Дуодарт и Риксила

• лечение и профилактика прогрессирования ДГПЖ посредством уменьшения ее размеров, устранения симптомов, увеличения скорости мочеиспускания, снижения риска возникновения острой задержки мочи и необходимости оперативного вмешательства.

• артериальная гипертензия.

Препарат принимают внутрь. Капсулы следует принимать целиком, не разжевывая и не открывая, запивая водой. Контакт содержимого мягкой желатиновой капсулы, содержащей дутастерид, которая содержится внутри твердой капсулы, со слизистой оболочкой ротовой полости может вызывать воспалительные явления со стороны слизистой оболочки.

У взрослых мужчин (включая пациентов пожилого возраста) рекомендуемая доза препарата Дуодарт составляет 1 капс. 1 раз/сут, спустя приблизительно 30 мин после одного и того же приема пищи.

В настоящее время нет данных по применению препарата Дуодарт у пациентов с нарушениями функции почек, однако при применении препарата Дуодарт коррекция дозы не требуется.

В настоящее время нет данных по применению препарата Дуодарт у пациентов с нарушениями функции печени.

Внутрь, принимать с небольшим количеством пищи один раз в сутки, предпочтительно в одно и то же время. Не следует запивать грейпфрутовым соком.

Препарат Риксила можно применять как в монотерапии, так и в комбинации с другими гипотензивными средствами, за исключением ингибиторов АПФ или АРА II у пациентов с СД и нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²).

Рекомендуемая начальная доза препарата Риксила - 150 мг (1 таблетка) один раз в сутки. Максимальный антигипертензивный эффект (85-90%) развивается в течение 2-х недель после начала применения в дозе 150 мг один раз в сутки. При недостаточном контроле АД доза может быть увеличена до 300 мг один раз в сутки.

Применение у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет)

Коррекции начальной дозы у пациентов пожилого возраста старше 65 лет не требуется. У пациентов пожилого возраста при увеличении дозы до 300 мг/сут не отмечается клинически значимого дополнительного снижения АД.

Пациенты младше 18 лет

Препарат Риксила не следует применять пациентам младше 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек (СКФ > 30 мл/мин/1,73 м²) коррекции начальной дозы не требуется.

Препарат Риксила не следует назначать пациентам с тяжелым нарушением функции почек (СКФ < 30 мл/мин/1.73 м²).

Одновременное применение препарата Риксила с АРА II и ингибиторами АПФ у пациентов с нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени коррекции начальной дозы не требуется.

• повышенная чувствительность к дутастериду, другим ингибиторам 5α-редуктазы, тамсулозину или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
• ортостатическая гипотензия (в т.ч. в анамнезе);
• выраженная печеночная недостаточность;
• возраст до 18 лет;
• применение препарата противопоказано женщинам и детям.

С осторожностью: хроническая почечная недостаточность (КК ниже 10 мл/мин), артериальная гипотензия, запланированная операция по поводу катаракты, при совместном применении с мощными или умеренно активными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, вориконазол и другие).

• повышенная чувствительность к алискирену или любому компоненту препарата;
• анурия, тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин и/или концентрация креатинина в плазме крови ≥ 150 мкмоль/л для женщин и ≥ 177 мкмоль/л - для мужчин);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• наследственный и/или идиопатический ангионевротический отек;
• ангионевротический отек при применении алискирена (в анамнезе);
• одновременное применение с сильными ингибиторами Р-гликопротеина - циклоспорином или итраконазолом;
• одновременное применение алискирена с АРА II или ингибиторами АПФ у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²);
• беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью: односторонний и/или двусторонний стеноз почечной артерии, либо стеноз артерии единственной почки, снижение ОЦК (например, вследствие потери крови, выраженной и длительной диареи, продолжительной рвоты и т. д.), сердечно-сосудистые заболевания, заболевания печени, сахарный диабет, заболевания почек, гипонатриемия, гиперкалиемия, состояние после трансплантации почки, ХСН III-IV функциональный класс по классификации NYHA, одновременное применение фуросемида у пациентов с ХСН, одновременное применение препаратов, способных повышать содержание калия в сыворотке крови (в том числе нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ингибиторы АПФ или АРА II). одновременное применение умеренных ингибиторов Р-гликопротеина (кетоконазол, верапамил, кларитромицин, телитромицин, эритромицин, амиодарон), индукторов Р-гликопротеина (рифампицин) и грейпфрутового сока.

Клинические исследования препарата Дуодарт не проводились, тем не менее, информация о применении комбинации доступна результате клинического исследования CombAT (сравнение приема дутастерида 500 мкг и тамсулозина 400 мкг 1 раз/сут в течение 4 лет в комбинации или в качестве монотерапии).

Также представлена информация о профилях побочных реакций на отдельные компоненты (дутастерид и тамсулозин).

Применение комбинации дутастерида и тамсулозина

Данные клинических исследований

Следующие нежелательные реакции, оцененные исследователями (с кумулятивной частотой ≥1%), были зарегистрированы в ходе исследования CombAT.

^а Комбинация: дутастерид 0.5 мг 1 раз/сут + тамсулозин 0.4 мг 1 раз/сут.

^б Нежелательные реакции со стороны репродуктивной системы связаны с применением дутастерида (как при монотерапии, так и в комбинации с тамсулозином). Данные нежелательные реакции могут сохраняться после прекращения лечения. Влияние дутастерида на сохранение данных нежелательных реакции неизвестно.

^в Включая болезненность и увеличение грудных желез.

Применение дутастерида в качестве монотерапии

Данные клинических исследований

В трех плацебо-контролируемых исследованиях III фазы, целью которых было сравнение дутастерида (n=2167) с плацебо (n=2158), оцениваемые исследователями нежелательные реакции после первого и после второго года монотерапии дутастеридом были сходны по типу и частоте с теми, которые наблюдались у пациентов, получавших дутастерид в качестве монотерапии в исследовании CombAT (см. таблицу выше).

Изменений в профиле нежелательных реакций в течение следующей 2-летней открытой фазы исследования не наблюдалось.

Данные пострегистрационных наблюдений

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании пострегистрационного наблюдения, основываясь на частоте сообщений о нежелательных реакциях, а не на их истинной частоте.

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции (включая сыпь, зуд, крапивницу, локализованный отек и ангионевротический отек).

Нарушение психики: очень редко - ухудшение настроения.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: редко - алопеция (преимущественно потеря волос на теле), гипертрихоз.

Со стороны половых органов и грудной железы: очень редко - тестикулярная боль, тестикулярный отек.

Применение тамсулозина в качестве монотерапии

Данные клинических исследований и пострегистрационных наблюдений

Нежелательные реакции и частота встречаемости, указанные ниже, основываются на информации из общедоступных источников. В таблице, представленной ниже, частые и нечастые нежелательные реакции соответствуют данным из отчетов клинических исследований, а частота встречаемости в целом отражает таковую по сравнению с плацебо. Редкие и очень редкие нежелательные реакции, а также их частота, соответствуют данным из отчетов пострегистрационных наблюдений.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Во время пострегистрационных наблюдений были выявлены случаи развития интраоперационного синдрома атоничной радужки как варианта синдрома узкого зрачка при операции по поводу катаракты, что было связано с приемом α_1а-адреноблокаторов, в т.ч. тамсулозина.

Пострегистрационные наблюдения

В ходе применения тамсулозина также были зафиксированы следующие нежелательные реакции: фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, одышка, носовое кровотечение, нечеткость зрения, нарушение зрения, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит и сухость во рту.

