Дуодарт и Мирапекс

• лечение и профилактика прогрессирования ДГПЖ посредством уменьшения ее размеров, устранения симптомов, увеличения скорости мочеиспускания, снижения риска возникновения острой задержки мочи и необходимости оперативного вмешательства.

• симптоматическое лечение идиопатической болезни Паркинсона (монотерапия, или в комбинации с леводопой);
• симптоматическое лечение идиопатического синдрома беспокойных ног.

Препарат принимают внутрь. Капсулы следует принимать целиком, не разжевывая и не открывая, запивая водой. Контакт содержимого мягкой желатиновой капсулы, содержащей дутастерид, которая содержится внутри твердой капсулы, со слизистой оболочкой ротовой полости может вызывать воспалительные явления со стороны слизистой оболочки.

У взрослых мужчин (включая пациентов пожилого возраста) рекомендуемая доза препарата Дуодарт составляет 1 капс. 1 раз/сут, спустя приблизительно 30 мин после одного и того же приема пищи.

В настоящее время нет данных по применению препарата Дуодарт у пациентов с нарушениями функции почек, однако при применении препарата Дуодарт коррекция дозы не требуется.

В настоящее время нет данных по применению препарата Дуодарт у пациентов с нарушениями функции печени.

Внутрь, вне зависимости от приема пищи, запивая водой. Суточную дозу равномерно делят на 3 приема.

Расчет доз ведется по прамипексола дигидрохлорида моногидрату.

Симптоматическое лечение болезни Паркинсона

Начальная терапия

Как указано ниже, начальную суточную дозу 0.375 мг увеличивают каждые 5-7 дней. Для уменьшения побочных эффектов дозу необходимо подбирать постепенно до достижения максимального терапевтического эффекта.

При необходимости дальнейшего увеличения суточной дозы, добавляют 0.75 мг в неделю до максимальной суточной дозы 4.5 мг.

Поддерживающая терапия

Индивидуальная доза должна находиться в пределах от 0.375 мг до 4.5 мг в сутки. Как на ранней, так и на поздней стадии заболевания препарат был эффективен, начиная с суточной дозы 1.5 мг. При этом не исключается, что у отдельных пациентов дозы выше 1.5 мг/сут могут дать дополнительный терапевтический эффект, особенно на поздней стадии заболевания, когда показано снижение дозы леводопы.

Прекращение лечения

Доза препарата должна снижаться на 0.75 мг/сут, до тех пор, пока суточная доза не достигнет 0.75 мг. После этого дозу следует снижать на 0.375 мг/сут.

Дозы для пациентов, получающих одновременно терапию леводопой

При одновременной терапии с леводопой, рекомендуется по мере увеличения дозы, а также во время поддерживающей терапии прамипексолом снижать дозу леводопы. Это необходимо во избежание чрезмерной допаминергической стимуляции.

Дозы для пациентов с почечной недостаточностью

Для начальной терапии: у пациентов с КК более 50 мл/мин снижение суточной дозы или частоты приема не требуется. При КК 20-50 мг/мл начальную суточную дозу препарата назначают в два приема, начиная с 0.125 мг 2 раза/сут (0.25 мг/сут). Не следует превышать максимальную суточную дозу 2.25 мг прамипексола. При КК менее 20 мл/мин суточную дозу препарата назначают 1 раз/сут, начиная с 0.125 мг. Не следует превышать максимальную суточную дозу 1.5 мг прамипексола.

Если во время поддерживающей терапии функция почек снижается, то суточную дозу препарата снижают на тот же процент, на который снижается КК, т.е. если КК снижается на 30%, то суточную дозу препарата необходимо снизить на 30%. Суточную дозу можно делить на два приема, если КК находится в пределах 20-50 мл/мин и принимать 1 раз/сут, если КК меньше 20 мл/мин.

Дозы для пациентов с печеночной недостаточностью

Нет необходимости снижать дозу у пациентов с печеночной недостаточностью.

Симптоматическое лечение идиопатического синдрома беспокойных ног

Начальная терапия

Рекомендованная начальная суточная доза составляет 0.125 мг, за 2-3 ч перед сном. Если пациентам требуется дополнительное снижение симптоматики, дозу можно увеличивать каждые 4-7 дней до максимальной дозы 0.75 мг/сут (как представлено в таблице ниже).

Поддерживающая терапия: индивидуальная суточная доза должна находиться в пределах от 125 мкг до 750 мкг.

Прекращение лечения

Лечение можно прекратить без постепенного снижения дозы.

В клинических исследованиях только у 10% пациентов отмечались признаки утяжеления симптоматики после резкого прекращения лечения, данный эффект проявлялся при любой дозировке.

Дозы для пациентов с почечной недостаточностью

Выведение препарата зависит от функции почек и напрямую соотносится с КК. На основании фармакокинетических исследований у лиц с почечной недостаточностью, для пациентов с КК более 20 мл/мин снижение дневной дозы не требуется. Применение препарата Мирапекс у пациентов с синдромом беспокойных ног с почечной недостаточностью не изучалось.

Дозы для пациентов с печеночной недостаточностью:

Необходимость снижения дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не рассматривается, поскольку приблизительно 90% абсорбированного лекарственного средства выводится через почки.

Доза для детей и подростков

Безопасность и эффективность препарата Мирапекс у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

• повышенная чувствительность к дутастериду, другим ингибиторам 5α-редуктазы, тамсулозину или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
• ортостатическая гипотензия (в т.ч. в анамнезе);
• выраженная печеночная недостаточность;
• возраст до 18 лет;
• применение препарата противопоказано женщинам и детям.

С осторожностью: хроническая почечная недостаточность (КК ниже 10 мл/мин), артериальная гипотензия, запланированная операция по поводу катаракты, при совместном применении с мощными или умеренно активными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, вориконазол и другие).

• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к прамипексолу или к любому компоненту препарата.

С осторожностью следует применять препарат при почечной недостаточности, снижении АД.

Клинические исследования препарата Дуодарт не проводились, тем не менее, информация о применении комбинации доступна результате клинического исследования CombAT (сравнение приема дутастерида 500 мкг и тамсулозина 400 мкг 1 раз/сут в течение 4 лет в комбинации или в качестве монотерапии).

Также представлена информация о профилях побочных реакций на отдельные компоненты (дутастерид и тамсулозин).

Применение комбинации дутастерида и тамсулозина

Данные клинических исследований

Следующие нежелательные реакции, оцененные исследователями (с кумулятивной частотой ≥1%), были зарегистрированы в ходе исследования CombAT.

^а Комбинация: дутастерид 0.5 мг 1 раз/сут + тамсулозин 0.4 мг 1 раз/сут.

