Дуоколд и Эксджива

Профилактика костных осложнений у пациентов с множественной миеломой и у пациентов с солидными опухолями с метастазами в кости.

Лечение нерезектабельной гигантоклеточной опухоли кости у взрослых пациентов или подростков со сформировавшимся скелетом, а также в случаях, когда хирургическое вмешательство сопряжено с высоким риском серьезных осложнений.

Лечение гиперкальциемии при злокачественных опухолях у взрослых пациентов, резистентных к лечению бисфосфонатами в/в.

Внутрь по специальной схеме в соответствии с лекарственной формой.

Вводят п/к.

Доза составляет 120 мг 1 раз в 4 недели в бедро, живот или плечо.

Схему лечения устанавливают индивидуально.

Повышенная чувствительность к парацетамолу, рутозиду, фенилэфрину, фенирамину, аскорбиновой кислоте; одновременный прием парацетамолсодержащих препаратов; одновременный прием трициклических антидепрессантов, бета-адреноблокаторов, других симпатомиметических препаратов; одновременный или в течение предшествующих 2 недель прием ингибиторов МАО; тяжелые сердечно-сосудистые заболевания; артериальная гипертензия; закрытоугольная глаукома; склонность к тромбозам; феохромоцитома, гипертиреоз; портальная гипертензия; алкоголизм; сахарный диабет; беременность, период грудного вскармливания; фенилкетонурия; детский возраст до 12 лет; гиперкальциемия (концентрация кальция не должна превышать 12 мг%); выраженная гиперкальциурия; нефроуролитиаз (кальциевый); одновременный прием сердечных гликозидов (риск возникновения аритмий).

С осторожностью

Выраженный атеросклероз коронарных артерий; сердечно-сосудистые заболевания; острый гепатит; гемолитическая анемия; тяжелые заболевания печени или почек; гиперплазия предстательной железы, затруднение мочеиспускания вследствие гипертрофии предстательной железы; заболевания крови; дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; врожденная гипербилирубинемия (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора); бронхиальная астма; хроническое недоедание (дефицит потребляемых калорий) и обезвоживание; пилородуоденальная обструкция; стенозирующая язва желудка и/или двенадцатиперстной кишки; эпилепсия; одновременный прием препаратов, способных отрицательно влиять на печень(барбитураты, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, рифампицин, изониазид, зидовудин и другие индукторы микросомальных ферментов печени).

Повышенная чувствительность к деносумабу, тяжелая нелеченая гипокальциемия, недолеченные повреждения вследствие стоматологического или челюстно-лицевого хирургического вмешательства, беременность, период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет (за исключением подростков со сформировавшимся скелетом с гигантоклеточной опухолью кости).

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения, панцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности (сыпь, одышка, анафилактический шок), ангионевротический отек; частота неизвестна - анафилактическая реакция, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Психические нарушения: редко - повышенная возбудимость, нарушение сна.

Со стороны нервной системы: часто - сонливость; редко - головокружение, головная боль.

Со стороны органа зрения: редко - мидриаз, парез аккомодации, повышение внутриглазного давления.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - тахикардия, ощущение сердцебиения, повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота; редко - сухость слизистой оболочки полости рта, запор, боль в животе, диарея, повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - сыпь, зуд, эритема, крапивница.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - затруднение мочеиспускания

Общие реакции: редко - недомогание.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - вновь возникшие злокачественные опухоли.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, в т.ч. анафилактическая реакция.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипокальциемия; часто - гипофосфатемия; нечасто - гиперкальциемия после прекращения лечения у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея; часто - выпадение зуба.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - гипергидроз; нечасто - лихеноидная лекарственная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - скелетно-мышечная боль; часто - остеонекроз челюсти; нечасто - атипичный перелом бедра; редко - множественные переломы позвонков, наблюдавшиеся после окончания лечения деносумабом; частота не установлена - остеонекроз наружного слухового прохода.