Безопасность алискирена оценивалась у пациентов, в том числе у пациентов, получающих терапию алискиреном длительно, более 6 мес - 1 года.

Серьезные побочные реакции включают анафилактические реакции и отек Квинке, которые встречались редко (менее 1 случая на 1000 пациентов) при постмаркетинговом применении алискирена. Наиболее частым побочным эффектом является диарея. Классификация частоты развития побочных эффектов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):

очень часто ≥ 1/10

часто от ≥ 1/100 до < 1/10

нечасто от ≥ 1/1000 до < 1/100

редко от ≥ 1/10000 до < 1/1000

очень редко < 1/10000

частота неизвестна не может быть оценена на основе имеющихся данных.

В пределах каждой группы частота побочных реакций представлена в порядке уменьшения значимости.

Нарушения со стороны иммунной системы:

редко: реакции гиперчувствительности и анафилактические реакции.

Нарушения со стороны нервной системы:

часто: головокружение.

Нарушения со стороны сердца:

нечасто: ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны сосудов:

нечасто: выраженное снижение АД.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

нечасто:кашель.

Нарушения со стороны ЖКТ:

часто: диарея.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

нечасто: кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и реакции со стороны слизистой оболочки полости рта, крапивница, кожный зуд;

редко: ангионевротический отек, эритема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

часто: артралгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

нечасто: острая почечная недостаточность, нарушение функции почек.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

нечасто: периферические отеки.

Лабораторные и инструментальные данные:

часто: гиперкалиемия;

нечасто: повышение активности «печеночных» ферментов;

редко: снижение гемоглобина и гематокрита, повышение концентрации креатинина в плазме крови.

Описание некоторых побочных эффектов

Лабораторные данные

Клинически значимые изменения стандартных лабораторных показателей нечасто связаны с применением препарата Риксила.

При применении алискирена у пациентов с артериальной гипертеизией клинически значимых изменений концентрации общего холестерина, липопротеинов высокой плотности (Хс ЛПВП), а также триглицеридов, глюкозы или мочевой кислоты в плазме крови натощак не отмечалось.

На фоне терапии алискиреном редко наблюдалось незначительное снижение гемоглобина и гематокрита (в среднем на 0,05 ммоль/л и 0,16 об. %, соответственно), которое не требовало отмены препарата. Снижение гемоглобина и гематокрита наблюдается также при применении других препаратов, влияющих на РААС, в частности ингибиторов АПФ и АРА II.

Повышение содержания калия в сыворотке крови на фоне применения алискирена более выражено при одновременном применении других препаратов, действующих на РААС, или при приеме НПВП. При необходимости комбинированной терапии рекомендуется периодически определять функцию почек, включая содержание электролитов сыворотки крови. Одновременное применение алискирена с ингибиторами АПФ или АРА II противопоказано пациентам с СД или нарушением функции почек (СКФ<60 мл/мин/1,73 м²).

Механизм действия

Препарат Дуодарт представляет собой комбинацию двух компонентов с взаимодополняющими механизмами действия, способствующих устранению симптомов у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ): двойного ингибитора 5α-редуктазы - дутастерида и блокатора α_1a-адренорецепторов - тамсулозина гидрохлорида.

Дутастерид подавляет активность изоферментов 5α-редуктазы 1-го и 2-го типов, под действием которых происходит превращение тестостерона в 5α-дигидротестостерон (ДГТ) - основной андроген, ответственный за гиперплазию железистой ткани предстательной железы.

Тамсулозин ингибирует α_1a-адренорецепторы в гладких мышцах стромы предстательной железы и шейке мочевого пузыря. Примерно 75% α₁-адренорецепторов в предстательной железе являются рецепторами подтипа α_1a.

Фармакодинамические свойства

Ожидается, что фармакодинамические свойства дутастерида и тамсулозина в виде комбинированного препарата не будут отличаться от свойств дутастерида и тамсулозина, применяемых одновременно в виде отдельных компонентов.

Дутастерид

Дутастерид снижает уровни ДГТ, уменьшает размер предстательной железы, способствует устранению симптомов заболеваний нижних мочевыводящих путей и увеличению скорости мочеиспускания, а также снижает риск возникновения острой задержки мочи и необходимости оперативного вмешательства.

Максимальное влияние суточных доз дутастерида на снижение концентраций ДГТ является дозозависимым и наблюдается в течение 1-2 недель. Через 1 и 2 недели приема дутастерида в дозе 500 мкг/сут средние значения концентраций ДГТ в сыворотке крови снижались на 85% и 90% соответственно.

У пациентов с ДГПЖ, получавших дутастерид в дозе 500 мкг/сут, среднее снижение уровня ДГТ составило 94% через 1 год и 93% через 2 года, среднее увеличение уровня тестостерона в сыворотке крови составило 19% как через 1 год, так и через 2 года. Это является ожидаемым последствием ингибирования 5α-редуктазы и не приводит ни к одному из известных нежелательных явлений.

Тамсулозин

Тамсулозин увеличивает максимальную скорость мочеиспускания путем уменьшения тонуса гладких мышц предстательной железы и уретры и, следовательно, снижает обструкцию. Тамсулозин также уменьшает комплекс симптомов наполнения и опорожнения, в развитии которых значительную роль играют нестабильность мочевого пузыря и тонус гладкой мускулатуры нижних мочевыводящих путей. Альфа₁-адреноблокаторы могут снижать АД путем снижения периферического сопротивления.

Алискирен является селективным ингибитором ренина непептидной структуры. Секреция ренина почками и активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) происходят при снижении объема циркулирующей крови (ОЦК) и почечного кровотока по механизму обратной связи. Ренин воздействует на ангиотензиноген с образованием инертного декапептида - апгиотензина I (АТ_I), который под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и, частично, без его участия превращается в активный октапептид - ангиотензин II (АТ_II). АТ_II является мощным вазоконстриктором, стимулирует высвобождение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников и пресинаптических нервных окончаний, а также усиливает секрецию альдостерона и реабсорбцию ионов натрия, приводя к повышению АД.
Длительное повышение активности АТ_II в плазме крови стимулирует образование медиаторов воспаления и фиброза с дальнейшим поражением органов-мишеней.
При повышении активности АТ_II в плазме крови снижается секреция ренина посредством механизма «отрицательной» обратной связи. Все препараты, ингибирующие РААС (включая ингибиторы ренина), подавляют «отрицательную» обратную связь, вызывая компенсаторное повышение активности ренина в плазме крови. Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II) повышают активность ренина в плазме крови, тогда как применение алискирена в монотерапии или в комбинации с другими гипотензивными препаратами нейтрализует эффекты подавления обратной «отрицательной» связи, вызывая снижение активности ренина плазмы крови (в среднем на 50-80% у пациентов с артериальной гипертензией). Активность АТ_I и AT_II в плазме крови так же снижается, как при монотерапии алискиреном, так и при комбинации его с другими гипотензивными препаратами. Повышение активности ренина плазмы крови приводит к увеличению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Применение алискирена в дозе 150 мг и 300 мг один раз в сутки у пациентов с артериальной гипертензией приводит к продолжительному дозозависимому снижению систолического и диастолического АД в течение 24 часов, включая ранние утренние часы. Если алискирен применяется в дозе 300 мг в сутки, отношение остаточного антигипертензивного эффекта препарата к максимальному для диастолического АД составляет 98%.