^б Нежелательные реакции со стороны репродуктивной системы связаны с применением дутастерида (как при монотерапии, так и в комбинации с тамсулозином). Данные нежелательные реакции могут сохраняться после прекращения лечения. Влияние дутастерида на сохранение данных нежелательных реакции неизвестно.

^в Включая болезненность и увеличение грудных желез.

Применение дутастерида в качестве монотерапии

Данные клинических исследований

В трех плацебо-контролируемых исследованиях III фазы, целью которых было сравнение дутастерида (n=2167) с плацебо (n=2158), оцениваемые исследователями нежелательные реакции после первого и после второго года монотерапии дутастеридом были сходны по типу и частоте с теми, которые наблюдались у пациентов, получавших дутастерид в качестве монотерапии в исследовании CombAT (см. таблицу выше).

Изменений в профиле нежелательных реакций в течение следующей 2-летней открытой фазы исследования не наблюдалось.

Данные пострегистрационных наблюдений

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании пострегистрационного наблюдения, основываясь на частоте сообщений о нежелательных реакциях, а не на их истинной частоте.

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции (включая сыпь, зуд, крапивницу, локализованный отек и ангионевротический отек).

Нарушение психики: очень редко - ухудшение настроения.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: редко - алопеция (преимущественно потеря волос на теле), гипертрихоз.

Со стороны половых органов и грудной железы: очень редко - тестикулярная боль, тестикулярный отек.

Применение тамсулозина в качестве монотерапии

Данные клинических исследований и пострегистрационных наблюдений

Нежелательные реакции и частота встречаемости, указанные ниже, основываются на информации из общедоступных источников. В таблице, представленной ниже, частые и нечастые нежелательные реакции соответствуют данным из отчетов клинических исследований, а частота встречаемости в целом отражает таковую по сравнению с плацебо. Редкие и очень редкие нежелательные реакции, а также их частота, соответствуют данным из отчетов пострегистрационных наблюдений.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Во время пострегистрационных наблюдений были выявлены случаи развития интраоперационного синдрома атоничной радужки как варианта синдрома узкого зрачка при операции по поводу катаракты, что было связано с приемом α_1а-адреноблокаторов, в т.ч. тамсулозина.

Пострегистрационные наблюдения

В ходе применения тамсулозина также были зафиксированы следующие нежелательные реакции: фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, одышка, носовое кровотечение, нечеткость зрения, нарушение зрения, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит и сухость во рту.

Предполагаемые побочные эффекты

При применении препарата предполагаются следующие побочные эффекты: аномальные сновидения, амнезия, нарушение поведения (симптомы импульсивных и компульсивных действий), такое как компульсивное переедание, навязчивое желание делать покупки, гиперсексуальность и патологическая тяга к азартным играм; сердечная недостаточность, спутанное сознание, запор, бред, головокружение, дискинезия, одышка, утомляемость, галлюцинации, головная боль, икота, гиперкинезия, гиперфагия, снижение АД, нарушение секреции антидиуретического гормона, бессонница, расстройства полового влечения, тошнота, паранойя, периферические отеки, пневмония, зуд, сыпь и другие признаки гиперчувствительности, беспокойство, сонливость, внезапное засыпание, обморок, нарушение зрения, включая диплопию, снижение остроты зрения и четкости восприятия, рвота, уменьшение массы тела, снижение аппетита, увеличение массы тела.

На основании анализа объединенных данных плацебо-контролируемых исследований, включающих суммарно 1923 пациента, принимающих прамипексол, и 1354 пациента, принимающих плацебо, о побочных эффектах сообщалось часто в обеих группах. 63% пациентов, принимающих прамипексол, и 52% пациентов, принимающих плацебо, сообщили не менее чем об одной неблагоприятной лекарственной реакции.

В таблицах 1 и 2 приведена частота побочных эффектов по результатам плацебо-контролируемых клинических исследований по болезни Паркинсона и синдрому беспокойных ног. Неблагоприятные лекарственные реакции, перечисленные в этих таблицах, представляют собой явления, наблюдавшиеся у 0.1% или большего числа пациентов, получавших прамипексол, которые регистрировались достоверно чаще у пациентов, принимавших прамипексол, по сравнению с группой плацебо, или те явления, которые были признаны клинически значимыми. Большинство побочных эффектов были легкими или умеренно выраженными, обычно проявлялись на ранних этапах терапии, и большинство имело тенденцию устраняться даже при продолжении терапии.

Внутри системно-органных классов по частоте возникновения побочных эффектов используются следующие категории: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000).

Болезнь Паркинсона, наиболее частые побочные эффекты

Наиболее часто (≥5%) регистрируемыми неблагоприятными лекарственными реакциями у пациентов с болезнью Паркинсона, чаще при терапии прамипексолом по сравнению с плацебо, были тошнота, дискинезия, снижение АД, головокружение, сонливость, бессонница, запор, галлюцинации, головная боль и утомляемость. Частота случаев сонливости является повышенной при дозе, превышающей 1.5 мг прамипексола в виде соли в день. Более частым побочным эффектом при комбинировании с леводопой была дискинезия. Снижение АД может развиться в начале терапии, особенно, если дозу прамипексола увеличивают слишком быстро.

Таблица 1. Болезнь Паркинсона

¹ - Это побочное действие наблюдалось в процессе пострегистрационного наблюдения. С вероятностью 95% категория частоты не превышает "нечасто", но может быть ниже. Точная оценка категории частоты невозможна, т.к. побочное действие не зафиксировано в базе данных клинических исследований, содержащей информацию по 2762 пациентам с болезнью Паркинсона, получавшим прамипексол.

Синдром беспокойных ног, наиболее распространенные побочные эффекты

Наиболее часто (≥ 5%) регистрируемые побочные эффекты у пациентов с синдромом беспокойных ног, получавших прамипексол, были тошнота, головная боль, головокружение и утомляемость. Тошнота и утомляемость более часто отмечались у пациентов-женщин, получавших Мирапекс (20.8% и 10.5% соответственно) по сравнению с мужчинами (6.7% и 7.3% соответственно).

Таблица 2. Синдром беспокойных ног

¹ - Это побочное действие наблюдалось в процессе пострегистрационного наблюдения. С вероятностью 95% категория частоты не превышает "нечасто", но может быть ниже. Точная оценка категории частоты невозможна, т.к. побочное действие не зафиксировано в базе данных клинических исследований, содержащей информацию по 1395 пациентам с синдромом беспокойных ног, получавшим прамипексол.

Сонливость

Прием прамипексола часто сопровождается сонливостью и нечасто чрезмерной сонливостью в дневное время и эпизодами внезапного засыпания.