Комбинированное лекарственное средство, действие которого обусловлено входящими в его состав компонентами, оказывает жаропонижающее, противовоспалительное, обезболивающее, противоаллергическое, ангиопротекторное и сосудосуживающее действия. Устраняет симптомы простуды. Сужает сосуды носа, устраняет отек слизистой оболочки носа.

Аскорбиновая кислота (витамин С) - восполняет повышенную потребность в витамине С при простудных заболеваниях и гриппе, особенно на начальных стадиях заболевания. Повышает устойчивость организма к инфекционным заболеваниям, участвует в регуляции окислительно-восстановительных процессов, способствует нормальной проницаемости капилляров, свертываемости крови, регенерации тканей.

Кальция глюконат - восполняет дефицит ионов кальция, необходимых для осуществления процесса передачи нервных импульсов, сокращения скелетных и гладких мышц, деятельности миокарда, формирования костной ткани, свертывания крови. Оказывает антиаллергическое действие, предотвращает развитие повышенной проницаемости и ломкости сосудов, обусловливающих геморрагические процессы при гриппе и ОРВИ.

Парацетамол - ненаркотический анальгетик, блокирует структурный фермент ЦОГ-1 и индуцируемый фермент ЦОГ-2 преимущественно в центральной нервной системе, воздействуя на центры боли и терморегуляции. Оказывает анальгезирующее и жаропонижающее действие. Уменьшает головную и мышечные боли, явления лихорадки. Не влияет на функцию тромбоцитов и гемостаз.

Рутозид - является ангиопротектором. Уменьшает проницаемость капилляров, отечность и воспаление, укрепляет сосудистую стенку. Предотвращает развитие повышенной проницаемости и ломкости сосудов, обусловливающих геморрагические процессы. Рутозид участвует в окислительно-восстановительных процессах, обладает антиоксидантными свойствами, предотвращает окисление и способствует депонированию аскорбиновой кислоты в тканях.

Фенилэфрин - симптоматическое средство, стимулирует постсинаптические альфа₁-адренорецепторы, обладает умеренным сосудосуживающим действием, уменьшает отек и гиперемию слизистой оболочки носа, восстанавливает свободное дыхание, понижает давление в параназальных полостях и среднем ухе

Фенирамин - является противоаллергическим средством - блокатором гистаминовых H₁-рецепторов. Снижает чувство заложенности носа, чихание, слезотечение, зуд и покраснение глаз. В умеренной степени оказывает седативный эффект.

Лиганд RANK представляет собой белок, присутствующий в виде мембранно-связанной или растворимой формы. RANKL необходим для формирования, функционирования и выживания остеокластов – единственного типа клеток, ответственных за резорбцию кости. Повышенная активность остеокластов, индуцированная RANKL, является основной причиной деструкции костной ткани при метастатическом заболевании костей и при множественной миеломе. Деносумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело (IgG2), которое нацелено и связывается с высокой аффинностью и специфичностью с RANKL, предотвращая взаимодействие между RANKL и RANK, что приводит к уменьшению числа остеокластов и ингибированию их функции, уменьшая в результате костную резорбцию и деструкцию костной ткани, вызванную злокачественными новообразованиями.

Гигантоклеточные опухоли кости характеризуются наличием неопластических стромальных клеток, экспрессирующих лиганд RANK, и гигантских остеокластоподобных клеток, экспрессирующих RANK. У пациентов с гигантоклеточными опухолями кости деносумаб связывается с лигандом RANK и значительно сокращает количество гигантских остеокластоподобных клеток или полностью уничтожает их. В результате уменьшается остеолиз, и пролиферативная строма опухоли замещается непролиферативной, дифференцированной и плотной новой костной тканью.

