Дупиксент и Линпарза

• атопический дерматит среднетяжелого и тяжелого течения у пациентов от 6 лет и старше при недостаточном ответе на терапию топическими лекарственными препаратами или в случае, когда такие препараты не рекомендованы к применению. Препарат Дупиксент может применяться в монотерапии или одновременно с топическими лекарственными препаратами;
• в качестве дополнительной поддерживающей терапии бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения у пациентов в возрасте 12 лет и старше с эозинофильным фенотипом или у пациентов с гормональнозависимой бронхиальной астмой, получающих пероральные ГКС;
• в качестве дополнительной поддерживающей терапии взрослых пациентов с плохо контролируемым тяжелым хроническим полипозным риносинуситом.

Рак яичников

Препарат Линпарза показан для:

• поддерживающей монотерапии впервые выявленного распространенного эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности с мутациями в генах ВRСА у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащую химиотерапию первой линии;
• поддерживающей монотерапии платиночувствительного рецидива эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащую химиотерапию.

Препарат Линпарза в комбинации с бевацизумабом показан для:

• поддерживающей терапии впервые выявленного распространенного эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащую химиотерапию первой линии в комбинации с бевацизумабом.

Рак молочной железы

Препарат Линпарза показан для:

• монотерапии метастатического НЕR2-негативного рака молочной железы у взрослых пациентов с герминальными мутациями в генах ВRСА, ранее получавших неоадъювантную или адъювантную химиотерапию либо химиотерапию по поводу метастатического заболевания.

Аденокарцинома поджелудочной железы

Препарат Линпарза показан для:

• поддерживающей монотерапии метастатической аденокарциномы поджелудочной железы с герминальными мутациями в генах ВRСА у взрослых пациентов, у которых не наблюдалось прогрессирования заболевания на платиносодержащей химиотерапии первой линии.

Рак предстательной железы

Препарат Линпарза показан для:

• монотерапии метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы с герминальными или соматическими мутациями генов, участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации, у пациентов с прогрессированием заболевания после терапии новыми гормональными препаратами.

Препарат Дупиксент вводят п/к.

Атопический дерматит

Рекомендуемая доза препарата Дупиксент у взрослых пациентов:

• начальная доза - 600 мг (2 инъекции по 300 мг), далее - по 300 мг каждые 2 недели. В зависимости от индивидуального терапевтического ответа доза может быть увеличена до 300 мг еженедельно.

Рекомендуемая доза препарата Дупиксент у пациентов в возрасте 6-17 лет:

• для пациентов с массой тела от 15 до <30 кг: начальная доза – 600 мг (2 инъекции по 300 мг), далее по 300 мг каждые 4 недели;
• для пациентов с массой тела от 30 до <60 кг: начальная доза - 400 мг (2 инъекции по 200 мг), далее по 200 мг каждые 2 недели;
• для пациентов с массой тела 60 кг и более: начальная доза - 600 мг (2 инъекции по 300 мг), далее по 300 мг каждые 2 недели.

Бронхиальная астма

Рекомендуемая доза препарата Дупиксент у взрослых пациентов и детей (12 лет и старше):

• начальная доза - 400 мг (2 инъекции по 200 мг), далее - по 200 мг каждые 2 недели. В зависимости от индивидуального терапевтического ответа доза может быть увеличена до 300 мг каждые 2 недели;
• начальная доза - 600 мг (2 инъекции по 300 мг), далее - по 300 мг каждые 2 недели для пациентов с глюкокортикостероидозависимой бронхиальной астмой или сопутствующим среднетяжелым или тяжелым атопическим дерматитом, при котором показано применение препарата Дупиксент .

Хронический полипозный риносинусит

В случае пропуска дозы пациент должен получить инъекцию как можно скорее и затем продолжить лечение в соответствии с назначенным ему режимом введения препарата.

Особые группы пациентов

Безопасность и эффективность препарата Дупиксент у детей до 6 лет и подростков с атопическим дерматитом, бронхиальной астмой и у пациентов с хроническим полипозным риносинуситом младше 18 лет не установлена.

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Отсутствуют данные по применению препарата у пациентов с печеночной недостаточностью.

У пациентов с легкой или средней степенью тяжести почечной недостаточности коррекции дозы не требуется. Отсутствуют данные по применению препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Не требуется коррекции режима дозирования в зависимости от массы тела для пациентов с бронхиальной астмой старше 12 лет и взрослых пациентов с атопическим дерматитом и хроническим полипозным риносинуситом.

Для пациентов 6-17 лет с атопическим дерматитом рекомендованная доза 300 мг каждые 4 недели (с массой тела 15-<30 кг), 200 мг каждые 2 недели (с массой тела 30-<60 кг) и 300 мг каждые 2 недели (с массой тела более 60 кг).

Способ применения

Перед введением препарата следует осмотреть его на предмет наличия в растворе твердых частиц или появления нехарактерной окраски раствора. Если в препарате содержатся твердые частицы или у раствора появилась нехарактерная окраска, вводить препарат нельзя.

Раствор в предварительно заполненном шприце с системой защиты или предварительно заполненном шприце перед проведением инъекции препарата Дупиксент должен нагреться до комнатной температуры. Для этого рекомендуется выдержать его при комнатной температуре в течение 45 мин (для дозировки 300 мг) или 30 мин (для дозировки 200 мг).

В случае необходимости предварительно заполненный шприц можно хранить при комнатной температуре (до 25°С) в течение максимум 14 дней. Препарат нельзя хранить при температуре выше 25°С. После извлечения из холодильника Дупиксент следует использовать в течение 14 дней или утилизировать.

Шприцы следует защищать от нагревания и воздействия прямого солнечного света.

Если начальная доза составляет 600 мг, следует сделать две инъекции по 300 мг в разные места для инъекций.

Если начальная доза составляет 400 мг, следует сделать две инъекции по 200 мг в разные места для инъекций.

Лечение препаратом Дупиксент следует проводить под медицинским наблюдением. Инъекцию препарата может делать себе либо сам пациент, либо лицо, ухаживающее за ним.

Необходимо до начала применения препарата Дупиксент обучить пациентов и/или ухаживающих за ними лиц подготовке и проведению инъекции препарата Дупиксент , согласно указаниям в "Инструкции по подготовке и проведению инъекции препарата Дупиксент , 300 мг в предварительно заполненном одноразовом шприце с системой защиты", "Инструкции по подготовке и проведению инъекции препарата Дупиксент , 300 мг в предварительно заполненном одноразовом шприце" и "Инструкции по подготовке и проведению инъекции препарата Дупиксент , 200 мг в предварительно заполненном одноразовом шприце с системой защиты".

Препарат Дупиксент может вводиться самим пациентом п/к с помощью предварительно заполненного одноразового шприца в область бедра или живота, за исключением области диаметром 5 см непосредственно вокруг пупка. Если инъекцию проводит другой человек, препарат также можно вводить в верхнюю часть плеча.