Через 2 недели регулярного применения алискирена АД снижается на 85-90% от максимального значения, антигипертензивный эффект сохраняется па достигнутом уровне при длительном (до 1 года) применении.

После прекращения терапии алискиреном АД постепенно возвращается к исходному уровню в течение нескольких недель без развития синдрома «отмены» и повышения активности ренина плазмы крови.

Через 4 недели после прекращения применения алискирена АД остается достоверно ниже в сравнении с плацебо.

В начале терапии алискиреном не наблюдается чрезмерного снижения АД (эффекта «первой» дозы) и рефлекторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС) в ответ на вазодилатацию.

Чрезмерное снижение АД наблюдается у 0,1% и 1% пациентов, принимающих алискирен в монотерапии и одновременно с другими гипотензивными средствами, соответственно. Одновременное применение алискирена с ингибиторами АПФ, АРА II, блокаторами «медленных» кальциевых каналов (БМКК) и диуретиками хорошо переносится пациентами и позволяет достичь дополнительного снижения АД. Частота развития «сухого» кашля достоверно ниже у пациентов, принимающих алискирен одновременно с ингибитором АПФ - рамиприлом, в сравнении с монотерапией рамиприлом (1,8% и 4,7%, соответственно). При применении алискирена одновременно с БМКК - амлодипином в дозе 10 мг снижается частота развития периферических отеков в сравнении с монотерапией амлодипином (2,1% и 11,4%, соответственно).

Монотерапия алискиреном при сопутствующем сахарном диабете (СД) обеспечивает безопасное и эффективное снижение АД. Одновременное применение алискирена с рамиприлом у пациентов с СД приводит к большему снижению АД в сравнении с монотерапией каждым из препаратов в отдельности.

Дополнительное применение алискирена у пациентов с артериальной гипертензией, ожирением и недостаточным контролем АД на фоне монотерапии гидрохлоротиазидом, обеспечивает дополнительное снижение АД, сопоставимое с комбинацией гидрохлоротиазида с ирбесартаном или амлодипином. Выраженность антигипертензивного эффекта алискирена не зависит от возраста, пола, этнического происхождения и индекса массы тела пациента.

У пациентов с имеющейся (или в анамнезе) артериальной гипертензией и компенсированной хронической сердечной недостаточностью (ХСН) стабильного течения, получавших стандартную терапию в связи с ХСН (ингибиторы АПФ или АРА II, бета-адреноблокаторы и (или) для трети пациентов - антагонисты альдостерона), включение в стандартную терапию алискирена в дозе 150 мг в сутки хорошо переносится. Концентрация мозгового натрийуретического пептида (МНИ) снижается на 25% в группе пациентов, получавших алискирен, по сравнению с применением плацебо. У пациентов с артериальной гипертензией, СД 2 типа и нефропатией, получавших лозартан в дозе 100 мг в сутки и оптимизированную сопутствующую гипотензивную терапию, добавление алискирена в дозе 300 мг в сутки приводит к клинически значимому снижению соотношения альбумин/креатинин в моче на 20% по сравнению с плацебо и на 50% по сравнению с исходным (24,7% и 12,5% в группах, принимающих алискирен и плацебо, соответственно).

Была продемонстрирована биоэквивалентность между препаратом Дуодарт и одновременным приемом отдельных капсул дутастерида и тамсулозина.

Проведено исследование биоэквивалентности однократной дозы у пациентов как натощак, так и после еды. При этом наблюдалось снижение C_max тамсулозина в сыворотке крови на 30% после еды по сравнению с приемом комбинации дутастерида и тамсулозина натощак. Прием пищи не имел никакого влияния на AUC тамсулозина.

Дутастерид

Всасывание

Дутастерид принимается внутрь в виде раствора в составе мягкой желатиновой капсулы. После приема одной дозы дутастерида (500 мкг) C_max в сыворотке крови достигается в течение 1-3 ч. Абсолютная биодоступность дутастерида у мужчин составляет около 60% по отношению к 2-часовой в/в инфузии. Биодоступность дутастерида не зависит от приема пищи.

Распределение

Фармакокинетические данные, полученные после однократного и многократного перорального приема дутастерида, свидетельствуют о большом V_d (от 300 л до 500 л). Дутастерид обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови (>99.5%).

При ежедневном приеме концентрация дутастерида в сыворотке крови достигает 65% от стабильной концентрации через 1 месяц и примерно 90% от стабильного уровня концентрации через 3 месяца. C_ss дутастерида в сыворотке крови, равные примерно 40 нг/мл, достигаются через 6 месяцев однократного ежедневного приема дутастерида в дозе 500 мкг. В сперме, как и в сыворотке крови, C_ss дутастерида также достигаются через 6 месяцев. Через 52 недели лечения концентрации дутастерида в сперме составляли в среднем 3.4 нг/мл (от 0.4 до 14 нг/мл). Из сыворотки крови в сперму попадает примерно 11.5% дутастерида.

Метаболизм

In vitro дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450 человека до двух малых моногидроксилированных метаболитов; изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 или CYP2D6 CYP2D6 в метаболизме дутастерида не участвуют.

После достижения стабильной концентрации дутастерида в сыворотке крови с помощью масс-спектрометрического метода обнаруживали неизмененный дутастерид, 3 основных метаболита (4'-гидроксидутастерид, 1,2-дигидродутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 второстепенных метаболита (6,4'-дигидроксидутастерид и 15-гидроксидутастерид). 5 метаболитов дутастерида, обнаруживаемых в сыворотке крови человека, были детектированы в сыворотке крови крыс, при этом стереохимия гидроксильных групп в положениях 6 и 15 метаболитов у человека и крыс неизвестна.

Выведение

В организме человека дутастерид подвергается интенсивному метаболизму. Для достижения стабильной концентрации после приема внутрь дутастерида в суточной дозе 500 мкг от 1% до 15.4% (в среднем 5.4%) принятой дозы экскретируется через кишечник в неизмененном виде. Остальная часть экскретируется через кишечник в виде 4 основных метаболитов, составляющих 39%, 21%, 7% и 7% соответственно, и 6 второстепенных метаболитов (на долю каждого из которых приходится менее 5%). В моче человека обнаруживаются только следовые количества неизмененного дутастерида (менее 0.1% дозы).

При низкой концентрации в сыворотке крови (менее 3 нг/мл) дутастерид выводится быстро обоими способами, как зависимыми от концентрации, так и не зависимыми от концентрации. При приеме разовой дозы дутастерида 5 мг или менее наблюдался быстрый клиренс с коротким Т_1/2 от 3 до 9 дней.

При концентрации в сыворотке более 3 нг/мл, дутастерид выводится медленно (от 0.35 до 0.58 л/ч), в основном линейно, с Т_1/2 от 3 до 5 недель. При приеме дутастерида в терапевтических дозах его конечный Т_1/2 составляет 3-5 недель и после повторного приема в дозе 500 мкг/сут более медленный клиренс доминирует и общий клиренс носит линейный и не зависящий от концентрации характер. Дутастерид обнаруживается в сыворотке крови (в концентрациях выше 0.1 нг/мл) до 4-6 месяцев после прекращения его приема.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетику и фармакодинамику дутастерида изучали у 36 здоровых добровольцев-мужчин в возрасте от 24 лет до 87 лет после приема одной дозы (500 мкг) дутастерида. Между разными возрастными группами не было статистически значимых различий по таким фармакокинетическим параметрам, как AUC и С_max. Не было обнаружено также статистически значимых различий по значениям Т_1/2 дутастерида между возрастными группами мужчин 50-69 лет и старше 70 лет, в которые входит большинство мужчин с ДГПЖ. Между различными возрастными группами не было значимых отличий в степени снижения уровня ДГТ. Эти результаты демонстрируют отсутствие необходимости коррекции дозы дутастерида в зависимости от возраста пациентов.

Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Однако менее 0.1% C_ss дутастерида (при применении дутастерида в дозе 500 мкг 1 раз/сут) выделяется у человека почками, таким образом, нет необходимости в коррекции дозы при нарушении функции почек.

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Поскольку дутастерид интенсивно метаболизируется в печени, его экспозиция у пациентов с нарушением функции печени может быть повышена.

Тамсулозин

Всасывание

Тамсулозина гидрохлорид всасывается в кишечнике и обладает почти 100% биодоступностью. Тамсулозина гидрохлорид характеризуется линейной фармакокинетикой после однократного и многократного приема с достижением стабильных концентраций на 5 сутки при приеме 1 раз/сут. Скорость всасывания тамсулозина гидрохлорида замедляется после приема пищи. Одинаковый уровень всасывания может быть достигнут в том случае, если пациент принимает тамсулозин ежедневно, примерно через 30 мин после одного и того же приема пищи.

Распределение

Средний равновесный кажущийся V_d тамсулозина после в/в введения 10 здоровым взрослым мужчинам составил 16 л, что говорит о его распределении во внеклеточной жидкости организма.

Тамсулозина гидрохлорид большей частью связывается с белками плазмы крови человека (от 94 до 99%), преимущественно с α₁-кислым гликопротеином, связывание носит линейный характер в широком диапазоне концентраций (20-600 нг/мл).

Метаболизм

У человека не наблюдалось энантиомерной биоконверсии тамсулозина от R(-) изомера к S(+) изомеру. Тамсулозин интенсивно метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450 человека в печени, и менее 10% введенной дозы выводится в неизмененном виде почками. Однако фармакокинетический профиль метаболитов у человека не определен. Результаты, полученные in vitro, показывают, что изоферменты CYP3A4 и CYP2D6 участвуют в метаболизме тамсулозина, также имеется небольшое участие других изоферментов цитохрома Р450. Угнетение активности ферментов печени, участвующих в метаболизме тамсулозина, может привести к увеличению его экспозиции. Метаболиты тамсулозина подвергаются интенсивной конъюгации с глюкуронидами или сульфатами перед экскрецией почками.

Выведение

Т_1/2 тамсулозина составляет 5-7 ч. Около 10% тамсулозина выделяется в неизмененном виде почками.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетические исследования применения препарата Дуодарт у особых групп пациентов не проводились. Приведенные ниже данные отражают информацию, имеющуюся для отдельных компонентов.

Пациенты пожилого возраста

Дутастерид

Фармакокинетику и фармакодинамику дутастерида изучали у 36 здоровых добровольцев-мужчин в возрасте от 24 лет до 87 лет после приема одной дозы (500 мкг) дутастерида. Между разными возрастными группами не было выявлено статистически значимых различий в отношении экспозиции дутастерида, представленной такими фармакокинетическими параметрами, как AUC и C_max. Также не установлены статистически значимые различия для значений Т_1/2 дутастерида между возрастными группами мужчин 50-69 лет и старше 70 лет, к которой относится большинство мужчин с ДГПЖ. Между различными возрастными группами не выявлены отличия в действии препарата, определяемом по степени снижения уровня ДГТ. Представленные результаты указывают на отсутствие необходимости коррекции дозы дутастерида в зависимости от возраста пациентов.

Тамсулозин

Перекрестное исследование со сравнением AUC и Т_1/2 показало, что фармакокинетическое распределение тамсулозина гидрохлорида может быть несколько более длительным у мужчин пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами-мужчинами. Собственный клиренс не зависит от связывания тамсулозина гидрохлорида с α₁-кислым гликопротеином, но уменьшается с возрастом, что приводит к увеличению AUC на 40% у мужчин в возрасте 55-75 лет по сравнению с мужчинами в возрасте 20-32 лет.

Пациенты с нарушением функции почек

Дутастерид

Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Однако менее 0.1% равновесной концентрации дутастерида (при приеме дозы дутастерида 500 мкг) выделяется у человека почками, таким образом, нет необходимости в коррекции дозы при нарушении функции почек.

Тамсулозин

Фармакокинетика тамсулозина гидрохлорида сравнивалась у 6 добровольцев с легко-средней (30≤КК<70 мл/мин/1.73м²) или средне-тяжелой (10≤КК<30 мл/мин/1.73м²) степенью нарушения функции почек и 6 здоровых добровольцев (КК >90 мл/мин/1.73 м²). В то время как наблюдались изменения в общей концентрации тамсулозина в плазме крови в результате нарушения связывания с α₁-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида, а также собственный клиренс оставались относительно постоянными. Следовательно, у пациентов с нарушением функции почек коррекцию дозы тамсулозина гидрохлорида проводить не требуется. Необходимо учитывать, что пациенты с терминальной стадией заболевания почек (КК <10 мл/мин/1.73 м²) не исследовались.

Пациенты с нарушением функции печени

Дутастерид

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Поскольку дутастерид интенсивно метаболизируется, его экспозиция у пациентов с нарушением функции печени может быть повышена.

Тамсулозин

Фармакокинетика тамсулозина гидрохлорида сравнивалась у 8 добровольцев со средней степенью нарушения функции печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) и 8 здоровых добровольцев. В то время как в результате нарушения связывания с α₁-кислым гликопротеином наблюдались изменения в общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме крови, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида существенно не изменялась, наблюдалось только умеренное (32%) изменение собственного клиренса несвязанного тамсулозина гидрохлорида. Следовательно, у пациентов со средней степенью нарушения функции печени коррекцию дозы тамсулозина гидрохлорида проводить не требуется. Пациенты с тяжелой степенью нарушения функции печени не исследовались.

Всасывание

Время достижения (TC_max) после приема внутрь составляет 1-3 часа, абсолютная биодоступность - 2,6%. Прием алискирена в сочетании с пищей, богатой жирами, снижает максимальную концентрацию в плазме крови (С_max) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC), тем не менее, это не оказывает существенного влияния на фармакодинамику алискирена. Поэтому алискирен можно принимать независимо от времени приема пищи. Фармакокинетика (С_max и AUC) алискирена линейна в интервале доз от 75 до 600 мг. Равновесная концентрация алискирена в плазме крови достигается между 5-м и 7-м днем при ежедневном приеме один раз в сутки. При этом, концентрация алискирена в плазме крови в 2 раза превышает таковую после однократного приема внутрь.

Распределение

После приема внутрь алискирен равномерно распределяется в организме. Средний объем распределения после внутривенного введения в равновесном состоянии составляет около 135 л, что подтверждает значительное внесосудистое распределение алискирена. Алискирен умеренно связывается с белками плазмы крови (47 - 51%) независимо от концентрации.

