мг 2 раза/сут), являющегося мощным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к увеличению средней равновесной AUC ривароксабана в 2.5 раза и увеличению средней C_max ривароксабана в 1.6 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамического действия препарата. В связи с этим ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами группы азолов или ингибиторами протеазы ВИЧ.

Ожидается, что другие лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана – с участием CYP3A4 или Р-гликопротеина, будут увеличивать концентрацию ривароксабана в плазме до менее значимых значений.

Кларитромицин (500 мг 2 раза/сут), мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и умеренный ингибитор Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений AUC в 1.5 раза и C_max ривароксабана в 1.4 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и C_max и считается клинически незначимым.

Эритромицин (500 мг 3 раза/сут), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений AUC и C_max ривароксабана в 1.3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и C_max и считается клинически незначимым.

У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (КК 50-80 мл/мин) эритромицин (500 мг 3 раза/сут) вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 1.8 раза и C_max в 1.6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии. У пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин) эритромицин вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 2.0 раза и C_max в 1.6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии.

Флуконазол (400 мг 1 раз/сут), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4, вызывал увеличение средней AUC ривароксабана в 1.4 раза и увеличение средней C_max в 1.3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и C_max считается клинически незначимым.

Следует избегать одновременного применения ривароксабана с дронедароном в связи с ограниченностью клинических данных о совместном применении.

Совместное назначение Ксарелто и рифампицина, являющегося мощным индуктором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими мощными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) также может привести к снижению концентрации ривароксабана в плазме. Уменьшение концентрации ривароксабана в плазме признано клинически незначимым. Мощные индукторы CYP3A4 необходимо применять с осторожностью.

Фармакодинамическое взаимодействие

После одновременного применения эноксапарина натрия (однократная доза 40 мг) и препарата Ксарелто (однократная доза 10 мг) наблюдался суммированный эффект в отношении активности анти-фактора Ха, не сопровождавшийся дополнительными суммированными эффектами в отношении проб на свертываемость крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.

После совместного применения препарата ривароксабана в дозе 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном в дозе 15 мг и клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающей дозы 75 мг), но у части пациентов обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее со степенью агрегации тромбоцитов и содержанием Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора.

Перевод пациентов с варфарина (МНО от 2 до 3) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНО от 2 до 3 ) сопровождался более чем аддитивным увеличением протромбинового времени/МНО (Неопластин) (в отдельных случаях до 12), тогда как эффекты изменения АЧТВ, подавления активности фактора Xa и эндогенного потенциала тромбина (ЭПТ) были аддитивными.

Для оценки фармакодинамических эффектов препарата Ксарелто в переходный период можно провести анализ анти-Ха факторной активности, PiCT и HepTest, если на определяемые в их ходе показатели не повлиял варфарин.

Начиная с 4-го дня после отмены варфарина, все анализы (включая ПВ, АЧТВ, подавление активности фактора Xa и ЭПТ) отражали исключительно эффект препарата Ксарелто .

Для оценки фармакодинамических эффектов варфарина в переходный период можно использовать показатель МНО, измеренный в момент достижения C_min ривароксабана (через 24 ч после приема дозы ривароксабана), т.к. в этот момент времени влияние ривароксабана на результаты анализа минимально.

Фармакокинетического взаимодействия между варфарином и препаратом Ксарелто не обнаружено.

Лекарственное взаимодействие препарата Ксарелто с антагонистом витамина К (АВК) фениндионом не изучалось. Рекомендуется по мере возможности избегать перевода пациентов с терапии препаратом Ксарелто на терапию АВК фениндионом и наоборот.

Имеется ограниченный опыт перевода пациентов с терапии АВК аценокумаролом на препарат Ксарелто .

Если возникает необходимость перевести пациента с терапии препаратом Ксарелто на терапию АВК фениндионом или аценокумаролом, то следует соблюдать особую осторожность, в период совместного приема препарата Ксарелто и АВК ежедневный контроль фармакодинамического действия препаратов (МНО, протромбиновое время) должен проводиться непосредственно перед приемом следующей дозы Ксарелто .