Рекомендуется менять места инъекций при каждом введении препарата.

Инъекцию препарата Дупиксент не следует проводить в участки с болезненной и поврежденной кожей, в места с кровоподтеками или рубцами.

Все остатки неиспользованного препарата и расходные материалы необходимо утилизировать в соответствии с требованиями местного законодательства.

Инструкция по подготовке и проведению инъекции препарата Дупиксент 300 мг в предварительно заполненном одноразовом шприце с системой защиты

Перед началом применения препарата Дупиксент в предварительно заполненном одноразовом шприце с системой защиты внимательно прочитайте эту инструкцию.

Элементы предварительно заполненного одноразового шприца с системой защиты показаны на рисунке ниже:

Данное устройство представляет собой предварительно заполненный одноразовый шприц с системой защиты (далее называется "шприц"). В нем содержится раствор для п/к введения, содержащий 300 мг препарата Дупиксент .

Важная информация

• Не пытайтесь провести инъекцию самостоятельно или с помощью кого-то до тех пор, пока лечащий врач или медицинский работник не обучат Вас правильной технике проведения подкожной инъекции.
• Перед использованием шприца внимательно прочитайте информацию по его использованию.
• Узнайте у своего лечащего врача, как часто необходимо проводить инъекции препарата Дупиксент .
• Попросите своего лечащего врача или медицинского работника показать, как правильно пользоваться шприцем, перед тем как в первый раз самостоятельно провести инъекцию препарата Дупиксент .
• Рекомендуется менять место инъекции при каждом введении препарата.
• Не используйте шприц, если он упал на твердую поверхность или поврежден.
• Нельзя использовать шприц, если отсутствует колпачок иглы, или он не был надежно зафиксирован.
• Не дотрагивайтесь до штока поршня до тех пор, пока не будете готовы провести инъекцию.
• Не проводите инъекции через одежду.
• Не пытайтесь удалить воздушные пузырьки из шприца.
• Для того чтобы снизить риск случайного укола иглой, каждый предварительно заполненный одноразовый шприц оборудован устройством безопасности с системой защиты, которое автоматически активируется, закрывая иглу, после того, как проведена инъекция.
• Не тяните шток поршня назад.
• Шприц не подлежит повторному использованию.

Как хранить шприц

• Храните шприцы в недоступном для детей месте.
• Храните неиспользуемые шприцы в оригинальной картонной упаковке в холодильнике при температуре от 2°C до 8°C.
• После извлечения из холодильника шприц следует оставить на 45 мин при комнатной температуре и дать возможность ему нагреться перед тем, как делать инъекцию препарата Дупиксент .
• Шприцы можно хранить при комнатной температуре в течение не более чем 14 дней.
• Не встряхивайте шприц.
• Не подвергайте шприц тепловому воздействию.
• Не замораживайте шприц.
• Не допускайте воздействия на шприц прямых солнечных лучей.

Шаг 1. Извлечение шприца из упаковки

Извлеките шприц из картонной упаковки, взяв его за середину корпуса.

Не снимайте колпачок иглы до момента проведения инъекции.

Нельзя использовать шприц, если он упал на твердую поверхность или поврежден.

Шаг 2. Подготовка

Убедитесь, что в наличии есть все необходимое для проведения инъекции:

• предварительно заполненный шприц;
• 1 салфетка, смоченная спиртом*;
• 1 ватный тампон или марлевая салфетка*;
• устойчивый к проколам контейнер* (см. Шаг 12).

* Не содержатся в картонной упаковке.

Внимательно проверьте маркировку:

• проверьте дату истечения срока годности;
• убедитесь в том, что у Вас правильный препарат и правильная доза.

Нельзя использовать шприц после истечения срока годности, указанного на этикетке.

Шаг 3. Проверка

Осмотрите раствор через смотровое окно на шприце: проверьте, является ли раствор прозрачным, является ли жидкость бесцветной или имеющей светло-желтый оттенок.

Примечание: Вы можете обнаружить воздушные пузырьки, это нормально.

Нельзя использовать шприц, если жидкость изменила цвет или помутнела, или если в ней есть заметные хлопья или частицы.

Шаг 4. Подождите 45 мин

Положите шприц на плоскую поверхность не менее чем на 45 мин, пусть шприц нагреется до комнатной температуры.

Не нагревайте шприц.

Не подвергайте шприц прямому воздействию солнечных лучей.

Шприц нельзя хранить при комнатной температуре более 14 дней.

Шаг 5. Выбор места инъекции

Выберите место инъекции

• Вы можете сделать инъекцию в наружную поверхность бедра или в переднюю часть живота, за исключением области диаметром 5 см непосредственно вокруг пупка;
• Если инъекцию осуществляет другой человек, для инъекции также можно использовать участок кожи в верхней части плеча.

Инъекции препарата Дупиксент не следует осуществлять на участках с болезненной или поврежденной кожей, кровоподтеками или рубцами.

Шаг 6. Обработка места инъекции

• Вымойте руки.
• Протрите участок кожи, предназначенный для инъекции салфеткой, смоченной спиртом.
• Дайте коже высохнуть перед проведением инъекции.

Не дотрагивайтесь до обработанного участка кожи руками и не дуйте на него перед проведением инъекции.

Шаг 7. Удаление колпачка иглы

Держите шприц за середину корпуса, игла должна быть направлена в сторону от Вас; снимите колпачок с иглы.

Не надевайте колпачок обратно на иглу.

Не касайтесь иглы.

Лекарственный препарат необходимо ввести сразу же после удаления колпачка иглы.

Шаг 8. Формирование складки кожи

Сформируйте складку кожи в месте инъекции, как показано на рисунке.

Шаг 9. Введение иглы

Полностью введите иглу в сформированную складку кожи под углом приблизительно 45°.

Шаг 10. Введение раствора

Ослабьте сформированную складку кожи.

Медленно и непрерывно нажимайте на шток поршня для введения всего раствора, пока шприц не опустеет.

Примечание: Вы почувствуете некоторое сопротивление. Это нормально.

Шаг 11. Завершение инъекции и извлечение иглы

Поднимите большой палец, снимая давление со штока поршня, игла будет втянута внутрь защитного колпачка для иглы; затем удалите шприц из места инъекции.

Слегка прижмите ватный тампон или марлевую салфетку к месту инъекции, если заметите кровь.

Не надевайте колпачок иглы снова на иглу.

Не растирайте кожу после инъекции.

Шаг 12. Утилизация

После использования следует поместить шприц и колпачок иглы в устойчивый к проколам контейнер.

Не надевайте колпачок иглы снова на иглу.

Храните контейнер в недоступном для детей месте.

Инструкция по подготовке и проведению инъекции препарата Дупиксент 300 мг в предварительно заполненном одноразовом шприце

Перед началом применения препарата Дупиксент в предварительно заполненном одноразовом шприце внимательно прочитайте эту инструкцию.