Метаболизм и выведение

T_1/2 алискирена составляет 40 часов (варьирует от 34 до 41 часа). Около 1,4% от принятой внутрь дозы метаболизируется с участием изофермепта CYP3A4. Алискирен выводится, в основном, в неизмененном виде через кишечник (78%). После приема внутрь около 0,6% алискирена выводится почками. Средний плазменный клиренс после внутривенного введения составляет около 9 л/час.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции почек

Значения AUC и С_max алискирена у пациентов с нарушением функции почек после однократного приема внутрь и после достижения равновесной концентрации в 0,8-2 раза выше значений у здоровых добровольцев. Однако корреляции между вышеуказанными изменениями и степенью нарушений функции почек не выявлено.

Коррекции начальной дозы у пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек не требуется. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 30 мл/мин/1,73 м²) применение алискирена противопоказано. Одновременное применение алискирена с АРА II или ингибиторами АПФ у пациентов с почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) противопоказано.

У пациентов, находящихся на гемодиализе, однократный прием внутрь алискирена в дозе 300 мг сопровождался незначительными изменениями фармакокинетики алискирена (увеличение С_max менее чем в 1,2 раза, увеличение AUC в 1,6 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами. Продолжительность гемодиализа не оказывала существенного влияния на фармакокинетику алискирена у пациентов с терминальной почечной недостаточностью. При необходимости применения алискирена у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, коррекции дозы не требуется. Однако применение алискирена противопоказано у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Нарушение функции печени

Фармакокинетика алискирена значительно не изменяется у пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени, поэтому нет необходимости в коррекции начальной дозы.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Коррекции дозы у пациентов старше 65 лет не требуется.

Не проводилось исследований в отношении применения препарата Дуодарт при беременности, в период грудного вскармливания и его влияния на фертильность. Приведенные ниже данные отражают информацию, имеющуюся для отдельных компонентов.

Фертильность

Дутастерид

Влияние приема дутастерида в дозе 500 мкг/сут на характеристики спермы оценивалось у здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 52 лет в течение 52 недель лечения и 24 недель наблюдения после завершения лечения. Через 52 недели среднее отклонение от исходных значений общего количества сперматозоидов, объема спермы и подвижности сперматозоидов в группе дутастерида составляло 23%, 26% и 18% соответственно, если учитывать отклонения от исходных значений в группе плацебо. Концентрация и морфология сперматозоидов не изменялись. После 24 недель наблюдения среднее отклонение общего количества сперматозоидов в группе дутастерида было на 23% ниже исходного. В то время как средние значения для всех параметров спермы во всех временных точках оставались в пределах нормальных значений и не соответствовали заранее определенным критериям для клинически значимых изменений (30%), у двух пациентов в группе дутастерида количество сперматозоидов через 52 недели уменьшилось более чем на 90% от исходных значений с частичным восстановлением через 24 недели наблюдения. Клиническое значение влияния дутастерида на показатели фертильности спермы у отдельных пациентов неизвестно.

Тамсулозин

Влияние тамсулозина на количество сперматозоидов и функциональные характеристики спермы не оценивалось.

Беременность и период грудного вскармливания

Препарат Дуодарт противопоказан для применения у женщин.

Нет данных о выделении дутастерида или тамсулозина с грудным молоком.

Дутастерид

Применение дутастерида не изучалось у женщин, т.к. данные доклинических исследований показали, что подавление уровня циркулирующего ДГТ может замедлять или подавлять формирование наружных гениталий у плодов мужского пола, если женщина во время беременности получала дутастерид.

Тамсулозин

Назначение тамсулозина беременным самкам крыс и кроликов в дозах выше терапевтических не показало никаких признаков повреждения плода.

Нет данных о применении препарата Риксила у беременных, тем не менее, известно, что применение препаратов, оказывающих прямое действие на РААС, может вызвать патологию плода и новорожденного, а также привести к их гибели. Поэтому не следует применять препарат Риксила в I триместре беременности и женщинам, планирующим беременность. Препарат Риксила противопоказан во II и в III триместрах беременности. Перед применением препаратов, влияющих на РААС, врач должен проинформировать пациентку репродуктивного возраста о возможном риске для плода. При наступлении беременности применение препарата Риксила следует немедленно прекратить.

Неизвестно, выводится ли алискирен с грудным молоком. Алискирен выводится с грудным молоком у лактирующих крыс. В период лечения грудное вскармливание необходимо прекратить.

Фертильность

В доклинических исследованиях репродуктивной токсичности у крыс не было выявлено отрицательного воздействия алискирена на фертильность.

Данные о воздействии алискирена на фертильность у человека отсутствуют.

Применение препарата противопоказано детям.

Рак предстательной железы (РПЖ)

В 4-летнем исследовании участвовали более 8000 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет, характеризующихся отрицательным результатом биопсии на наличие РПЖ и уровнем ПСА между 2.5 нг/мл и 10.0 нг/мл (исследование REDUCE) при первичном обследовании, при этом у 1517 из них был диагностирован РПЖ. Зарегистрировано больше случаев РПЖ с оценкой 8-10 баллов по шкале Глисона в группе дутастерида (n=29; 0.9%) по сравнению с группой плацебо (n=19; 0.6%). Не отмечалось увеличения количества случаев РПЖ с оценкой 5-6 и 7-10 баллов по шкале Глисона. Причинно-следственная связь между приемом дутастерида и развитием РПЖ высокой степени градации не установлена. Клиническое значение количественного дисбаланса неизвестно. Мужчины, принимающие дутастерид, должны регулярно проходить обследования в отношении оценки риска развития РПЖ, включая определение уровня ПСА.

В дополнительном 2-летнем исследовании, направленном на последующее наблюдение пациентов из исследования REDUCE по химиопрофилактике, новые случаи РПЖ диагностировались редко (дутастерид (n=14, 1.2%) и плацебо (n=7, 0.7%)), новые случаи РПЖ с оценкой 8-10 баллов по шкале Глисона отсутствовали.

Долгосрочные наблюдения (до 18 лет) в исследовании по химиопрофилактике с помощью другого ингибитора 5α-редуктазы (финастерид) не выявили статистически значимое различие в применении финастерида и плацебо по показателям общей выживаемости (ОР 1.02, 95% ДИ 0.97-1.08) или выживаемости после подтверждения диагноза РПЖ (ОР 1.01, 95% ДИ 0.85-1.20).

Простат-специфический антиген (ПСА)

Определение уровня ПСА является важным компонентом скрининга, направленного на выявление РПЖ. После 6-месячной терапии дутастеридом средний уровень ПСА в сыворотке крови снижается примерно на 50%.

Для пациентов, принимающих препарат Дуодарт, должен быть установлен новый базовый уровень ПСА после 6 месяцев терапии. После этого рекомендуется регулярное мониторирование уровня ПСА. Любое подтвержденное повышение уровня ПСА относительно наименьшего его значения при лечении препаратом Дуодарт может свидетельствовать о развитии РПЖ или о несоблюдении режима терапии препаратом и должно подвергаться тщательной оценке, даже если эти уровни ПСА остаются в пределах нормальных значений для мужчин, не принимающих ингибиторы 5α-редуктазы. При интерпретации значений уровня ПСА у пациентов, принимающих препарат Дуодарт, необходимо использовать для сравнения предыдущие результаты оценки уровня ПСА.

Применение препарата Дуодарт не влияет на диагностическую ценность определения уровня ПСА как маркера РПЖ после того, как установлен новый базовый уровень ПСА.

Уровень общего ПСА в сыворотке крови возвращается к исходному значению в течение 6 месяцев после отмены дутастерида.