Расстройства полового влечения

С приемом прамипексола нечасто могут быть связаны расстройства полового влечения (ослабление или усиление).

Симптомы импульсивных и компульсивных действий

У пациентов, получающих агонисты допамина, включая Мирапекс , могут наблюдаться патологическая страсть к азартным играм, повышение либидо, гиперсексуальность, патологический шоппинг, компульсивное переедание.

В межгрупповом ретроспективном скрининговом исследовании методом "случай-контроль", включавшем 3090 пациентов с болезнью Паркинсона, у 13.6% из всех пациентов, получавших допаминергическую или недопаминергическую терапию, наблюдались симптомы расстройств контроля над побуждениями на протяжении последних шести месяцев. Наблюдаемые проявления включали патологическую страсть к азартным играм, непреодолимую страсть к покупкам, компульсивное переедание и компульсивное сексуальное поведение (гиперсексуальность). Возможные независимые факторы риска развития расстройств контроля над побуждениями включали допаминергическую терапию и большую дозу допаминергических препаратов, более молодой возраст (≤65 лет), несостояние в браке и собственная оценка наличия патологической страсти к азартным играм в семейном анамнезе.

Сердечная недостаточность

В клинических исследованиях и в процессе пострегистрационного наблюдения сердечная недостаточность была зафиксирована у пациентов, принимавших прамипексол. В фармакоэпидемиологическом исследовании с использованием прамипексола был связан повышенный риск сердечной недостаточности по сравнению с неиспользованием прамипексола (отношение рисков составило 1.86; 95% ДИ 1.21-2.85).

Механизм действия

Препарат Дуодарт представляет собой комбинацию двух компонентов с взаимодополняющими механизмами действия, способствующих устранению симптомов у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ): двойного ингибитора 5α-редуктазы - дутастерида и блокатора α_1a-адренорецепторов - тамсулозина гидрохлорида.

Дутастерид подавляет активность изоферментов 5α-редуктазы 1-го и 2-го типов, под действием которых происходит превращение тестостерона в 5α-дигидротестостерон (ДГТ) - основной андроген, ответственный за гиперплазию железистой ткани предстательной железы.

Тамсулозин ингибирует α_1a-адренорецепторы в гладких мышцах стромы предстательной железы и шейке мочевого пузыря. Примерно 75% α₁-адренорецепторов в предстательной железе являются рецепторами подтипа α_1a.

Фармакодинамические свойства

Ожидается, что фармакодинамические свойства дутастерида и тамсулозина в виде комбинированного препарата не будут отличаться от свойств дутастерида и тамсулозина, применяемых одновременно в виде отдельных компонентов.

Дутастерид

Дутастерид снижает уровни ДГТ, уменьшает размер предстательной железы, способствует устранению симптомов заболеваний нижних мочевыводящих путей и увеличению скорости мочеиспускания, а также снижает риск возникновения острой задержки мочи и необходимости оперативного вмешательства.

Максимальное влияние суточных доз дутастерида на снижение концентраций ДГТ является дозозависимым и наблюдается в течение 1-2 недель. Через 1 и 2 недели приема дутастерида в дозе 500 мкг/сут средние значения концентраций ДГТ в сыворотке крови снижались на 85% и 90% соответственно.

У пациентов с ДГПЖ, получавших дутастерид в дозе 500 мкг/сут, среднее снижение уровня ДГТ составило 94% через 1 год и 93% через 2 года, среднее увеличение уровня тестостерона в сыворотке крови составило 19% как через 1 год, так и через 2 года. Это является ожидаемым последствием ингибирования 5α-редуктазы и не приводит ни к одному из известных нежелательных явлений.

Тамсулозин

Тамсулозин увеличивает максимальную скорость мочеиспускания путем уменьшения тонуса гладких мышц предстательной железы и уретры и, следовательно, снижает обструкцию. Тамсулозин также уменьшает комплекс симптомов наполнения и опорожнения, в развитии которых значительную роль играют нестабильность мочевого пузыря и тонус гладкой мускулатуры нижних мочевыводящих путей. Альфа₁-адреноблокаторы могут снижать АД путем снижения периферического сопротивления.

Прамипексол - агонист допаминовых рецепторов, с высокой селективностью и специфичностью связывается с допаминовыми рецепторами подгруппы D₂, из которых обладает наиболее выраженным сродством к D₃-рецепторам. Уменьшает дефицит двигательной активности при болезни Паркинсона за счет стимулирования допаминовых рецепторов в полосатом теле. Прамипексол ингибирует синтез, высвобождение и метаболизм допамина. Прамипексол in vitro защищает допаминовые нейроны от дегенерации, возникающей в ответ на ишемию или метамфетаминовую нейротоксичность. Точный механизм действия препарата при лечении синдрома беспокойных ног в настоящее время не известен. Несмотря на то, что патофизиология синдрома беспокойных ног до конца не изучена, имеются нейрофармакологические сведения о первичном вовлечении в процесс допаминергической системы. Исследования, выполненные с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), показали, что в патогенез синдрома беспокойных ног может быть вовлечена умеренная пресинаптическая допаминергическая дисфункция в полосатом теле.

Прамипексол in vitro защищает нейроны от нейротоксичности леводопы. Снижает секрецию пролактина (дозозависимо).

При длительном применении (более 3 лет) прамипексола у пациентов с болезнью Паркинсона признаков снижения эффективности не было.

При применении прамипексола у пациентов с синдромом беспокойных ног в течение 1 года, эффективность препарата сохранялась.

Была продемонстрирована биоэквивалентность между препаратом Дуодарт и одновременным приемом отдельных капсул дутастерида и тамсулозина.

Проведено исследование биоэквивалентности однократной дозы у пациентов как натощак, так и после еды. При этом наблюдалось снижение C_max тамсулозина в сыворотке крови на 30% после еды по сравнению с приемом комбинации дутастерида и тамсулозина натощак. Прием пищи не имел никакого влияния на AUC тамсулозина.

Дутастерид

Всасывание

Дутастерид принимается внутрь в виде раствора в составе мягкой желатиновой капсулы. После приема одной дозы дутастерида (500 мкг) C_max в сыворотке крови достигается в течение 1-3 ч. Абсолютная биодоступность дутастерида у мужчин составляет около 60% по отношению к 2-часовой в/в инфузии. Биодоступность дутастерида не зависит от приема пищи.

Распределение

Фармакокинетические данные, полученные после однократного и многократного перорального приема дутастерида, свидетельствуют о большом V_d (от 300 л до 500 л). Дутастерид обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови (>99.5%).