Элементы предварительно заполненного шприца показаны на рисунке ниже:

*Шприц может иметь твердый или мягкий колпачок иглы

Данное устройство представляет собой предварительно заполненный одноразовый шприц (далее называется "шприц"). В нем содержится раствор для подкожного введения, содержащий 300 мг препарата Дупиксент .

Важная информация

• Не пытайтесь провести инъекцию самостоятельно или с помощью кого-то до тех пор, пока лечащий врач или медицинский работник не обучат Вас правильной технике проведения подкожной инъекции.
• Перед использованием шприца внимательно прочитайте информацию по его использованию.
• Узнайте у своего лечащего врача, как часто Вам необходимо проводить инъекции препарата Дупиксент .
• Попросите своего лечащего врача или медицинского работника показать, как правильно пользоваться шприцем, перед тем как в первый раз самостоятельно провести инъекцию препарата Дупиксент .
• Рекомендуется менять место инъекции при каждом введении препарата.
• Не используйте шприц, если он поврежден.
• Нельзя использовать шприц, если отсутствует колпачок иглы или он не был надежно зафиксирован.
• Не дотрагивайтесь до штока поршня до тех пор, пока Вы не будете готовы провести инъекцию.
• Не проводите инъекции через одежду.
• Не пытайтесь удалить воздушные пузырьки из шприца.
• Не тяните шток поршня назад.
• Шприц не подлежит повторному использованию.

Как хранить шприц

• Храните шприцы в недоступном для детей месте.
• Храните неиспользуемые шприцы в оригинальной картонной упаковке в холодильнике при температуре от 2°C до 8°C.
• После извлечения из холодильника шприц следует оставить на 45 мин при комнатной температуре и дать возможность ему нагреться перед тем, как проводить инъекцию препарата Дупиксент .
• Шприцы можно хранить при комнатной температуре в течение не более чем 14 дней.
• Не встряхивайте шприц.
• Не подвергайте шприц тепловому воздействию;
• Не замораживайте шприц.
• Не допускайте воздействия на шприц прямых солнечных лучей.

Шаг 1. Извлечение шприца из упаковки

Извлеките шприц из картонной упаковки, взяв его за середину корпуса.

Не снимайте колпачок иглы до момента проведения инъекции.

Нельзя использовать шприц, если он был поврежден.

Шаг 2. Подготовка

Убедитесь, что у Вас есть все необходимое для проведения инъекции:

• предварительно заполненный шприц;
• 1 салфетка, смоченная спиртом*;
• 1 ватный тампон или марлевая салфетка*;
• устойчивый к проколам контейнер* (см. Шаг 12).

* Не содержатся в картонной упаковке.

Внимательно проверьте маркировку:

• проверьте дату истечения срока годности;
• убедитесь в том, что у Вас правильный препарат и правильная доза.

Нельзя использовать шприц после истечения срока годности, указанного на этикетке.

Шаг 3. Проверка

Осмотрите раствор в шприце: проверьте, является ли раствор прозрачным, является ли жидкость бесцветной или имеющей светло-желтый оттенок.

Примечание: Вы можете обнаружить воздушные пузырьки, это нормально.

Нельзя использовать шприц, если жидкость изменила цвет или помутнела, или если в ней есть заметные хлопья или частицы.

Шаг 4. Подождите 45 мин

Положите шприц на плоскую поверхность не менее чем на 45 мин; пусть шприц нагреется до комнатной температуры.

Не нагревайте шприц.

Не подвергайте шприц прямому воздействию солнечных лучей.

Шприц нельзя хранить при комнатной температуре более 14 дней.

Шаг 5. Выбор места инъекции

Выберите место инъекции.

• Вы можете сделать инъекцию в наружную поверхность бедра или в переднюю часть живота, за исключением области диаметром 5 см непосредственно вокруг пупка.
• Если инъекцию осуществляет другой человек, для инъекции также можно использовать участок кожи в верхней части плеча.

Инъекции препарата Дупиксент не следует осуществлять на участках с болезненной или поврежденной кожей, кровоподтеками или рубцами.

Этап 6. Обработка участка инъекции

• Вымойте руки.
• Протрите участок кожи, предназначенный для инъекции салфеткой, смоченной спиртом.
• Дайте коже высохнуть перед проведением инъекции.
• Не дотрагивайтесь до обработанного участка кожи руками и не дуйте на него перед проведением инъекции.

Шаг 7. Удаление колпачка иглы

Держите шприц за середину корпуса, игла должна быть направлена в сторону от Вас; снимите колпачок иглы.

Не надевайте колпачок иглы обратно на иглу.

Не касайтесь иглы.

Лекарственный препарат необходимо ввести сразу же после удаления колпачка иглы.

Шаг 8. Формирование складки кожи

Сформируйте складку кожи на участке инъекции, как показано на рисунке.

Шаг 9. Введение иглы

Полностью введите иглу в сформированную складку под углом приблизительно 45°.

Шаг 10. Введение раствора

Ослабьте сформированную складку кожи.

Медленно и непрерывно нажимайте на шток поршня для введения всего раствора, пока шприц не опустеет.

Примечание: Вы почувствуете некоторое сопротивление. Это нормально.

Шаг 11. Извлечение иглы

Извлеките иглу из кожи под тем же углом, под которым она была введена.

Не надевайте колпачок иглы снова на иглу.

Слегка прижмите ватный тампон или марлевую салфетку к месту инъекции, если Вы заметите кровь.

Не растирайте кожу после инъекции.

Шаг 12. Утилизация

После использования следует поместить шприц и колпачок иглы в устойчивый к проколам контейнер.

Не надевайте колпачок иглы снова на иглу.

Храните контейнер в недоступном для детей месте.

Инструкция по подготовке и проведению инъекции препарата Дупиксент 200 мг в предварительно заполненном одноразовом шприце с системой защиты

Перед началом применения препарата Дупиксент в предварительно заполненном одноразовом шприце с системой защиты внимательно прочитайте эту инструкцию.

Элементы предварительно заполненного одноразового шприца с системой защиты показаны на рисунке ниже:

Данное устройство представляет собой предварительно заполненный одноразовый шприц с системой защиты (далее называется "шприц"). В нем содержится раствор для подкожного введения, содержащий 200 мг препарата Дупиксент .

Важная информация

• Не пытайтесь провести инъекцию самостоятельно или с помощью кого-то до тех пор, пока лечащий врач или медицинский работник не обучат Вас правильной технике проведения подкожной инъекции.
• Перед использованием шприца внимательно прочитайте информацию по его использованию.
• Узнайте у своего лечащего врача, как часто Вам необходимо проводить инъекции препарата Дупиксент .
• Попросите своего лечащего врача или медицинского работника показать, как правильно пользоваться шприцем, перед тем как в первый раз самостоятельно провести инъекцию препарата Дупиксент .
• Рекомендуется менять место инъекции при каждом введении препарата.
• Не используйте шприц, если он упал на твердую поверхность или поврежден.
• Нельзя использовать шприц, если отсутствует колпачок иглы, или он не был надежно зафиксирован.
• Не дотрагивайтесь до штока поршня до тех пор, пока вы не будете готовы провести инъекцию.
• Не проводите инъекции через одежду.
• Не пытайтесь удалить воздушные пузырьки из шприца.
• Для того чтобы снизить риск случайного укола иглой, каждый предварительно заполненный одноразовый шприц оборудован устройством безопасности с системой защиты, которое автоматически активируется, закрывая иглу, после того, как Вы провели инъекцию.
• Не тяните шток поршня назад.
• Шприц не подлежит повторному использованию.