Отношение уровня свободного ПСА к общему остается постоянным даже на фоне терапии дутастеридом. Если для выявления РПЖ у мужчин, получающих препарат Дуодарт, дополнительно используется определение процентного содержания свободной фракции ПСА, не требуется проводить коррекцию этого показателя.

У пациентов необходимо проводить пальцевое ректальное исследование и использовать другие методы диагностики РПЖ до начала лечения препаратом Дуодарт, а также регулярно повторять обследование пациента в процессе лечения.

Побочные явления со стороны сердечно-сосудистой системы

В двух 4-летних клинических исследованиях частота развития сердечной недостаточности (обобщенный термин для наблюдавшихся событий, представленных в основном сердечной недостаточностью и застойной сердечной недостаточностью) была выше у пациентов, получавших комбинацию дутастерида и альфа₁-адреноблокатора, главным образом тамсулозина, чем у пациентов, не получавших комбинированного лечения. В этих двух клинических исследованиях частота развития сердечной недостаточности оставалась низкой (≤1%) и варьировала между исследованиями. В целом различия между показателями частоты побочных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы в обоих исследованиях не отмечались. Причинно-следственная связь между приемом дутастерида (в виде монотерапии или в комбинации с альфа₁-адреноблокатором) и сердечной недостаточностью не установлена.

При мета-анализе 12 рандомизированных, контролируемых с помощью плацебо или препаратов сравнения клинических исследований (n=18 802), целью которого являлась оценка риска развития сердечно-сосудистых побочных явлений при применении дутастерида (по сравнению с контрольной группой), не выявлено соответствующего статистически значимого увеличения риска развития сердечной недостаточности (ОР 1.05, 95% ДИ 0.71,1.57), острого инфаркта миокарда (ОР 1.00, 95% ДИ 0.77, 1.30) или инсульта (ОР 1.20, 95% ДИ 0.88,1.64).

Рак грудной железы

При проведении клинических исследований и в пострегистрационном периоде зарегистрированы редкие сообщения о развитии рака грудной железы у мужчин, принимающих дутастерид. Тем не менее, данные эпидемиологических исследований не свидетельствуют о повышении риска развития рака грудной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Специалисты должны проинструктировать пациентов о необходимости немедленно сообщать о любых изменениях со стороны грудных желез, таких как уплотнения в железе или выделения из соска.

Ортостатическая гипотензия

Как и при применении любых альфа-адреноблокаторов, при приеме тамсулозина может возникать ортостатическая гипотензия, в редких случаях приводящая к обморокам.

Пациенты, начинающие лечение препаратом Дуодарт, должны быть предупреждены о необходимости сесть или лечь при первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение и нарушение чувства равновесия) до тех пор, пока симптомы не пройдут.

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении альфа₁-адреноблокаторов, в т.ч. тамсулозина, совместно с ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа. Альфа₁-адреноблокаторы и ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа являются вазодилататорами и могут приводить к снижению АД. Одновременное использование этих двух классов препаратов может потенциально привести к симптоматической артериальной гипотензии.

Интраоперационный синдром атоничной радужки

Интраоперационный синдром атоничной радужки (ИСАР, вариант синдрома суженного зрачка) наблюдался при операциях по поводу катаракты у некоторых пациентов, получавших альфа₁-адреноблокаторы, включая тамсулозин. ИСАР может привести к повышению риска осложнений во время операции и после нее.

При предоперационном обследовании офтальмохирургу следует уточнить у пациента, которому запланирована операция по поводу катаракты, факт приема препарата Дуодарт в настоящее время или в прошлом для обеспечения адекватных мер в случае развития ИСАР во время операции. Отдельные наблюдения указывают на целесообразность отмены тамсулозина за 1-2 недели до операции по поводу катаракты, однако польза, а также точный период времени отмены терапии перед операцией по поводу катаракты не установлены.

Утечка содержимого капсул

Дутастерид всасывается через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с капсулами, у которых наблюдается утечка содержимого. В случае контакта с такими капсулами затронутую область следует немедленно промыть водой с мылом.

Ингибиторы изоферментов CYP3A4 или CYP2D6

Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол) или, в меньшей степени, с сильными ингибиторами изофермента CYP2D6 (например, пароксетин) может увеличивать экспозицию тамсулозина. Поэтому тамсулозина гидрохлорид не рекомендуется назначать пациентам, принимающим сильный ингибитор изофермента CYP3A4, и следует назначать с осторожностью пациентам, принимающим ингибитор изофермента CYP3A4 с умеренной активностью (например, эритромицин), ингибитор изофермента CYP2D6 с выраженной или умеренной активностью, комбинацию ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2D6, или пациентам с известным низким уровнем метаболической активности изофермента CYP2D6.

Нарушения функции печени

Влияние нарушений функции печени на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Поскольку дутастерид интенсивно метаболизируется и его Т_1/2 составляет от 3 до 5 недель, следует с осторожностью назначать препарат Дуодарт пациентам с нарушением функции печени.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований, изучавших влияние препарата Дуодарт на способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, не проводилось. Следует информировать пациентов о возможности возникновения симптомов, связанных с ортостатической гипотензией, таких как головокружение, при применении препарата Дуодарт.

Общие

В случае развития тяжелой и стойкой диареи терапию препаратом Риксила следует прекратить.

У пациентов с ХСН III-IV функционального класса по классификации NYHA препарат Риксила следует применять с осторожностью.

Следует применять с осторожностью у пациентов с ХСН, получающих фуросемид (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Двойная блокада РААС

У пациентов при одновременном применении препаратов, воздействующих на РААС, возможно развитие артериальной гипотензии, обморока, инсульта, гиперкалиемии и нарушений функции почек (включая острую почечную недостаточность). В связи с этим, двойная блокада РААС (одновременное применение алискирена и ингибиторов АПФ или АРА II) не рекомендуется.

Одновременное применение с АРА II или ингибиторами АПФ у пациентов с СД или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) противопоказано.

Анафилактические реакции и ангионевротический отек

Как и при применении других лекарственных средств, действующих на РААС, ангионевротический отек (отек лица, губ, гортани и/или языка) отмечен у пациентов, получавших алискирен. У некоторых из этих пациентов в анамнезе описаны случаи развития ангионевротического отека или симптомов, указывающих на отек Квинке, при применении лекарственных препаратов, в том числе ингибиторов АПФ или АРА II. В постмаркетинговом применении ангионевротический отек был зарегистрирован при одновременном применении алискирена с ингибиторами АПФ и/или АРА II. Пациентам, имеющим в анамнезе ангионевротический отек, алискирен применять следует с осторожностью, необходимо тщательно контролировать состояние пациента, особенно в начале терапии. Прием препарата следует немедленно прекратить при признаках аллергических реакций (например, при затруднении дыхания или глотания, отеках лица, губ, языка, конечностей). В случае развития отека языка и гортани следует ввести раствор эпинефрина (адреналина). Необходимо обеспечить проходимость дыхательных путей.

Нарушение функции почек

Не изучалось применение алискирена у пациентов с артериальной гипертензией и тяжелой почечной недостаточностью (концентрация креатинина в сыворотке крови ≥ 150 мкмоль/л или 1,70 мг/дл у женщин и ≥ 177 мкмоль/л или 2,00 мг/дл у мужчин и/или СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²), у пациентов на диализе, у пациентов с нефротическим синдромом или реноваскулярной гипертензией. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) применение препарата Риксила противопоказано.