При ежедневном приеме концентрация дутастерида в сыворотке крови достигает 65% от стабильной концентрации через 1 месяц и примерно 90% от стабильного уровня концентрации через 3 месяца. C_ss дутастерида в сыворотке крови, равные примерно 40 нг/мл, достигаются через 6 месяцев однократного ежедневного приема дутастерида в дозе 500 мкг. В сперме, как и в сыворотке крови, C_ss дутастерида также достигаются через 6 месяцев. Через 52 недели лечения концентрации дутастерида в сперме составляли в среднем 3.4 нг/мл (от 0.4 до 14 нг/мл). Из сыворотки крови в сперму попадает примерно 11.5% дутастерида.

Метаболизм

In vitro дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450 человека до двух малых моногидроксилированных метаболитов; изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 или CYP2D6 CYP2D6 в метаболизме дутастерида не участвуют.

После достижения стабильной концентрации дутастерида в сыворотке крови с помощью масс-спектрометрического метода обнаруживали неизмененный дутастерид, 3 основных метаболита (4'-гидроксидутастерид, 1,2-дигидродутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 второстепенных метаболита (6,4'-дигидроксидутастерид и 15-гидроксидутастерид). 5 метаболитов дутастерида, обнаруживаемых в сыворотке крови человека, были детектированы в сыворотке крови крыс, при этом стереохимия гидроксильных групп в положениях 6 и 15 метаболитов у человека и крыс неизвестна.

Выведение

В организме человека дутастерид подвергается интенсивному метаболизму. Для достижения стабильной концентрации после приема внутрь дутастерида в суточной дозе 500 мкг от 1% до 15.4% (в среднем 5.4%) принятой дозы экскретируется через кишечник в неизмененном виде. Остальная часть экскретируется через кишечник в виде 4 основных метаболитов, составляющих 39%, 21%, 7% и 7% соответственно, и 6 второстепенных метаболитов (на долю каждого из которых приходится менее 5%). В моче человека обнаруживаются только следовые количества неизмененного дутастерида (менее 0.1% дозы).

При низкой концентрации в сыворотке крови (менее 3 нг/мл) дутастерид выводится быстро обоими способами, как зависимыми от концентрации, так и не зависимыми от концентрации. При приеме разовой дозы дутастерида 5 мг или менее наблюдался быстрый клиренс с коротким Т_1/2 от 3 до 9 дней.

При концентрации в сыворотке более 3 нг/мл, дутастерид выводится медленно (от 0.35 до 0.58 л/ч), в основном линейно, с Т_1/2 от 3 до 5 недель. При приеме дутастерида в терапевтических дозах его конечный Т_1/2 составляет 3-5 недель и после повторного приема в дозе 500 мкг/сут более медленный клиренс доминирует и общий клиренс носит линейный и не зависящий от концентрации характер. Дутастерид обнаруживается в сыворотке крови (в концентрациях выше 0.1 нг/мл) до 4-6 месяцев после прекращения его приема.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетику и фармакодинамику дутастерида изучали у 36 здоровых добровольцев-мужчин в возрасте от 24 лет до 87 лет после приема одной дозы (500 мкг) дутастерида. Между разными возрастными группами не было статистически значимых различий по таким фармакокинетическим параметрам, как AUC и С_max. Не было обнаружено также статистически значимых различий по значениям Т_1/2 дутастерида между возрастными группами мужчин 50-69 лет и старше 70 лет, в которые входит большинство мужчин с ДГПЖ. Между различными возрастными группами не было значимых отличий в степени снижения уровня ДГТ. Эти результаты демонстрируют отсутствие необходимости коррекции дозы дутастерида в зависимости от возраста пациентов.

Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Однако менее 0.1% C_ss дутастерида (при применении дутастерида в дозе 500 мкг 1 раз/сут) выделяется у человека почками, таким образом, нет необходимости в коррекции дозы при нарушении функции почек.

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Поскольку дутастерид интенсивно метаболизируется в печени, его экспозиция у пациентов с нарушением функции печени может быть повышена.

Тамсулозин

Всасывание

Тамсулозина гидрохлорид всасывается в кишечнике и обладает почти 100% биодоступностью. Тамсулозина гидрохлорид характеризуется линейной фармакокинетикой после однократного и многократного приема с достижением стабильных концентраций на 5 сутки при приеме 1 раз/сут. Скорость всасывания тамсулозина гидрохлорида замедляется после приема пищи. Одинаковый уровень всасывания может быть достигнут в том случае, если пациент принимает тамсулозин ежедневно, примерно через 30 мин после одного и того же приема пищи.

Распределение

Средний равновесный кажущийся V_d тамсулозина после в/в введения 10 здоровым взрослым мужчинам составил 16 л, что говорит о его распределении во внеклеточной жидкости организма.

Тамсулозина гидрохлорид большей частью связывается с белками плазмы крови человека (от 94 до 99%), преимущественно с α₁-кислым гликопротеином, связывание носит линейный характер в широком диапазоне концентраций (20-600 нг/мл).

Метаболизм

У человека не наблюдалось энантиомерной биоконверсии тамсулозина от R(-) изомера к S(+) изомеру. Тамсулозин интенсивно метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450 человека в печени, и менее 10% введенной дозы выводится в неизмененном виде почками. Однако фармакокинетический профиль метаболитов у человека не определен. Результаты, полученные in vitro, показывают, что изоферменты CYP3A4 и CYP2D6 участвуют в метаболизме тамсулозина, также имеется небольшое участие других изоферментов цитохрома Р450. Угнетение активности ферментов печени, участвующих в метаболизме тамсулозина, может привести к увеличению его экспозиции. Метаболиты тамсулозина подвергаются интенсивной конъюгации с глюкуронидами или сульфатами перед экскрецией почками.

Выведение

Т_1/2 тамсулозина составляет 5-7 ч. Около 10% тамсулозина выделяется в неизмененном виде почками.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетические исследования применения препарата Дуодарт у особых групп пациентов не проводились. Приведенные ниже данные отражают информацию, имеющуюся для отдельных компонентов.

Пациенты пожилого возраста

Дутастерид

Фармакокинетику и фармакодинамику дутастерида изучали у 36 здоровых добровольцев-мужчин в возрасте от 24 лет до 87 лет после приема одной дозы (500 мкг) дутастерида. Между разными возрастными группами не было выявлено статистически значимых различий в отношении экспозиции дутастерида, представленной такими фармакокинетическими параметрами, как AUC и C_max. Также не установлены статистически значимые различия для значений Т_1/2 дутастерида между возрастными группами мужчин 50-69 лет и старше 70 лет, к которой относится большинство мужчин с ДГПЖ. Между различными возрастными группами не выявлены отличия в действии препарата, определяемом по степени снижения уровня ДГТ. Представленные результаты указывают на отсутствие необходимости коррекции дозы дутастерида в зависимости от возраста пациентов.