Деносумаб уменьшает или предотвращает риск развития осложнений со стороны костной ткани и множественных костных осложнений (первого и последующих) у пациентов с метастазами в кости при солидных опухолях и у пациентов с множественной миеломой. Увеличивает частоту объективного ответа опухоли, снижает риск прогрессирования и устраняет необходимость в хирургическом вмешательстве у взрослых пациентов и подростков со сформировавшимся скелетом, страдающих гигантоклеточной опухолью кости.

Аскорбиновая кислота: после приема внутрь аскорбиновая кислота полностью абсорбируется из ЖКТ.
Широко распределяется в тканях организма. Время достижения С_max после приема внутрь - 4 ч. Связывание с белками плазмы крови - 25%. Концентрация аскорбиновой кислоты в лейкоцитах и тромбоцитах выше, чем в эритроцитах и в плазме. Проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Метаболизируется преимущественно в печени в дезоксиаскорбиновую и далее в щавелевую кислоту и аскорбат-2-сульфат. Выводится почками в неизменном виде и в виде метаболитов.

Кальция глюконат: приблизительно 1/5-1/3 часть перорально введенного кальция глюконата всасывается в тонкой кишке, этот процесс зависит от присутствия витамина D, pH, особенностей диеты и наличия факторов, способных связывать ионы кальция. Абсорбция ионов кальция возрастает при его дефиците и использовании диеты со сниженным содержанием ионов кальция. Около 20% выводится почками, остальное количество (80%) - через кишечник.

Парацетамол: после приема внутрь парацетамол быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ. С_max в плазме крови достигается через 10-60 ми после приема внутрь. Парацетамол распределяется в большинстве тканей организма, проникает через плацентарный барьер, определяется с грудным молоком. В терапевтических концентрациях связывание с белками плазмы крови незначительно, возрастает при увеличении концентрации. Подвергается первичному метаболизму в печени, выводится в основном почками в виде глюкуронидных и сульфатных соединений. T_1/2 составляет 1-3 ч.

Рутозид: при приеме внутрь всасывается 10-15% дозы, С_max в плазме крови достигается через 1-9 ч, T_1/2 составляет 10-25 ч; выделяется преимущественно с желчью.

Фенилэфрин всасывается из ЖКТ и подвергается первичному метаболизму в кишечнике и печени. С_max в плазме крови достигается в интервале от 45 мин до 2 ч. Выводится почками практически полностью в виде сульфатных соединений. T_1/2 составляет 2-3 ч.

Фенирамин: после приема внутрь С_max в плазме крови достигается через 1-2.5 ч. T_1/2 в конечной фазе составляет 16-19 ч. Выводится почками (70-83%) в виде неизмененного вещества или метаболитов.

После п/к введения биодоступность составляла 62%. Деносумаб состоит из аминокислот и углеводов, как и природный иммуноглобулин, поэтому маловероятно его выведение через печеночные пути метаболизма. Метаболизм и выведение деносумаба предположительно происходят по тем же механизмам, что и для иммуноглобулинов, с деградацией до пептидов небольшого размера и отдельных аминокислот. У пациентов с распространенным злокачественным новообразованием, которые получали многократные дозы 120 мг каждые 4 недели, наблюдалось приблизительно двукратное увеличение сывороточных концентраций деносумаба с достижением равновесного состояния приблизительно к 6 месяцам лечения в соответствии с независимой от времени фармакокинетикой. У пациентов с множественной миеломой, которые получали 120 мг каждые 4 недели, медиана остаточного уровня варьировала менее чем на 8 % между 6 и 12 месяцами. У пациентов с гигантоклеточной опухолью кости, получавших 120 мг каждые 4 недели с нагрузочными дозами на 8 и 15 день, равновесное состояние достигалось во время первого месяца лечения. Между 9 и 49 неделями, медиана минимальной концентрации изменялась не более чем на 9%. У пациентов, прекративших прием 120 мг каждые 4 недели, среднее значение T_1/2 составляло около 28 дней (диапазон: 14-55 дней).