При применении алискирена, как и других препаратов, действующих на РААС, следует соблюдать осторожность при наличии состояний, предрасполагающих к развитию нарушений функции почек, таких как гиповолемия (например, вследствие потери крови, выраженной и длительной диареи, продолжительной рвоты и т. д.), сердечно-сосудистые заболевания, заболевания печени, СД или заболевания почек. Одновременное применение алискирена с ингибиторами АПФ или АРА II противопоказано у пациентов с СД или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²). У пациентов группы риска на

фоне применения алискирена наблюдали развитие острой почечной недостаточности, обратимой после прекращения терапии. При появлении признаков почечной недостаточности следует немедленно прекратить применение алискирена.

На фоне применения препарата Риксила возможно повышение содержания калия в сыворотке крови, которое может быть увеличено при одновременном применении с препаратами, действующими на РААС или НПВП. При необходимости такой комбинации рекомендуется периодически контролировать функцию почек, включая содержание электролитов сыворотки крови.

Гипонатриемия и/или снижение ОЦК

В начале терапии препаратом Риксила у пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией (включая гипонатриемию, вызванную приемом высоких доз диуретиков) возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Перед применением препарата следует провести коррекцию нарушений водно-электролитного баланса. У пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией лечение должно проводиться под тщательным медицинским наблюдением.

Стеноз почечной артерии

Нет опыта применения у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом единственной почки. Однако, как и при применении других препаратов, действующих па РААС, у таких пациентов повышен риск развития почечной недостаточности, в том числе острой почечной недостаточности. Поэтому, в этих случаях следует соблюдать осторожность. При развитии почечной недостаточности лечение необходимо прекратить.

Влияние па способность управлять автотранспортом и другими сложными механизмами

Не изучалось влияние препарата Риксила на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Тем не менее, возможно развитие головокружения или повышенной утомляемости, как и при приеме любых гипотензивных препаратов. Препарат Риксила имеет незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работу с механизмами.

Исследований по изучению взаимодействия комбинации дутастерида и тамсулозина с другими лекарственными препаратами не проводилось. Приведенные ниже данные отражают информацию, имеющуюся для отдельных компонентов.

Дутастерид

Исследования метаболизма in vitro показали, что дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4 ферментной системы цитохрома P450 человека. Поэтому в присутствии ингибиторов изофермента CYP3A4 концентрации дутастерида в крови могут возрастать.

По результатам исследовании 2 фазы, при одновременном применении дутастерида с ингибиторами изофермента CYP3A4 верапамилом и дилтиаземом, отмечается снижение клиренса дутастерида на 37 и 44% соответственно. Вместе с тем, амлодипин, другой блокатор кальциевых каналов, не снижает клиренс дутастерида.

Снижение клиренса дутастерида и последующее повышение его концентрации в крови при одновременном применении этого препарата и ингибиторов изофермента CYP3A4, вероятно, является клинически незначимым вследствие широкого диапазона границ безопасности дутастерида (до 10-кратного увеличения рекомендуемой дозы при применении сроком до 6 месяцев), поэтому коррекция дозы не требуется.

In vitro дутастерид не подвергается метаболизму следующими изоферментами системы цитохрома Р450 человека: CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 и CYP2D6.

Дутастерид не ингибирует in vitro ферменты системы цитохрома Р450 человека, участвующие в метаболизме лекарственных препаратов.

Исследования in vitro показали, что дутастерид не вытесняет варфарин, аценокумарол, фенпрокумон, диазепам и фенитоин из участков их связывания с белками плазмы крови, а эти препараты, в свою очередь, не вытесняют дутастерид. Лекарственные препараты, участвовавшие в исследованиях по изучению взаимодействия - тамсулозин, теразозин, варфарин, дигоксин и колестирамин. При этом клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось.

При применении дутастерида одновременно с гиполипидемическими препаратами, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, ГКС, диуретиками, НПВС, ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа и хинолоновыми антибиотиками какого-либо значимого фармакокинетического или фармакодинамического лекарственного взаимодействия не отмечалось.

Тамсулозин

Имеется теоретический риск усиления гипотензивного эффекта при применении тамсулозина совместно с препаратами, способными снижать АД, включая анестетики, ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа и другие альфа₁-адреноблокаторы. Не следует применять препарат Дуодарт в комбинации с другими альфа₁-адреноблокаторами.

Одновременное применение тамсулозина и кетоконазола (сильный ингибитор изофермента CYP3A4) приводит к увеличению С_max и AUC тамсулозина с коэффициентом 2.2 и 2.8 соответственно. Одновременное применение тамсулозина и пароксетина (сильный ингибитор изофермента CYP2D6) приводит к увеличению С_max и AUC тамсулозина с коэффициентом 1.3 и 1.6 соответственно. Подобное увеличение экспозиции предполагается у пациентов с медленным метаболизмом изофермента CYP2D6 по сравнению с пациентами с интенсивным метаболизмом при совместном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4. Влияние совместного назначения ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 с тамсулозииом не было клинически оценено, однако потенциально существует возможность значительного увеличения экспозиции тамсулозина.

Одновременное применение тамсулозина (400 мкг) и циметидина (400 мг каждые 6 ч в течение 6 дней) приводило к уменьшению клиренса (на 26%) и увеличению AUC (на 44%) тамсулозина. Требуется соблюдать осторожность при совместном назначении препарата Дуодарт и циметидина.

Исчерпывающих исследований межлекарственного взаимодействия между тамсулозином и варфарином не проводилось. Результаты ограниченных in vitro и in vivo исследований не являются окончательными. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении варфарина и тамсулозина.

В 3 исследованиях, в которых тамсулозин (400 мкг в течение 7 дней, затем 800 мкг в течение следующих 7 дней) принимался совместно с атенололом, эналаприлом или нифедипином в течение 3 месяцев, не было выявлено межлекарственного взаимодействия, следовательно, нет необходимости в коррекции дозы при использовании этих препаратов вместе с препаратом Дуодарт.

Одновременное назначение тамсулозина (400 мкг/сут в течение 2 дней, затем 800 мкг/сут в течение 5-8 дней) и разового в/в введения теофиллина (5 мг/кг) не приводило к изменению фармакокинетики теофиллина, следовательно, коррекция дозы не требуется.

Одновременное назначение тамсулозина (800 мкг/сут) и разового в/в введения фуросемида (20 мг) приводило к снижению от 11% до 12% С_max и AUC тамсулозина, однако предполагается, что эти изменения являются клинически несущественными и коррекция дозы не требуется.

Одновременное применение противопоказано

Двойная блокада РААС

Одновременное применение с АРА II или ингибиторами АПФ у пациентов с СД или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) противопоказано.

Сильные ингибиторы Р-гликопротеина (P-gp)

В исследовании по изучению взаимодействия при применении однократной дозы (75 мг) алискирена и циклоспорина (в дозах 200 мг и 600 мг) у здоровых добровольцев С_max и AUC алискирена увеличиваются в 2,5 раза и 5 раз, соответственно. Увеличение С_max и AUC может быть выше при применении более высоких доз алискирена.

У здоровых добровольцев при применении алискирена (в дозе 150 мг) одновременно с итраконазолом (в дозе 100 мг) отмечалось увеличение С_max и AUC алискирена в 6,5 и 5,8 раз, соответственно.

Поэтому одновременное применение препарат Риксила с сильными ингибиторами P-gp противопоказано.