Тамсулозин

Перекрестное исследование со сравнением AUC и Т_1/2 показало, что фармакокинетическое распределение тамсулозина гидрохлорида может быть несколько более длительным у мужчин пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами-мужчинами. Собственный клиренс не зависит от связывания тамсулозина гидрохлорида с α₁-кислым гликопротеином, но уменьшается с возрастом, что приводит к увеличению AUC на 40% у мужчин в возрасте 55-75 лет по сравнению с мужчинами в возрасте 20-32 лет.

Пациенты с нарушением функции почек

Дутастерид

Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Однако менее 0.1% равновесной концентрации дутастерида (при приеме дозы дутастерида 500 мкг) выделяется у человека почками, таким образом, нет необходимости в коррекции дозы при нарушении функции почек.

Тамсулозин

Фармакокинетика тамсулозина гидрохлорида сравнивалась у 6 добровольцев с легко-средней (30≤КК<70 мл/мин/1.73м²) или средне-тяжелой (10≤КК<30 мл/мин/1.73м²) степенью нарушения функции почек и 6 здоровых добровольцев (КК >90 мл/мин/1.73 м²). В то время как наблюдались изменения в общей концентрации тамсулозина в плазме крови в результате нарушения связывания с α₁-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида, а также собственный клиренс оставались относительно постоянными. Следовательно, у пациентов с нарушением функции почек коррекцию дозы тамсулозина гидрохлорида проводить не требуется. Необходимо учитывать, что пациенты с терминальной стадией заболевания почек (КК <10 мл/мин/1.73 м²) не исследовались.

Пациенты с нарушением функции печени

Дутастерид

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Поскольку дутастерид интенсивно метаболизируется, его экспозиция у пациентов с нарушением функции печени может быть повышена.

Тамсулозин

Фармакокинетика тамсулозина гидрохлорида сравнивалась у 8 добровольцев со средней степенью нарушения функции печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) и 8 здоровых добровольцев. В то время как в результате нарушения связывания с α₁-кислым гликопротеином наблюдались изменения в общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме крови, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида существенно не изменялась, наблюдалось только умеренное (32%) изменение собственного клиренса несвязанного тамсулозина гидрохлорида. Следовательно, у пациентов со средней степенью нарушения функции печени коррекцию дозы тамсулозина гидрохлорида проводить не требуется. Пациенты с тяжелой степенью нарушения функции печени не исследовались.

Всасывание и распределение

Прамипексол после приема внутрь быстро и полностью всасывается. Абсолютная биодоступность превышает более 90% и C_max в плазме достигается приблизительно через 6 ч. Как правило, прием пищи не влияет на биодоступность прамипексола. После приема жирной пищи наблюдается небольшое увеличение, приблизительно на 20%, C_max и замедление, приблизительно на 2 ч, времени достижения C_max, не имеющие клинического значения.

Прамипексол проявляет линейную кинетику и относительно небольшую вариабельность уровней в плазме между пациентами, независимо от фармацевтической формы. Прамипексол связывается с белками плазмы в очень незначительной степени (<20%), и имеет большой V_d (400 л). Наблюдались высокие концентрации препарата в тканях головного мозга крыс (приблизительно в 8 раз выше, чем в плазме).

Метаболизм и выведение

Подвергается метаболизму в незначительной степени.

Около 90% дозы выводится через почки (80% в неизмененном виде) и менее 2% обнаруживается в кале. Общий клиренс прамипексола составляет около 500 мл/мин, почечный клиренс составляет около 400 мл/мин. T_1/2 колеблется от 8 ч у молодых и до 12 ч у пожилых людей.

Не проводилось исследований в отношении применения препарата Дуодарт при беременности, в период грудного вскармливания и его влияния на фертильность. Приведенные ниже данные отражают информацию, имеющуюся для отдельных компонентов.

Фертильность

Дутастерид

Влияние приема дутастерида в дозе 500 мкг/сут на характеристики спермы оценивалось у здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 52 лет в течение 52 недель лечения и 24 недель наблюдения после завершения лечения. Через 52 недели среднее отклонение от исходных значений общего количества сперматозоидов, объема спермы и подвижности сперматозоидов в группе дутастерида составляло 23%, 26% и 18% соответственно, если учитывать отклонения от исходных значений в группе плацебо. Концентрация и морфология сперматозоидов не изменялись. После 24 недель наблюдения среднее отклонение общего количества сперматозоидов в группе дутастерида было на 23% ниже исходного. В то время как средние значения для всех параметров спермы во всех временных точках оставались в пределах нормальных значений и не соответствовали заранее определенным критериям для клинически значимых изменений (30%), у двух пациентов в группе дутастерида количество сперматозоидов через 52 недели уменьшилось более чем на 90% от исходных значений с частичным восстановлением через 24 недели наблюдения. Клиническое значение влияния дутастерида на показатели фертильности спермы у отдельных пациентов неизвестно.

Тамсулозин

Влияние тамсулозина на количество сперматозоидов и функциональные характеристики спермы не оценивалось.

Беременность и период грудного вскармливания

Препарат Дуодарт противопоказан для применения у женщин.

Нет данных о выделении дутастерида или тамсулозина с грудным молоком.

Дутастерид

Применение дутастерида не изучалось у женщин, т.к. данные доклинических исследований показали, что подавление уровня циркулирующего ДГТ может замедлять или подавлять формирование наружных гениталий у плодов мужского пола, если женщина во время беременности получала дутастерид.

Тамсулозин

Назначение тамсулозина беременным самкам крыс и кроликов в дозах выше терапевтических не показало никаких признаков повреждения плода.

Возможность применения препарата при беременности и в период лактации у человека не исследована.

Возможное воздействие прамипексола на репродуктивную функцию исследовалось в экспериментах на животных. Прамипексол не проявляет тератогенности на крысах и кроликах, однако в дозах, токсичных для беременных самок, был эмбриотоксичным у крыс.

При беременности препарат следует назначать только в том случае, если потенциальная польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Выведение препарата с грудным молоком не изучалось. Концентрация препарата в молоке крыс была выше, чем в плазме. Поскольку прамипексол ингибирует секрецию пролактина, можно предположить, что он также подавляет лактацию. Поэтому препарат не следует принимать в период кормления грудью.

Влияние на фертильность у человека не изучалось. Результаты исследований, проводившихся на животных, не указывают на наличие прямых или косвенных признаков неблагоприятных влияний на фертильность у самцов.