При п/к введении деносумаб характеризуется нелинейной фармакокинетикой в широком диапазоне доз, и приблизительно дозозависимым увеличением экспозиции для дозы 60 мг (или 1 мг/кг) и выше. Нелинейность фармакокинетики вероятно обусловлена насыщаемостью опосредованных мишенью путей элиминации, важных при низких концентрациях препарата.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Противопоказание: детский возраст до 18 лет (за исключением подростков со сформировавшимся скелетом с гигантоклеточной опухолью кости).

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов.

Основываясь на имеющихся данных об эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе, не требуется коррекции режима дозирования препарата.

Во избежание токсического поражения печени прием данной комбинации не следует сочетать с применением алкогольных напитков.

Пациентам следует обратиться к врачу, если: наблюдается бронхиальная астма, эмфизема или хронический бронхит;
симптомы не проходят в течение 5 дней или сопровождаются тяжелой лихорадкой, продолжающейся в течение 3 дней, сыпью или постоянной головной болью. Это могут быть признаки более серьезных нарушений.

Не следует принимать препарат одновременно с другими препаратами, содержащими парацетамол.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данная комбинация может вызвать сонливость, поэтому во время лечения не рекомендуется управлять автомобилем и заниматься другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Дополнительный прием кальция и витамина D требуется всем пациентам, кроме случаев, когда наблюдается гиперкальциемия.

Существующая гипокальциемия должна быть скорректирована перед началом терапии деносумабом. Гипокальциемия может возникнуть в любое время при лечении деносумабом. Контроль содержания кальция необходимо проводить до введения начальной дозы деносумаба, в течение 2 недель после введения начальной дозы, при наличии симптомов, указывающих на возможную гипокальциемию. У пациентов с факторами риска гипокальциемии, или при наличии других клинических показаний, обусловленных состоянием пациентов, следует рассмотреть возможность проведения дополнительного контроля уровня кальция.

Пациентам следует рекомендовать сообщать о симптомах, характерных для гипокальциемии. Если на фоне терапии деносумабом развивается гипокальциемия, может потребоваться дополнительный прием препаратов кальция и дополнительный контроль.

В рамках пострегистрационного периода наблюдения были отмечены случаи развития тяжелой гипокальциемии (включая случаи с летальным исходом), при этом большинство случаев развивалось в первые недели от начала терапии, но могли наблюдаться в любое время в период терапии деносумабом.

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (КК< 30 мл/мин) или находящиеся на диализе подвержены большему риску развития гипокальциемии. Риск развития гипокальциемии и сопутствующего повышения концентрации паратиреоидного гормона тем выше, чем тяжелее степень почечной недостаточности. Регулярный контроль уровня кальция особенно важен для этой группы пациентов.

Начало лечения/нового курса лечения должно быть отложено у пациентов с открытыми повреждениями мягких тканей полости рта. Перед началом терапии деносумабом рекомендуется профилактический осмотр у стоматолога, а также индивидуальная оценка пользы и риска лечения.

При оценке риска развития остеонекроза челюсти следует учитывать следующие факторы риска для пациента: терапевтический потенциал лекарственного препарата, который ингибирует костную резорбцию (более высокий риск для сильнодействующих соединений), способ применения (более высокий риск для парентерального введения) и кумулятивная доза костнорезорбтивной терапии; диабет, рак, коморбидные состояния (например, анемия, коагулопатия, инфекция), курение; сопутствующая терапия, в т.ч. кортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия головы и шеи; неудовлетворительная гигиена полости рта, заболевания пародонта, плохо подходящие протезы, ранее существовавшие стоматологические заболевания, инвазивные стоматологические процедуры (например, удаление зубов).

Всем пациентам необходимо рекомендовать поддержание надлежащей гигиены полости рта, проведение регулярных стоматологических осмотров и немедленно сообщать о любых симптомах со стороны полости рта, таких как подвижность зубов, боль или припухлость, длительно незаживающие язвы или выделения во время лечения деносумабом. Во время проведения терапии инвазивные стоматологические процедуры следует проводить только после тщательной оценки клинической ситуации и избегать проведения подобных процедур в непосредственной близости к дате введения деносумаба.