Как хранить шприц

• Храните шприцы в недоступном для детей месте.
• Храните неиспользуемые шприцы в оригинальной картонной упаковке в холодильнике при температуре от 2°C до 8°C.
• После извлечения из холодильника шприц следует оставить на 30 мин при комнатной температуре и дать возможность ему нагреться перед тем, как делать инъекцию препарата Дупиксент .
• Шприцы можно хранить при комнатной температуре в течение не более чем 14 дней.
• Не встряхивайте шприц.
• Не подвергайте шприц тепловому воздействию.
• Не замораживайте шприц.
• Не допускайте воздействия на шприц прямых солнечных лучей.

Шаг 1. Извлечение шприца из упаковки

Извлеките шприц из картонной упаковки, взяв его за середину корпуса.

Не снимайте колпачок иглы до момента проведения инъекции.

Нельзя использовать шприц, если он упал на твердую поверхность или поврежден.

Шаг 2. Подготовка

Убедитесь, что у Вас есть все необходимое для проведения инъекции:

• предварительно заполненный шприц;
• 1 салфетка, смоченная спиртом*;
• 1 ватный тампон или марлевая салфетка*;
• устойчивый к проколам контейнер* (см. Шаг 12).

* Не содержатся в картонной упаковке.

Внимательно проверьте маркировку:

• проверьте дату истечения срока годности;
• убедитесь в том, что у Вас правильный препарат и правильная доза.

Нельзя использовать шприц после истечения срока годности, указанного на этикетке.

Шаг 3. Проверка

Осмотрите раствор через смотровое окно на шприце: проверьте, является ли раствор прозрачным, является ли жидкость бесцветной или имеющей светло-желтый оттенок.

Примечание: Вы можете обнаружить воздушные пузырьки, это нормально.

Нельзя использовать шприц, если жидкость изменила цвет или помутнела, или если в ней есть заметные хлопья или частицы.

Шаг 4. Подождите 30 мин

Положите шприц на плоскую поверхность не менее чем на 30 мин; пусть шприц нагреется до комнатной температуры.

Не нагревайте шприц.

Не подвергайте шприц прямому воздействию солнечных лучей.

Шприц нельзя хранить при комнатной температуре более 14 дней.

Шаг 5. Выбор места инъекции

Выберите место инъекции.

• Вы можете сделать инъекцию в наружную поверхность бедра или в переднюю часть живота, за исключением области диаметром 5 см непосредственно вокруг пупка.
• Если инъекцию осуществляет другой человек, для инъекции также можно использовать участок кожи в верхней части плеча.

Инъекции препарата Дупиксент не следует осуществлять на участках с болезненной или поврежденной кожей, кровоподтеками или рубцами.

Шаг 6. Обработка места инъекции

• Вымойте руки.
• Протрите участок кожи, предназначенный для инъекции салфеткой, смоченной спиртом.
• Дайте коже высохнуть перед проведением инъекции.
• Не дотрагивайтесь до обработанного участка кожи руками и не дуйте на него перед проведением инъекции.

Шаг 7. Удаление колпачка иглы

Держите шприц за середину корпуса, игла должна быть направлена в сторону от Вас; снимите колпачок с иглы.

Не надевайте колпачок обратно на иглу.

Не касайтесь иглы.

Лекарственный препарат необходимо ввести сразу же после удаления колпачка иглы.

Шаг 8. Формирование складки кожи

Сформируйте складку кожи в месте инъекции, как показано на рисунке.

Шаг 9. Введение иглы

Полностью введите иглу в сформированную складку кожи под углом приблизительно 45°.

Шаг 10. Введение раствора

Ослабьте сформированную складку кожи.

Медленно и непрерывно нажимайте на шток поршня для введения всего раствора, пока шприц не опустеет.

Примечание: Вы почувствуете некоторое сопротивление. Это нормально.

Шаг 11. Завершение инъекции и извлечение иглы

Поднимите большой палец, снимая давление со штока поршня, игла будет втянута внутрь защитного колпачка для иглы, а затем удалите шприц из места инъекции.

Слегка прижмите ватный тампон или марлевую салфетку к месту инъекции, если Вы заметите кровь.

Не надевайте колпачок иглы снова на иглу.

Не растирайте кожу после инъекции.

Шаг 12. Утилизация

После использования следует поместить шприц и колпачок иглы в устойчивый к проколам контейнер.

Не надевайте колпачок иглы снова на иглу.

Храните контейнер в недоступном для детей месте.

Определение мутаций следует проводить в квалифицированной лаборатории с помощью валидированного теста.

Поддерживающая монотерапия впервые выявленного распространенного рака яичников с мутациями в генах BRCA: у пациенток должна быть подтверждена мутация гена BRCA - герминальная или соматическая - до начала применения препарата Линпарза .

Метастатический HER2-негативный рак молочной железы: у пациентов должна быть подтверждена герминальная мутация гена BRCA до начала применения препарата Линпарза .

Поддерживающая терапия метастатической аденокарциномы поджелудочной железы после терапии первой линии: у пациентов должна быть подтверждена герминальная мутация гена BRCA до начала применения препарата Линпарза .

Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы при наличии мутации генов, участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации: у пациентов должна быть подтверждена мутация генов, участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации (при исследовании ДНК из образца опухолевой ткани, циркулирующей ДНК из плазмы крови, герминальной ДНК из крови или других неопухолевых образцов) до начала применения препарата Линпарза .

Препарат Линпарза доступен в виде таблеток дозировкой 100 мг и 150 мг.

Рекомендуемая доза препарата Линпарза составляет 300 мг (2 таблетки по 150 мг) 2 раза в сутки, что соответствует суточной дозе 600 мг. Таблетки дозировкой 100 мг предназначены для приема в случае необходимости снижения дозы.

Продолжительность терапии

Поддерживающая монотерапия впервые выявленного распространенного рака яичников с мутациями в генах ВRСА: рекомендуется продолжать терапию до 2 лет или до прогрессирования заболевания. В случае полного ответа (отсутствие радиологических признаков заболевания) терапия должна быть прекращена через 2 года после начала лечения. При сохранении частичного ответа через 2 года после начала терапии лечение может быть продолжено свыше 2 лет, если, по мнению врача, это может принести пользу пациентке.

Платиночувствительный рецидив рака яичников: терапию рекомендуется продолжать до прогрессирования заболевания.