Применение препарата противопоказано детям.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Рак предстательной железы (РПЖ)

В 4-летнем исследовании участвовали более 8000 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет, характеризующихся отрицательным результатом биопсии на наличие РПЖ и уровнем ПСА между 2.5 нг/мл и 10.0 нг/мл (исследование REDUCE) при первичном обследовании, при этом у 1517 из них был диагностирован РПЖ. Зарегистрировано больше случаев РПЖ с оценкой 8-10 баллов по шкале Глисона в группе дутастерида (n=29; 0.9%) по сравнению с группой плацебо (n=19; 0.6%). Не отмечалось увеличения количества случаев РПЖ с оценкой 5-6 и 7-10 баллов по шкале Глисона. Причинно-следственная связь между приемом дутастерида и развитием РПЖ высокой степени градации не установлена. Клиническое значение количественного дисбаланса неизвестно. Мужчины, принимающие дутастерид, должны регулярно проходить обследования в отношении оценки риска развития РПЖ, включая определение уровня ПСА.

В дополнительном 2-летнем исследовании, направленном на последующее наблюдение пациентов из исследования REDUCE по химиопрофилактике, новые случаи РПЖ диагностировались редко (дутастерид (n=14, 1.2%) и плацебо (n=7, 0.7%)), новые случаи РПЖ с оценкой 8-10 баллов по шкале Глисона отсутствовали.

Долгосрочные наблюдения (до 18 лет) в исследовании по химиопрофилактике с помощью другого ингибитора 5α-редуктазы (финастерид) не выявили статистически значимое различие в применении финастерида и плацебо по показателям общей выживаемости (ОР 1.02, 95% ДИ 0.97-1.08) или выживаемости после подтверждения диагноза РПЖ (ОР 1.01, 95% ДИ 0.85-1.20).

Простат-специфический антиген (ПСА)

Определение уровня ПСА является важным компонентом скрининга, направленного на выявление РПЖ. После 6-месячной терапии дутастеридом средний уровень ПСА в сыворотке крови снижается примерно на 50%.

Для пациентов, принимающих препарат Дуодарт, должен быть установлен новый базовый уровень ПСА после 6 месяцев терапии. После этого рекомендуется регулярное мониторирование уровня ПСА. Любое подтвержденное повышение уровня ПСА относительно наименьшего его значения при лечении препаратом Дуодарт может свидетельствовать о развитии РПЖ или о несоблюдении режима терапии препаратом и должно подвергаться тщательной оценке, даже если эти уровни ПСА остаются в пределах нормальных значений для мужчин, не принимающих ингибиторы 5α-редуктазы. При интерпретации значений уровня ПСА у пациентов, принимающих препарат Дуодарт, необходимо использовать для сравнения предыдущие результаты оценки уровня ПСА.

Применение препарата Дуодарт не влияет на диагностическую ценность определения уровня ПСА как маркера РПЖ после того, как установлен новый базовый уровень ПСА.

Уровень общего ПСА в сыворотке крови возвращается к исходному значению в течение 6 месяцев после отмены дутастерида.

Отношение уровня свободного ПСА к общему остается постоянным даже на фоне терапии дутастеридом. Если для выявления РПЖ у мужчин, получающих препарат Дуодарт, дополнительно используется определение процентного содержания свободной фракции ПСА, не требуется проводить коррекцию этого показателя.

У пациентов необходимо проводить пальцевое ректальное исследование и использовать другие методы диагностики РПЖ до начала лечения препаратом Дуодарт, а также регулярно повторять обследование пациента в процессе лечения.

Побочные явления со стороны сердечно-сосудистой системы

В двух 4-летних клинических исследованиях частота развития сердечной недостаточности (обобщенный термин для наблюдавшихся событий, представленных в основном сердечной недостаточностью и застойной сердечной недостаточностью) была выше у пациентов, получавших комбинацию дутастерида и альфа₁-адреноблокатора, главным образом тамсулозина, чем у пациентов, не получавших комбинированного лечения. В этих двух клинических исследованиях частота развития сердечной недостаточности оставалась низкой (≤1%) и варьировала между исследованиями. В целом различия между показателями частоты побочных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы в обоих исследованиях не отмечались. Причинно-следственная связь между приемом дутастерида (в виде монотерапии или в комбинации с альфа₁-адреноблокатором) и сердечной недостаточностью не установлена.

При мета-анализе 12 рандомизированных, контролируемых с помощью плацебо или препаратов сравнения клинических исследований (n=18 802), целью которого являлась оценка риска развития сердечно-сосудистых побочных явлений при применении дутастерида (по сравнению с контрольной группой), не выявлено соответствующего статистически значимого увеличения риска развития сердечной недостаточности (ОР 1.05, 95% ДИ 0.71,1.57), острого инфаркта миокарда (ОР 1.00, 95% ДИ 0.77, 1.30) или инсульта (ОР 1.20, 95% ДИ 0.88,1.64).

Рак грудной железы

При проведении клинических исследований и в пострегистрационном периоде зарегистрированы редкие сообщения о развитии рака грудной железы у мужчин, принимающих дутастерид. Тем не менее, данные эпидемиологических исследований не свидетельствуют о повышении риска развития рака грудной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Специалисты должны проинструктировать пациентов о необходимости немедленно сообщать о любых изменениях со стороны грудных желез, таких как уплотнения в железе или выделения из соска.

Ортостатическая гипотензия

Как и при применении любых альфа-адреноблокаторов, при приеме тамсулозина может возникать ортостатическая гипотензия, в редких случаях приводящая к обморокам.

Пациенты, начинающие лечение препаратом Дуодарт, должны быть предупреждены о необходимости сесть или лечь при первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение и нарушение чувства равновесия) до тех пор, пока симптомы не пройдут.

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении альфа₁-адреноблокаторов, в т.ч. тамсулозина, совместно с ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа. Альфа₁-адреноблокаторы и ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа являются вазодилататорами и могут приводить к снижению АД. Одновременное использование этих двух классов препаратов может потенциально привести к симптоматической артериальной гипотензии.

Интраоперационный синдром атоничной радужки

Интраоперационный синдром атоничной радужки (ИСАР, вариант синдрома суженного зрачка) наблюдался при операциях по поводу катаракты у некоторых пациентов, получавших альфа₁-адреноблокаторы, включая тамсулозин. ИСАР может привести к повышению риска осложнений во время операции и после нее.

При предоперационном обследовании офтальмохирургу следует уточнить у пациента, которому запланирована операция по поводу катаракты, факт приема препарата Дуодарт в настоящее время или в прошлом для обеспечения адекватных мер в случае развития ИСАР во время операции. Отдельные наблюдения указывают на целесообразность отмены тамсулозина за 1-2 недели до операции по поводу катаракты, однако польза, а также точный период времени отмены терапии перед операцией по поводу катаракты не установлены.