Если возникает необходимость перевести пациента с терапии АВК фениндионом или аценокумаролом на терапию препаратом Ксарелто , то следует соблюдать особую осторожность, контроль фармакодинамического действия препаратов при этом не требуется.

Как и в случае применения других антикоагулянтов, необходимо соблюдать осторожность при совместном применении препарата Ксарелто с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН), поскольку применение этих препаратов повышает риск кровотечения. Результаты клинических исследований продемонстрировали численное повышение больших и небольших клинически значимых кровотечений во всех группах лечения при совместном применении этих препаратов.

Сопутствующее применение других препаратов

Не отмечалось клинически значимых фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия при одновременном применении ривароксабана с мидазоламом (субстратом CYP3A4), дигоксином (субстратом Р-гликопротеина) или аторвастатином (субстратом CYP3A4 и P-gp).

Совместное применение с ингибитором протоновой помпы омепразолом, блокатором гистаминовых Н₂-рецепторов ранитидином, антацидами алюминия гидроксидом/магния гидроксидом, напроксеном, клопидогрелом или эноксапарином не влияет на биодоступность и фармакокинетику ривароксабана.

Не наблюдалось никакого клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия при совместном применении Ксарелто и 500 мг ацетилсалициловой кислоты.

Продукты питания и молочные продукты

Препарат Ксарелто в дозировке 10 мг можно принимать независимо от приема пищи.

Влияние на лабораторные параметры

Влияние на результаты проб на параметры свертывания (протромбиновое время, АЧТВ, HepTest) соответствует ожидаемому с учетом механизма действия препарата Ксарелто .

Данные относительно передозировки при приеме комбинации дутастерида и тамсулозина отсутствуют. Приведенные ниже данные отражают информацию об отдельных компонентах.

Дутастерид

Симптомы

При применении дутастерида в дозе до 40 мг/сут (в 80 раз выше терапевтической дозы) в течение 7 дней значимых нежелательных реакций не отмечалось. В клинических исследованиях при назначении дутастерида в дозе 5 мг/сут в течение 6 месяцев нежелательных реакций, помимо перечисленных для терапевтической дозы (500 мкг/сут), не отмечалось.

Лечение

Специфического антидота дутастерида нет, поэтому при подозрении на передозировку следует проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.

Тамсулозин

Симптомы: при передозировке тамсулозина возможно развитие острой артериальной гипотензии.

Лечение: в случае развития артериальной гипотензии необходимо проведение симптоматической терапии. АД может восстановиться при принятии пациентом горизонтального положения. При отсутствии эффекта можно применить средства, увеличивающие ОЦК, и, если необходимо, сосудосуживающие средства. Необходимо контролировать и, при необходимости, поддерживать функцию почек. Маловероятно, что диализ будет эффективен, т.к. тамсулозин связан с белками плазмы крови на 94-99%.

Были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана до 600 мг без развития кровотечений или других нежелательных реакций. Вследствие ограниченного всасывания ожидается формирование плато концентрации без дальнейшего повышения средней концентрации ривароксабана в плазме при применении в супратерапевтических дозах (50 мг или выше).

Лечение: специфический антидот ривароксабана неизвестен. В случае передозировки препарата Ксарелто для снижения всасывания ривароксабана можно применять активированный уголь. В связи со значительным связыванием ривароксабана с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться с помощью гемодиализа.

Лечение кровотечений

При возникновении осложнения в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или отменить лечение препаратом. T_1/2 ривароксабана составляет приблизительно от 5 до 13 ч. Лечение следует подбирать индивидуально, в зависимости от тяжести и локализации кровотечения.

При необходимости можно проводить соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с оценкой его эффективности (контроль кровотечения), инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарная масса или свежезамороженная плазма, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.

Если перечисленные выше меры не приводят к устранению кровотечения, можно применять специфические прокоагулянтные препараты обратного действия, такие как концентрат протромбинового комплекса, концентрат активированного протромбинового комплекса или рекомбинантный фактор VIIa. Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих Ксарелто , весьма ограничен.

Предполагается, что протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияние на антикоагулянтную активность ривароксабана.

Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих препарат Ксарелто . Научное обоснование целесообразности или опыт применения системного гемостатического препарата десмопрессин у пациентов, получающих препарат Ксарелто , отсутствует.