Поддерживающая монотерапия впервые выявленного распространенного рака яичников в комбинации с бевацизумабом: рекомендуется продолжать терапию до 2 лет или до прогрессирования заболевания. В случае полного ответа (отсутствие радиологических признаков заболевания) терапия должна быть прекращена через 2 года после начала лечения. При сохранении частичного ответа через 2 года после начала терапии лечение может быть продолжено свыше 2 лет, если, по мнению врача, это может принести пользу пациентке. Информация о дозировании бевацизумаба приведена в инструкции по применению этого препарата.

Метастатический HER2-негативный рак молочной железы: терапию рекомендуется продолжать до прогрессирования заболевания.

Поддерживающая терапия метастатической аденокарциномы поджелудочной железы после терапии первой линии: терапию рекомендуется продолжать до прогрессирования заболевания.

Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы при наличии мутации генов, участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации: терапию рекомендуется продолжать до прогрессирования заболевания.

Важные различия дозирования таблеток и капсул препарата Линпарза

Препарат Линпарза также доступен в форме капсул дозировкой 50 мг. По вопросам дозирования капсул, пожалуйста, обратитесь к инструкции по применению капсул. Препарат Линпарза в форме капсул (50 мг) не допускается заменять на аналогичную дозу препарата Линпарза в форме таблеток (100 мг и 150 мг) из-за различий в дозировании и биодоступности каждой из этих лекарственных форм.

Пропуск дозы

В случае пропуска дозы следует принять следующую обычную дозу препарата в обычное время.

Коррекция дозы

Коррекция дозы при нежелательных реакциях

Для купирования нежелательных реакций можно приостановить терапию, а также уменьшить дозу препарата в дальнейшем.
Рекомендуемая уменьшенная доза препарата составляет 250 мг (1 таблетка 150 мг и 1 таблетка 100 мг) 2 раза в сутки (соответствует суточной дозе 500 мг).

Если требуется дальнейшее снижение дозы препарата, дозу рекомендуется уменьшить до 200 мг (2 таблетки по 100 мг) 2 раза в сутки (соответствует суточной дозе 400 мг).

Коррекция дозы препарата при одновременном применении с ингибиторами CYP3A

Одновременное применение мощных или умеренных ингибиторов CYP3A не рекомендуется, следует рассмотреть вопрос о применении альтернативных препаратов. При необходимости сопутствующего применения мощного ингибитора CYP3A рекомендуется снижение дозы препарата Линпарза до 100 мг (1 таблетка 100 мг) 2 раза в сутки (соответствует суточной дозе 200 мг). При необходимости сопутствующего применения умеренного ингибитора CYP3A рекомендуется снижение дозы препарата Линпарза до 150 мг (1 таблетка 150 мг) 2 раза/сут (соответствует суточной дозе 300 мг) (см. разделы "Лекарственное взаимодействие" и "Особые указания").

Применение у особых групп пациентов

Дети

Препарат Линпарза противопоказан детям и подросткам, поскольку безопасность и эффективность применения препарата в этой популяции не установлены.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Коррекция начальной дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется. Данные о применении олапариба у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничены.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина от 31 до 50 мл/мин) рекомендуемая доза препарата Линпарза составляет 200 мг (2 таблетки по 100 мг) 2 раза в сутки (соответствует суточной дозе 400 мг).

Препарат Линпарза противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек или с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина≤30 мл/мин), т.к. безопасность и фармакокинетика олапариба у таких пациентов не изучались.

В случае нарушения функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина от 51 до 80 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Препарат Линпарза может применяться у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (класс А или В по шкале Чайлда-Пью) без коррекции дозы (см. раздел "Фармакокинетика"). Препарат Линпарза противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлда-Пью), поскольку его безопасность и фармакокинетика у таких пациентов не изучалась.

Способ применения

Для приема внутрь. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, не растворяя, не измельчая и не разламывая их. Препарат можно принимать независимо от приема пищи

• повышенная чувствительность к дупилумабу или любому из вспомогательных веществ препарата;
• детский возраст до 6 лет у пациентов с атопическим дерматитом среднетяжелого и тяжелого течения и бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения в связи с неустановленными эффективностью и безопасностью;
• детский возраст до 12 лет у пациентов с бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения в связи с неустановленной эффективностью и безопасностью.

С осторожностью

При беременности (только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода).

• повышенная чувствительность к олапарибу или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• нарушение функции почек тяжелой степени;
• нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлда-Пью);
• беременность и период грудного вскармливания (во время терапии и в течение 1 месяца после последнего приема препарата);
• дети и подростки в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

Совместный прием с мощными индукторами или ингибиторам изоферментов цитохрома CYP3A, нарушение функции почек средней степени тяжести.

Атопический дерматит

Для описания частоты встречаемости нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0.1% и <1%); редко (≥0.01% и <0.1%); очень редко (<0.01%); частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным частоту встречаемости нежелательной реакции).

Таблица 1. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с атопическим дерматитом^a

^* Пострегистрационные данные.

^a Объединенные данные плацебо-контролируемых клинических исследований с проведением монотерапии (SOLO1, SOLO2 и исследования по подбору доз 2 фазы) и плацебо-контролируемого исследования CHRONOS с одновременным применением топических ГКС для лечения атопического дерматита; пациенты получали препарат в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели и 300 мг 1 раз в неделю с или без топических ГКС в течение 16 недель.

^b В клинических исследованиях случаи с герпетическими инфекциями (Herpes simplex) проявлялись поражениями кожи и слизистых оболочек, обычно были легкой или средней степени тяжести и не включали герпетическую экзему. О случаях герпетической экземы сообщалось отдельно, частота таких случаев была ниже у пациентов, получавших препарат Дупиксент , по сравнению с группой плацебо.

Подростки в возрасте от 12 до 17 лет

Безопасность применения препарата Дупиксент была оценена в исследовании с 250 пациентами в возрасте от 12 до 17 лет с атопическим дерматитом среднетяжелого и тяжелого течения (AD-1526). Профиль безопасности в течение 16 недель был сопоставим с профилем безопасности взрослых пациентов, принимавших участие в исследованиях.

Безопасность при длительном применении препарата Дупиксент была оценена в долгосрочном открытом продолженном исследовании с участием пациентов в возрасте 12-17 лет с атопическим дерматитом среднетяжелого и тяжелого течения (AD-1434). Профиль безопасности в течение 52 недель был сравним с профилем безопасности пациентов, принимавших участие в 16-недельном исследовании (AD-1526). Профиль безопасности при длительном применении препарата Дупиксент подростками соответствовал таковому у взрослых пациентов. Профиль безопасности комбинированного лечения препаратом Дупиксент в сочетании с топическими ГКС в течение 52 недель соответствует профилю его безопасности, наблюдавшемуся к 16-й неделе.