Утечка содержимого капсул

Дутастерид всасывается через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с капсулами, у которых наблюдается утечка содержимого. В случае контакта с такими капсулами затронутую область следует немедленно промыть водой с мылом.

Ингибиторы изоферментов CYP3A4 или CYP2D6

Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол) или, в меньшей степени, с сильными ингибиторами изофермента CYP2D6 (например, пароксетин) может увеличивать экспозицию тамсулозина. Поэтому тамсулозина гидрохлорид не рекомендуется назначать пациентам, принимающим сильный ингибитор изофермента CYP3A4, и следует назначать с осторожностью пациентам, принимающим ингибитор изофермента CYP3A4 с умеренной активностью (например, эритромицин), ингибитор изофермента CYP2D6 с выраженной или умеренной активностью, комбинацию ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2D6, или пациентам с известным низким уровнем метаболической активности изофермента CYP2D6.

Нарушения функции печени

Влияние нарушений функции печени на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Поскольку дутастерид интенсивно метаболизируется и его Т_1/2 составляет от 3 до 5 недель, следует с осторожностью назначать препарат Дуодарт пациентам с нарушением функции печени.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований, изучавших влияние препарата Дуодарт на способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, не проводилось. Следует информировать пациентов о возможности возникновения симптомов, связанных с ортостатической гипотензией, таких как головокружение, при применении препарата Дуодарт.

Галлюцинации и спутанность сознания - известные побочные эффекты при лечении допаминовыми агонистами и леводопой. При применении препарата Мирапекс в комбинации с леводопой на поздних стадиях заболевания галлюцинации наблюдались чаще, чем при монотерапии прамипексолом у пациентов на ранней стадии заболевания. Пациенты должны быть информированы о возможности возникновения галлюцинаций (в основном зрительных), которые могут влиять на способность к вождению автомобиля.

Пациенты и лица, которые о них заботятся, должны знать о том, что в связи с лечением пациентов допаминергическими препаратами возможно возникновение признаков аномального поведения (симптомов импульсивных и компульсивных действий), такого как склонность к перееданию (гиперфагия), навязчивое желание делать покупки (патологический шоппинг), гиперсексуальность и патологическая тяга к азартным играм. В таких случаях должно быть принято решение о снижении дозы/постепенном прекращении лечения.

У пациентов с психотическими расстройствами назначение допаминовых агонистов в сочетании с прамипексолом возможно только после предварительной оценки возможного риска-пользы. Одновременного приема прамипексола с антипсихотическими средствами следует избегать.

Рекомендуется проверять зрение через определенные интервалы времени или же сразу после назначения препарата при наличии таких нарушений.

Необходимо проявлять осторожность при наличии у больного тяжелого сердечно-сосудистого заболевания. В связи с риском развития ортостатической гипотензии при проведении терапии допаминергическими препаратами рекомендуется контролировать АД, в особенности, в начале лечения.

Пациентов следует предупреждать о возможном седативном эффекте препарата. Сообщалось, что случаи сонливости и внезапного засыпания во время повседневной деятельности, (в т.ч. при вождении автомобиля или управлении сложными механизмами) могут произойти в любое время в период лечения, и пациенты должны быть об этом проинформированы.

Эпидемиологические исследования показали, что у пациентов с болезнью Паркинсона имеется высокий риск (от 2 до, приблизительно, 6 раз выше) развития меланомы, чем у общей популяции. Является ли этот повышенный риск следствием болезни Паркинсона, или связан с другими факторами, такими как прием лекарственных средств, которые используются при болезни Паркинсона, не известно.

Вследствие причин, приведенных выше, пациенты и лица, которые о них заботятся, должны быть проинформированы о том, что в период приема прамипексола или других допаминергических препаратов необходимо внимательно относиться к возможному развитию меланомы.

Болезнь Паркинсона

Сообщалось, что при резком прекращении терапии наблюдался симптомокомплекс, напоминающий злокачественный нейролептический синдром.

Усиление синдрома беспокойных ног

Сообщения в литературе свидетельствуют о том, что лечение синдрома беспокойных ног допаминергическими препаратами может привести к его усилению.

Данное усиление представляло собой более раннее начало проявления симптомов вечером (или даже во вторую половину дня), усиление этой симптоматики и распространение симптомов на другие конечности. Вместе с тем, в проведенном 26-недельном контролируемом клиническом исследовании, специально посвященном изучению данного эффекта, не было выявлено значительной разницы в усилении клинической симптоматики между группами прамипексола и плацебо.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты должны быть информированы о вероятности возникновения галлюцинаций (в основном зрительных), которые могут влиять на способность к вождению автомобиля.

При применении препарата возможно развитие седативных эффектов, включая сонливость и засыпание во время повседневной деятельности. Поскольку сонливость является частым нежелательным явлением с потенциально серьезными последствиями, пациенты не должны управлять автомобилем или работать с другими сложными механизмами до тех пор, пока они не приобретут достаточного опыта лечения препаратом Мирапекс , чтобы оценить влияет ли он отрицательно или нет на их умственную и/или двигательную активность. Если во время лечения пациенты испытывают повышенную сонливость или эпизоды засыпания во время повседневной деятельности (т.е. во время разговора, еды и т.д.), они должны отказаться от управления автомобилем, работы с техникой и обратиться к врачу.

Исследований по изучению взаимодействия комбинации дутастерида и тамсулозина с другими лекарственными препаратами не проводилось. Приведенные ниже данные отражают информацию, имеющуюся для отдельных компонентов.

Дутастерид

Исследования метаболизма in vitro показали, что дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4 ферментной системы цитохрома P450 человека. Поэтому в присутствии ингибиторов изофермента CYP3A4 концентрации дутастерида в крови могут возрастать.

По результатам исследовании 2 фазы, при одновременном применении дутастерида с ингибиторами изофермента CYP3A4 верапамилом и дилтиаземом, отмечается снижение клиренса дутастерида на 37 и 44% соответственно. Вместе с тем, амлодипин, другой блокатор кальциевых каналов, не снижает клиренс дутастерида.

Снижение клиренса дутастерида и последующее повышение его концентрации в крови при одновременном применении этого препарата и ингибиторов изофермента CYP3A4, вероятно, является клинически незначимым вследствие широкого диапазона границ безопасности дутастерида (до 10-кратного увеличения рекомендуемой дозы при применении сроком до 6 месяцев), поэтому коррекция дозы не требуется.

In vitro дутастерид не подвергается метаболизму следующими изоферментами системы цитохрома Р450 человека: CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 и CYP2D6.

Дутастерид не ингибирует in vitro ферменты системы цитохрома Р450 человека, участвующие в метаболизме лекарственных препаратов.