Одновременное применение не рекомендовано

Грейпфрутовый сок

При одновременном применении алискирена в дозе 150 мг и 300 мг и грейпфрутового сока снижается AUC алискирена на 61% и 38%, соответственно, а также уменьшается его С_max. Вероятно, это связано с ингибированием опосредованного транспортными полипептидами органических анионов (ТПОА) поглощения алискирена в ЖКТ при применении грейпфрутового сока.

Одновременное применение с осторожностью

Взаимодействие на уровне P-gp

В исследованиях invitro установлено, что P-gp (MDR1/Mdr1a/1b) - мембранный транспортер, который имеет важное значение в регуляции всасывания в кишечнике и выведения алискирена с желчью. Рифампицин является индуктором P-gp, поэтому при одновременном с ним применении биодоступность алискирена уменьшается примерно на 50%. При одновременном применении с другими индукторами P-gp (например, препараты Зверобоя продырявленного), биодоступность алискирена, возможно, так же снижается.

Известно, что P-gp также контролирует распределение в организме. Ингибиторы P-gp могут увеличить концентрацию алискирена в тканях по отношению к его плазменной концентрации. Выраженность лекарственного взаимодействия на уровне P-gp зависит от степени ингибирования транспортера.

Умеренные ингибиторы P-gp

Одновременное применение умеренного ингибитора P-gp - кетоконазола (200 мг) или верапамила (240 мг) и алискирена (300 мг) повышает AUC алискирена на 76% и 97%, соответственно. Изменение концентрации алискирена в плазме крови, при одновременном применении с кетоконазолом или верапамилом, должно соответствовать диапазону концентраций, который достигается при увеличении дозы алискирена в 2 раза. Доказана безопасность применения алискирена в дозе 600 мг, что больше максимально рекомендуемой дозы в 2 раза. Экспериментальные исследования показывают, что одновременное применение алискирена и кетоконазола повышает всасывание алискирена в ЖКТ и снижает его выведение с желчью через кишечник. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с кетоконазолом, верапамилом и другими умеренными ингибиторами P-gp (например, кларитромицином, телитромицином, эритромицином, амиодароном).

Калийсберегающие диуретики, калийсодержащие заменители пищевой соли, соли калия или любые другие средства, способные повышать содержание калия в сыворотке крови

При необходимости одновременного применения с солями калия, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями пищевой соли или любыми другими средствами, способными повышать содержание калия в сыворотке крови, НПВП и, учитывая опыт применения других препаратов, влияющих на РААС, следует соблюдать осторожность. Одновременное применение с АРА II или ингибиторами АПФ у пациентов с СД или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) противопоказано.

Нестероидные противовоспалительные препараты, в том числе селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)

При одновременном применении алискирена, как и других препаратов, действующих на РААС, с НПВП возможно уменьшение антигипертензивного эффекта алискирена. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (пациенты с гиповолемией или пациенты пожилого возраста) одновременное применение алискирена с НПВП может привести к дальнейшему ухудшению функции почек, в том числе развитию острой почечной недостаточности (обычно обратимой). В связи с этим, применять алискирен одновременно с НПВП следует с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста.

Фуросемид

При одновременном применении алискирена (300 мг/сут) с фуросемидом (20 мг/сут) у здоровых добровольцев отмечается снижение показателей AUCи С_max фуросемида на 28% и 49%, соответственно.

Учитывая возможное снижение системной биодоступности фуросемида, при применении алискирена одновременно с фуросемидом в начале и в процессе терапии необходимо корректировать дозу фуросемида в зависимости от клинического эффекта.

Варфарин

Действие алискирена на фармакокинетику варфарина не изучалось.

Прием нищи

Жирная пища значительно снижает всасывание алискирена.

Нет лекарственного взаимодействия

По результатам клинических фармакокинетических исследований не было выявлено взаимодействия алискирена с аценокумаролом, атенололом, целекоксибом, пиоглитазоном, аллопуринолом, изосорбида 5-мононитратом, гидрохлоротиазидом, фенофибратом, ирбесартаном, рамиприлом, гипогликемическими средствами для приема внутрь и инсулином.

Одновременное применение азискирена с метформином (↓ 28%), амлодипином (↑ 29%) или циметидином (↑ 19%) в равновесном состоянии увеличивает показатели AUC и C_max для алискирена на 20% - 30%, с аторвастатином - на 50%. При этом, одновременное применение не оказывает значимого влияния на фармакокинетику указанных препаратов, поэтому коррекции дозы препарата Риксила или одновременно применяющихся вышеперечисленных препаратов не требуется.

При одновременном применении с дигоксином и верапамилом биодоступность алискирена может незначительно снизиться.

Взаимодействия с изоферментами системы CYP450

Алискирен не ингибирует изоферменты цитохрома Р450 (CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2E1 и ЗА) и не индуцирует изофермент CYP3A4. Поскольку алискирен незначительно метаболизируется изоферментами CYP450, клинически значимое влияние на биодоступность препаратов, являющихся индукторами или ингибиторами изоферментов CYP450 или метаболизирующихся с его участием, маловероятно.

Однако, ингибиторы изофермента CYP3A4 могут воздействовать на P-gp. Поэтому, возможно увеличение системной экспозиции (AUC и С_max) алискирена при одновременном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4, которые подавляют P-gp (см. «Субстраты и слабые ингибиторы P-gp»).

Субстраты и слабые ингибиторы P-gp

Клинически значимого взаимодействия с такими слабоактивными ингибиторами P-gp, как атенолол, дигоксин, амлодипин или циметидин, не выявлено. Одновременное применение с активным ингибитором P-gp - аторвастатином (в дозе 80 мг), в равновесном состоянии вызывает повышение AUC и С_max алискирена (в дозе 300 мг) на 50%.

Ингибиторы транспортных полипептидов органических анионов

По данным доклинических исследований алискирен может быть субстратом ТПОА. Существует потенциальная возможность взаимодействия при одновременном применении с ингибиторами ТПОА (см. взаимодействие с грейпфрутовым соком).

Данные относительно передозировки при приеме комбинации дутастерида и тамсулозина отсутствуют. Приведенные ниже данные отражают информацию об отдельных компонентах.

Дутастерид

Симптомы

При применении дутастерида в дозе до 40 мг/сут (в 80 раз выше терапевтической дозы) в течение 7 дней значимых нежелательных реакций не отмечалось. В клинических исследованиях при назначении дутастерида в дозе 5 мг/сут в течение 6 месяцев нежелательных реакций, помимо перечисленных для терапевтической дозы (500 мкг/сут), не отмечалось.

Лечение

Специфического антидота дутастерида нет, поэтому при подозрении на передозировку следует проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.

Тамсулозин

Симптомы: при передозировке тамсулозина возможно развитие острой артериальной гипотензии.

Лечение: в случае развития артериальной гипотензии необходимо проведение симптоматической терапии. АД может восстановиться при принятии пациентом горизонтального положения. При отсутствии эффекта можно применить средства, увеличивающие ОЦК, и, если необходимо, сосудосуживающие средства. Необходимо контролировать и, при необходимости, поддерживать функцию почек. Маловероятно, что диализ будет эффективен, т.к. тамсулозин связан с белками плазмы крови на 94-99%.

Симптомы

Данные по передозировке алискиреном ограничены. Наиболее вероятным проявлением передозировки является выраженное снижение АД.

Лечение

При выраженном снижении АД необходима симптоматическая терапия. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, диализный клиренс алискирена был низким (< 2% от величины клиренса алискирена при приеме внутрь). Поэтому диализ не эффективен при передозировке алискирена.