Дети в возрасте от 6 до 11 лет

Безопасность препарата Дупиксент изучали в исследовании при участии 367 пациентов в возрасте от 6 до 11 лет с тяжелым атопическим дерматитом (AD-1652). Профиль безопасности препарата Дупиксент в сочетании с топическими ГКС у этих пациентов, наблюдение за которыми вели до 16 недели включительно, оказался сопоставимым с профилем безопасности препарата в исследованиях с участием взрослых пациентов и подростков с атопическим дерматитом.

Долгосрочная безопасность препарата Дупиксент в сочетании с топическими ГКС оценивали в открытом продолженном исследовании у 368 пациентов в возрасте от 6 до 11 лет с атопическим дерматитом (AD-1434). На момент включения в исследование AD-1434 у 110 (29.9%) пациентов был среднетяжелый атопический дерматит, а у 72 (19.6%) пациентов был тяжелый атопический дерматит. Профиль безопасности препарата Дупиксент в сочетании с топическими ГКС у пациентов, наблюдение за которыми вели в течение 52 недель, был схожим с профилем безопасности, установленным на 16 неделе в исследовании AD-1652. Долгосрочный профиль безопасности препарата Дупиксент в сочетании с топическими ГКС у детей был сопоставим с таковым у взрослых пациентов и подростков с атопическим дерматитом.

Бронхиальная астма

Таблица 2. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с бронхиальной астмой

* Пострегистрационные данные.

Долгосрочную безопасность препарата Дупиксент оценивали в открытом продленном исследовании с участием 2282 пациентов в возрасте от 12 лет и старше со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой (TRAVERSE). В этом исследовании наблюдение продолжалось в течение 96 недель, что составило 3169 пациенто-лет кумулятивного воздействия препарата Дупиксент . Профиль безопасности препарата Дупиксент в исследовании TRAVERSE соответствовал профилю безопасности, зарегистрированному в базовых исследованиях по лечению астмы в течение 52 недель. Не было выявлено дополнительных нежелательных реакций.

Хронический полипозный риносинусит

Таблица 3. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с хроническим полипозным риносинуситом

* Пострегистрационные данные.

Описание отдельных нежелательных реакций

Явления, связанные с конъюнктивитом и кератитом

Конъюнктивит и кератит чаще всего наблюдались у пациентов с атопическим дерматитом, получавших препарат Дупиксент . У большинства пациентов конъюнктивит или кератит разрешался полностью или частично в течение периода лечения. Среди пациентов с астмой частота конъюнктивита и кератита была низкой и сходной между группами, получавшим препарат Дупиксент и плацебо. У пациентов с хроническим полипозным риносинуситом частота конъюнктивита была низкой, хотя частота в группе, получавших препарат Дупиксент была выше, чем в группе плацебо. В программе клинических исследований у пациентов с хроническим полипозным риносинуситом не было зарегистрировано ни одного случая кератита (см. раздел "Особые указания").

Герпетическая экзема и Herpes zoster

В клинических исследованиях у пациентов с атопическим дерматитом частота герпетической экземы была схожей в группах, получающих препарат Дупиксент и в группе плацебо. По данным 16-недельных исследований монотерапии Herpes zoster был зарегистрирован в <0.1% случаев в группе, получающей Дупиксент (<1 на 100 пациенто-лет) и <1% в группе плацебо (1 на 100 пациенто-лет). В 52-недельном клиническом исследовании с одновременным применением топических ГКС (CHRONOS) Herpes zoster был зарегистрирован в 1% случаев в группе, получающей Дупиксент + топические ГКС (1 на 100 пациенто-лет) и в 2% в группе плацебо (2 на 100 пациенто-лет). В клинических исследованиях у пациентов с бронхиальной астмой частота Herpes zoster была схожей в группах, получающих препарат Дупиксент или плацебо.

Гиперчувствительность

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая анафилаксию и сывороточную болезнь или реакциях, подобных сывороточной болезни (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

Эозинофилы

У пациентов, получавших препарат Дупиксент , наблюдалось более высокое среднее начальное увеличение от исходного уровня эозинофилов по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Количество эозинофилов снижалось почти до базовых уровней во время исследования. В рамках открытого продленного исследования у пациентов с бронхиальной астмой количество эозинофилов продолжало снижаться ниже исходного уровня.

Частота эозинофилии, вызванной лечением (≥500 клеток/мкл), была сходной в группах пациентов, получавших препарат Дупиксент и плацебо. Эозинофилия, вызванная лечением (≥5000 клеток/мкл), была зарегистрирована менее чем у 2% пациентов, получавших препарат Дупиксент , и менее чем у 0.5% пациентов, получавших плацебо.

Инфекции

Количество серьезных инфекций у пациентов с атопическим дерматитом, бронхиальной астмой и хроническим полипозным риносинуситом было сопоставимо у пациентов, принимавших Дупиксент и плацебо.

В первичных исследованиях безопасности клинических исследованиях пациентов с атопическим дерматитом не наблюдалось увеличения общей частоты инфекций или серьезных инфекций во время лечения препаратом Дупиксент по сравнению с плацебо. В 16-недельных первичных клинических исследованиях безопасности, в которых проводилась монотерапия препаратом Дупиксент , были зарегистрированы серьезные инфекции у 0.5% пациентов, получавших дупилумаб и у 1.0% пациентов, получавших плацебо. В 52-недельном исследовании CHRONOS серьезные инфекции были зарегистрированы у 0.2% пациентов, получавших препарат Дупиксент и у 0.6% пациентов, получавших плацебо.

В клинических исследованиях у пациентов с бронхиальной астмой не наблюдалось увеличения общей частоты инфекций или серьезных инфекций во время лечения препаратом Дупиксент по сравнению с плацебо. В 24-недельном клиническом исследовании были зарегистрированы серьезные инфекции у 1.0% пациентов, получавших дупилумаб, и у 1.1% пациентов, получавших плацебо. В 52-недельном исследовании QUEST серьезные инфекции были зарегистрированы у 1.3% пациентов, получавших дупилумаб, и у 1.4% пациентов, получавших плацебо.

В клинических исследованиях у пациентов с хроническим полипозным риносинуситом не наблюдалось увеличения общей частоты инфекций. В 24-недельном клиническом исследовании серьезные инфекции были зарегистрированы у 0.7% пациентов, получавших Дупиксент и у 1.1% пациентов, получавших плацебо.

В ходе исследования SINUS-52 продолжительностью 52 недели инфекции были зарегистрированы у 1.3% пациентов, получавших дупилумаб, и у 1.3% пациентов, получавших плацебо.