Исследования in vitro показали, что дутастерид не вытесняет варфарин, аценокумарол, фенпрокумон, диазепам и фенитоин из участков их связывания с белками плазмы крови, а эти препараты, в свою очередь, не вытесняют дутастерид. Лекарственные препараты, участвовавшие в исследованиях по изучению взаимодействия - тамсулозин, теразозин, варфарин, дигоксин и колестирамин. При этом клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось.

При применении дутастерида одновременно с гиполипидемическими препаратами, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, ГКС, диуретиками, НПВС, ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа и хинолоновыми антибиотиками какого-либо значимого фармакокинетического или фармакодинамического лекарственного взаимодействия не отмечалось.

Тамсулозин

Имеется теоретический риск усиления гипотензивного эффекта при применении тамсулозина совместно с препаратами, способными снижать АД, включая анестетики, ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа и другие альфа₁-адреноблокаторы. Не следует применять препарат Дуодарт в комбинации с другими альфа₁-адреноблокаторами.

Одновременное применение тамсулозина и кетоконазола (сильный ингибитор изофермента CYP3A4) приводит к увеличению С_max и AUC тамсулозина с коэффициентом 2.2 и 2.8 соответственно. Одновременное применение тамсулозина и пароксетина (сильный ингибитор изофермента CYP2D6) приводит к увеличению С_max и AUC тамсулозина с коэффициентом 1.3 и 1.6 соответственно. Подобное увеличение экспозиции предполагается у пациентов с медленным метаболизмом изофермента CYP2D6 по сравнению с пациентами с интенсивным метаболизмом при совместном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4. Влияние совместного назначения ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 с тамсулозииом не было клинически оценено, однако потенциально существует возможность значительного увеличения экспозиции тамсулозина.

Одновременное применение тамсулозина (400 мкг) и циметидина (400 мг каждые 6 ч в течение 6 дней) приводило к уменьшению клиренса (на 26%) и увеличению AUC (на 44%) тамсулозина. Требуется соблюдать осторожность при совместном назначении препарата Дуодарт и циметидина.

Исчерпывающих исследований межлекарственного взаимодействия между тамсулозином и варфарином не проводилось. Результаты ограниченных in vitro и in vivo исследований не являются окончательными. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении варфарина и тамсулозина.

В 3 исследованиях, в которых тамсулозин (400 мкг в течение 7 дней, затем 800 мкг в течение следующих 7 дней) принимался совместно с атенололом, эналаприлом или нифедипином в течение 3 месяцев, не было выявлено межлекарственного взаимодействия, следовательно, нет необходимости в коррекции дозы при использовании этих препаратов вместе с препаратом Дуодарт.

Одновременное назначение тамсулозина (400 мкг/сут в течение 2 дней, затем 800 мкг/сут в течение 5-8 дней) и разового в/в введения теофиллина (5 мг/кг) не приводило к изменению фармакокинетики теофиллина, следовательно, коррекция дозы не требуется.

Одновременное назначение тамсулозина (800 мкг/сут) и разового в/в введения фуросемида (20 мг) приводило к снижению от 11% до 12% С_max и AUC тамсулозина, однако предполагается, что эти изменения являются клинически несущественными и коррекция дозы не требуется.

Прамипексол в незначительной степени (<20%) связывается с белками плазмы и подвергается биотрансформации. Поэтому взаимодействия с другими лекарственными средствами, влияющими на связывание с белками плазмы, или выведение за счет биотрансформации маловероятны.

Препараты, которые ингибируют активную секрецию катионных препаратов через почечные канальцы (например, циметидин), или которые сами выводятся за счет активной секреции через почечные канальцы, могут взаимодействовать с прамипексолом, что выражается в снижении клиренса одного или обоих лекарственных средств. В случае одновременного применения таких препаратов (в т.ч. амантадина) и прамипексола необходимо обращать внимание на такие признаки избыточной допаминовой стимуляции, как дискинезия, возбуждение или галлюцинации. В подобных случаях необходимо снизить дозу.

Селегилин и леводопа не влияют на фармакокинетику прамипексола. Парамипексол не влияет на общую величину абсорбции или элиминации леводопы.

Взаимодействие с антихолинергическими лекарственными средствами и амантадином не изучалось. Однако, взаимодействие с амантадином возможно, т.к. препараты имеют сходный механизм выведения. Антихолинергические лекарственные средства, в основном, подвергаются метаболизму, поэтому взаимодействие с прамипексолом маловероятно.

При увеличении дозы прамипексола рекомендуется снижение дозы леводопы, при этом дозу других противопаркинсонических лекарственных средств необходимо поддерживать на постоянном уровне.

Из-за возможных кумулятивных эффектов, пациентам следует рекомендовать проявлять осторожность при приеме других седативных лекарственных средств или этанола в сочетании с препаратом Мирапекс , а также и при одновременном приеме лекарственных средств, увеличивающих концентрацию прамипексола в плазме (например, циметидина).

Следует избегать одновременного приема прамипексола с антипсихотическими средствами (например, если ожидается антагонизм).

Данные относительно передозировки при приеме комбинации дутастерида и тамсулозина отсутствуют. Приведенные ниже данные отражают информацию об отдельных компонентах.

Дутастерид

Симптомы

При применении дутастерида в дозе до 40 мг/сут (в 80 раз выше терапевтической дозы) в течение 7 дней значимых нежелательных реакций не отмечалось. В клинических исследованиях при назначении дутастерида в дозе 5 мг/сут в течение 6 месяцев нежелательных реакций, помимо перечисленных для терапевтической дозы (500 мкг/сут), не отмечалось.

Лечение

Специфического антидота дутастерида нет, поэтому при подозрении на передозировку следует проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.

Тамсулозин

Симптомы: при передозировке тамсулозина возможно развитие острой артериальной гипотензии.

Лечение: в случае развития артериальной гипотензии необходимо проведение симптоматической терапии. АД может восстановиться при принятии пациентом горизонтального положения. При отсутствии эффекта можно применить средства, увеличивающие ОЦК, и, если необходимо, сосудосуживающие средства. Необходимо контролировать и, при необходимости, поддерживать функцию почек. Маловероятно, что диализ будет эффективен, т.к. тамсулозин связан с белками плазмы крови на 94-99%.

Случаи выраженной передозировки не описаны.

Предполагаемые симптомы, свойственные фармакодинамическому профилю агонистов допаминовых рецепторов: тошнота, рвота, гиперкинезия, галлюцинации, возбуждение и снижение АД.

Лечение: установленного антидота не существует, при передозировке рекомендуется промывание желудка, симптоматическая терапия, динамическое наблюдение. Эффективность проведения гемодиализа не установлена. При признаках возбуждения ЦНС возможно назначение нейролептиков.