Возможные факторы риска остеонекроза наружного слухового прохода включают применение стероидов и химиотерапию, и/или местные факторы риска, такие как инфекция или травма. У пациентов, получающих деносумаб и имеющих симптомы заболевания уха, в т.ч. хронические инфекции уха, следует учитывать возможность развития остеонекроза наружного слухового прохода.

Атипичные переломы бедра – подвертельные или диафизарные переломы проксимальной части бедренной кости – могут возникать при минимальной травме или без травмы. На снимках эти переломы обычно имеют характерный внешний вид. Об атипичных переломах бедра также сообщалось у пациентов с сопутствующими заболеваниями и состояниями (например, дефицит витамина D, ревматоидный артрит, гипофосфатазия), и у пациентов, получающих некоторые виды терапии (например, бисфосфонаты, ГКС, ингибиторы протонового насоса). Эти случаи также наблюдались и в отсутствии антирезорбтивной терапии. На фоне терапии бисфосфонатами такие переломы часто являются двусторонними; поэтому у пациентов с подтвержденным переломом тела бедренной кости, получающих деносумаб, необходимо обследовать контралатеральное бедро. Вопрос о прекращении терапии деносумабом у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедра, следует рассматривать с учетом индивидуальной оценки риска. Во время лечения деносумабом следует проинструктировать пациентов о необходимости сообщать о возникновении новой или необычной боли в бедре, тазобедренном суставе или паховой области. Пациенты, у которых возникают такие симптомы, должны быть обследованы на предмет неполного перелома бедренной кости.

После прекращения лечения необходимо наблюдать пациентов на предмет развития гиперкальциемии, проводить периодическую оценку содержания кальция в сыворотке крови и пересматривать потребность пациента в приеме препаратов кальция и витамина D.

Деносумаб не рекомендован пациентам с продолжающимся ростом костей скелета. В этой группе пациентов также были отмечены случаи клинически значимой гиперкальциемии в срок от нескольких недель до нескольких месяцев после прекращения лечения.

Пациенты, получающие деносумаб, не должны одновременно получать другие препараты, содержащие деносумаб (с показаниями для лечения остеопороза).

Пациенты, получающие деносумаб, не должны одновременно получать бисфосфонаты.

Злокачественная трансформация гигантоклеточной опухоли кости или ее прогрессирование в метастатическую фазу является нечастым событием и являются известным риском у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости. Пациенты должны наблюдаться на предмет рентгенологических проявлений злокачественного процесса (новые рентгенопрозрачные участки или остеолиз). Имеющиеся клинические данные не свидетельствуют о повышении риска злокачественной трансформации гигантоклеточной опухоли кости у пациентов, получавших деносумаб.

Аскорбиновая кислота

При одновременном применении с барбитуратами, примидоном, тетрациклином повышается экскреция аскорбиновой кислоты с мочой.

При одновременном применении пероральных контрацептивов уменьшается концентрация аскорбиновой кислоты в плазме крови.

Возможно повышение концентрации этинилэстрадиола в плазме крови при его одновременном применении в составе контрацептивов для приема внутрь.

При одновременном применении с препаратами железа аскорбиновая кислота, благодаря своим восстанавливающим свойствам, переводит трехвалентное железо в двухвалентное, что способствует улучшению его абсорбции.

Аскорбиновая кислота в высоких дозах может снижать pH мочи, что при одновременном применении уменьшает канальцевую реабсорбцию амфетамина и трициклических антидепрессантов.

При одновременном применении ацетилсалициловая кислота уменьшает абсорбцию аскорбиновой кислоты примерно на треть.

При одновременном применении с варфарином возможно уменьшение эффектов варфарина.