Сердечно-сосудистые события

В 1-летнем плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с бронхиальной астмой (QUEST) сердечно-сосудистые тромбоэмболические события (сердечно-сосудистые смерти, нефатальные инфаркты миокарда и нефатальные инсульты) были зарегистрированы в 1 случае (0.2%) в группе пациентов, получавших Дупиксент 200 мг 1 раз в 2 недели; в 4 случаях (0.6%) в группе пациентов, получавших Дупиксент 300 мг 1 раз в 2 недели и в 2 случаях (0.3%) в группе плацебо. В 1-летнем плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с атопическим дерматитом (CHRONOS) сердечно-сосудистые тромбоэмболические события (сердечно-сосудистые смерти, нефатальные инфаркты миокарда и нефатальные инсульты) были зарегистрированы в 1 случае (0.9%) в группе пациентов, получавших Дупиксент 300 мг 1 раз в 2 недели + топические ГКС; в 0 случаев (0.0%) в группе пациентов, получавших Дупиксент 300 мг 1 раз в неделю + топические ГКС и в 1 случае (0.3%) в группе плацебо + топические ГКС.

Иммуногенность

Как и все белковые лекарственные препараты, препарат Дупиксент обладает потенциалом иммуногенности.

Примерно у 5% пациентов с атопическим дерматитом, бронхиальной астмой или хроническим полипозным риносинуситом, которые получали препарат Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели в течение 52 недель, отмечалось образование антител против дупилумаба (АТ); приблизительно у 2% пациентов АТ стойко сохранялись и приблизительно 2% имели нейтрализующие антитела. Аналогичные результаты наблюдались у пациентов детского возраста (от 6 до 11 лет) с атопическим дерматитом, которые получали препарат Дупиксент в дозе 200 мг 1 раз в 2 недели или 300 мг 1 раз в 4 недели в течение 16 недель.

Приблизительно у 16% подростков с атопическим дерматитом, получавших препарат Дупиксент в дозе 300 мг или 200 мг 1 раз в 2 недели в течение 16 недель, отмечалось образование антител к дупилумабу; приблизительно у 3% зарегистрирован стойкий ответ со стороны АТ, и приблизительно у 5% пациентов были выявлены нейтрализующие антитела.

Примерно у 9% пациентов с бронхиальной астмой, которые получали препарат Дупиксент в дозе 200 мг 1 раз в 2 недели в течение 52 недель, отмечалось образование антител к дупилумабу; приблизительно у 4% АТ стойко сохранялись и приблизительно 4% имели нейтрализующие антитела.

Независимо от возраста и популяции примерно у 2-4% пациентов в группах плацебо в 52-недельных исследованиях имелись антитела к дупилумабу; приблизительно у 2% антитела устойчиво сохранялись и приблизительно 1% имел нейтрализующие антитела.

Реакция образования антител обычно не влияла на системную экспозицию, безопасность или эффективность препарата Дупиксент . Менее чем у 1% пациентов, получавших препарат Дупиксент в зарегистрированной дозе, были выявлены высокие титры антител к препарату, ассоциирующиеся со снижением его системной экспозиции и эффективности. Кроме того, у одного пациента была обнаружена сывороточная болезнь, а у другого реакция, подобная сывороточной болезни (<0.1%), ассоциировавшиеся с высокими титрами антител (см. раздел "Особые указания").

Наблюдаемая частота стойкого сохранения АТ и нейтрализующей активности в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности используемого аналитического метода. Кроме того, наблюдаемая частота АТ-положительного статуса в анализе может зависеть от нескольких факторов, в т.ч. методики анализа, способа обработки проб, времени сбора проб, сопутствующих препаратов, а также статуса основного заболевания в каждом отдельном случае. По этим причинам сравнение частоты образования антител к дупилумабу с частотой выработки антител к другим препаратам может ввести в заблуждение.

Обзор профиля безопасности

Монотерапия олапарибом обычно сопровождалась изменениями лабораторных показателей и/или клиническими симптомами слабой или средней степени тяжести (1-й или 2-й степени по классификации "Общие терминологические критерии нежелательных явлений" (СТСАЕ)), как правило, не требующими прекращения терапии.

Перечень нежелательных реакций

Профиль безопасности основан на обобщенных данных 2351 пациента с солидными опухолями, получавших монотерапию препаратом Линпарза и 535 пациентов, получавших монотерапию препаратом Линпарза в комбинации с бевацизумабом в клинических исследованиях в рекомендованной дозе.

Профиль безопасности препарата Линпарза в комбинации с бевацизумабом соответствовал профилю безопасности каждого из препаратов.

Ниже приведены нежелательные реакции в соответствии с предпочтительными терминами, сгруппированные по классам систем и органов, отмеченные в завершенных клинических исследованиях монотерапии препаратом Линпарза , в которых известна экспозиция пациентов к препарату. В пределах классов систем и органов нежелательные реакции перечислены в порядке уменьшения частоты и затем в порядке уменьшения серьезности. Используются следующие определения частоты возникновения нежелательных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, < 1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Таблица 1. Нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях монотерапии препаратом Линпарза

¹Анемия включает предпочтительные термины: анемия, макроцитарная анемия, эритропения, снижение гематокрита, снижение гемоглобина, нормохромная анемия, нормохромная нормоцитарная анемия, нормоцитарная анемия и снижение количества эритроцитов: нейтропения включает предпочтительные термины: агранулоцитоз, фебрильная нейтропения, снижение количества гранулоцитов. гранулоцитопения, идиопатическая нейтропения, нейтропения, нейтропеническая инфекция, нейтропенический сепсис и снижение количества нейтрофилов; тромбоцитопения включает предпочтительные термины: снижение количества тромбоцитов, снижение образования тромбоцитов, снижение тромбокрита и тромбоцитопения; лейкопения включает предпочтительные термины: лейкопения и снижение количества лейкоцитов; лимфопения включает предпочтительные термины: снижение количества В-лимфоцитов, снижение количества лимфоцитов, лимфопения и снижение количества Т-лимфоцитов; кашель включает предпочтительные термины: кашель и продуктивный кашель; сыпь включает предпочтительные термины: эксфолиативная сыпь, генерализованная эритема, эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь и зудящая сыпь; гиперчувствительность включает предпочтительные термины: лекарственная гиперчувствительность и гиперчувствительность; дерматит включает предпочтительные термины: дерматит, аллергический дерматит и эксфолиативный дерматит: одышка включает предпочтительные термины: одышка и одышка при физической нагрузке; стоматит включает предпочтительные термины: афтозные язвы, изъязвления в полости рта и стоматит.

Описание некоторых нежелательных реакций

Гематологическая токсичность

Анемия и другие явления гематологической токсичности обычно имеют небольшую степень тяжести (1-я или 2-я степени тяжести по СТСАЕ), однако отмечались также явления 3-й и более тяжелых степеней. Анемия была наиболее часто регистрировавшейся в клинических исследованиях нежелательной реакцией со степенью тяжести по СТСАЕ≥3 и впервые выявлялась, как правило, в течение первых 3 месяцев терапии. Была продемонстрирована зависимость между экспозицией олапариба и снижением уровня гемоглобина. В клинических исследованиях монотерапии препарата Линпарза частота сдвигов (снижений) со степенью тяжести по СТСАЕ ≥2 относительно исходного уровня составила 23% для гемоглобина, 19% для абсолютного числа нейтрофилов, 6% для числа тромбоцитов, 29% для числа лимфоцитов и 20% для числа лейкоцитов (все значения приблизительные).