Кальция глюконат

При одновременном применении внутрь кальция глюконат замедляет абсорбцию тетрациклинов, дигоксина, пероральных препаратов железа (интервал между их приемами должен быть не менее 2 ч).

При одновременном применении под влиянием колестирамина всасывание кальция из ЖКТ снижается.

Кальция глюконат при одновременном применении уменьшает гипотензивный эффект блокаторов кальциевых каналов (в/в введение кальция глюконата до и после верапамила уменьшает его гипотензивное действие).

Во время лечения сердечными гликозидами парентеральное применение кальция глюконата не рекомендуется (возможно усиление кардиотоксического действия).

При одновременном применении с хинидином возможно замедление внутрижелудочковой проводимости и повышение токсичности хинидина.

При сочетании с тиазидными диуретиками кальция глюконат может усиливать гиперкальциемию, снижать эффект кальцитонина при гиперкальциемии, снижает биодоступность фенитоина.

Парацетамол

Усиливает эффекты ингибиторов МАО, седативных средств, этанола.

Риск гепатотоксического действия парацетамола повышается при одновременном приеме барбитуратов, фенитоина, фенобарбитала, карбамазепин, рифампицина, изониазида, зидовудина и других индукторов микросомальных ферментов печени.

Антикоагулянтные свойства варфарина и других кумаринов могут быть усилены на фоне длительного регулярного применения парацетамола, повышая риск кровотечений. Единичный прием парацетамола не оказывает такого эффекта.

Метоклопрамид увеличивает скорость всасывания парацетамола и повышает концентрацию парацетамола в плазме крови до максимального.

Аналогичным образом, домперидон может увеличивать скорость абсорбции парацетамола.

При совместном применении хлорамфеникола и парацетамола T_1/2 хлорамфеникола может увеличиться.
Парацетамол может снизить биодоступность ламотриджина с возможным снижением его действия по причине индуцирования его печеночного метаболизма.

Абсорбция парацетамола может быть снижена при одновременном приеме с колестирамином, однако этого можно избежать, если принимать колестирамин на час позже парацетамола.

Регулярное применение парацетамола одновременно с зидовудином может вызвать нейтропению и увеличить риск повреждения печени.

Пробенецид влияет на метаболизм парацетамола. У пациентов, принимающих одновременно пробенецид, дозу парацетамола следует уменьшить.

Гепатотоксичность парацетамола может усиливаться при хроническом или чрезмерном потреблении алкоголя.

Парацетамол может повлиять на результаты теста по определению мочевой кислоты с использованием преципитирующего реагента фосфовольфрамата.

Рутозид

Аскорбиновая кислота усиливает эффекты рутозида.

Фенилэфрин

Противопоказано применение у пациентов, которые принимают или принимали ингибиторы МАО в течение последних 2 недель.

Ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты (например, амитриптилин), алкалоиды спорыньи, симпатомиметики усиливают прессорный эффект, а последние и аритмогенность фенилэфрина.

Фенилэфрин может снижать эффективность бета-адреноблокаторов и других гипотензивных препаратов (например, дебризохина, гуанетидина, резерпина, метилдопы). Повышается риск артериальной гипертензии.

Одновременное применение фенилэфрина с дигоксином и другими сердечными гликозидами может увеличить риск развития аритмии или инфаркта миокарда. Тиреоидные гормоны увеличивают (взаимно) риск возникновения коронарной недостаточности (особенно при коронарном атеросклерозе).

Альфа-адреноблокаторы (фентоламин), фенотиазины, фуросемид и другие диуретики препятствуют вазоконстрикции.

Фенирамин

Возможно усиление влияния других веществ на ЦНС (например, ингибиторов МАО, трициклических антидепрессантов, алкоголя, противопаркинсонических препаратов, барбитуратов, транквилизаторов и наркотических средств).

Фенирамин может ингибировать действие антикоагулянтов.

Исследования по оценке лекарственного взаимодействия не проводились.

В клинических исследованиях не отмечено случаев передозировки препарата.