Частота повышения среднего объема эритроцитов от низкого или нормального исходного уровня до уровня выше верхней границы нормы составляла приблизительно 55%. Показатель возвращался в норму после прекращения терапии без явных клинических последствий.

Рекомендуется выполнить клинический анализ крови до начала терапии, повторять его ежемесячно в течение первых 12 месяцев терапии и далее периодически для мониторинга клинически значимых изменений гематологических параметров во время лечения, которые могут потребовать приостановки терапии или снижения дозы препарата и/или дополнительного лечения (см. разделы "Режим дозирования" и "Особые указания").

Другие изменения лабораторных показателей

В клинических исследованиях препарата Линпарза частота сдвигов (повышений) по СТСАЕ≥2 степени тяжести концентрации креатинина крови составляла приблизительно 11%. Данные двойного слепого плацебо-контролируемого исследования показали, что медиана увеличения до 23% от исходного значения концентрации креатинина остается постоянной во времени; после отмены терапии показатель возвращается к исходному значению без явных клинических последствий. У 90% пациентов исходно была 0-я степень тяжести повышения уровня креатинина крови по СТСАЕ и у 10% пациентов - 1-я степень тяжести.

Тошнота и рвота

Тошнота, как правило, отмечается очень рано, у большинства пациентов она появляется в течение первого месяца терапии препаратом Линпарза . Рвота также отмечается рано, у большинства пациентов появляется в течение первых двух месяцев терапии препаратом Линпарза . У большинства пациентов тошнота и рвота возникают периодически.

Механизм действия

Препарат Дупиксент является рекомбинантным человеческим моноклональным антителом (IgG4), которое блокирует передачу сигналов интерлейкина-4 (ИЛ-4) и интерлейкина-13 (ИЛ-13) путем специфического связывания с IL-4Rα-субъединицей, общей для рецепторных комплексов ИЛ-4 и ИЛ-13. Препарат Дупиксент блокирует передачу сигналов ИЛ-4 через рецепторы I типа (IL-4Rα/γc) и общую передачу сигналов ИЛ-4 и ИЛ-13 через рецепторы II типа (IL-4Rα/IL-13Rα). ИЛ-4 и ИЛ-13 являются ключевыми цитокинами воспаления 2 типа (в т.ч. продуцируемые и Th2-лимфоцитами), вовлеченными в патогенез атопических заболеваний.

Воспаление 2 типа играет важную роль в патогенезе многих атопических заболеваний, включая бронхиальную астму, способствует ограничению воздушного потока и увеличивает риск обострений. ИЛ-4 и ИЛ-13 выступают в качестве основных факторов воспаления 2 типа, активируя множественные типы клеток (например, тучные клетки, лимфоциты, эозинофилы, нейтрофилы, макрофаги) и индуцируя множественные медиаторы (например, иммуноглобулин Е, гистамин, эйкозаноиды, лейкотриены, хемокины и цитокины, включая эотаксин/CCL11, TARC/CCL17 и ИЛ-5), участвующие в воспалении 2 типа. Блокирование пути передачи сигналов ИЛ-4/ИЛ-13 дупилумабом у пациентов снижает концентрации многих из этих маркеров воспаления 2 типа, включая иммуноглобулин Е, периостин и множественные провоспалительные цитокины и хемокины (например, эотаксин, TARC), а также снижает уровень фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) - маркер воспаления в легких. Было показано, что блокирование пути передачи сигналов ИЛ-4/ИЛ-13 дупилумабом в гуманизированных моделях животных предотвращает последующие действия этих цитокинов и хемокинов, в т.ч. гиперплазию бокаловидных клеток, гиперреактивность гладкомышечных клеток дыхательных путей, эозинофильное воспаление в легких, другие воспалительные процессы в легких, а также предотвращает нарушение функции легких; при этом снижение выраженности эозинофильного воспаления в легких происходит независимо от нормального или повышенного уровня эозинофилов в крови.

Дупилумаб производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК в суспензионной культуре клеток яичника китайского хомячка.

Дупилумаб имеет молекулярную массу приблизительно 147 кДа.

Фармакодинамика

Атопический дерматит

В клинических исследованиях лечение препаратом Дупиксент приводило к снижению в сыворотке крови концентраций биомаркеров, связанных с цитокинами воспаления 2 типа, таких как тимус-ассоциированного регуляторного хемокина (TARC/CCL17), общего сывороточного иммуноглобулина Е и аллерген-специфического иммуноглобулина Е. Также наблюдалось снижение активности ЛДГ, биомаркера, связанного со степенью тяжести атопического дерматита и его активностью. Препарат Дупиксент уже в начале 2-й недели лечения вызывал супрессию хемокина TARC по сравнению с плацебо, с тенденцией продолжения его снижения до максимальной и устойчивой супрессии к 12-й неделе лечения.

У пациентов, получавших препарат Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели и в дозе 300 мг 1 раз в неделю, общий сывороточный иммуноглобулин Е к 52-й неделе терапии снизился на -74.8% и -73.9% (медиана изменения по сравнению с исходным уровнем), соответственно, по сравнению с -0% в группе плацебо. Аналогичные тенденции наблюдались в отношении антиген-специфических иммуноглобулинов Е, в т.ч. энтеротоксина А, специфического для золотистого стафилококка (S. aureus), аллергенов трав и деревьев.

Бронхиальная астма

В соответствии с ингибированием передачи сигналов ИЛ-4 и ИЛ-13, лечение дупилумабом заметно уменьшало уровень FeNO и концентрации эотаксина-3, общего иммуноглобулина Е, аллерген-специфического иммуноглобулина Е, TARC и периостина у пациентов с бронхиальной астмой по сравнению с плацебо. Эти снижения уровней биомаркеров воспаления были сопоставимы для режимов дозирования 200 мг 1 раз в 2 недели и 300 мг 1 раз в 2 недели и были близки к максимальному подавлению через 2 недели лечения, за исключением иммуноглобулина Е, который уменьшался медленнее. Описанные эффекты были устойчивыми во время лечения.

Хронический полипозный риносинусит

У участников исследований с хроническим полипозным риносинуситом (ХПРС) на фоне лечения дупилумабом также наблюдалось снижение в моче уровня лейкотриена 4 (LTE4), маркера, связанного с активацией тучных клеток, базофилов и эозинофилов.

Клиническая эффективность

Атопический дерматит

Эффективность и безопасность препарата Дупиксент в монотерапии или в сочетании с топическими ГКС оценивали в трех основных рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях (SOLO1, SOLO2 и CHRONOS) с участием 2119 пациентов в возрасте 18 лет и старше со среднетяжелым и тяжелым течением атопического дерматита.

16-недельные исследования монотерапии (SOLO1 и SOLO2)

Показателя общей оценки исследователя (IGA) 0 или 1 ("чистая" или "почти чистая кожа") к 16-й неделе лечения в клиническом исследовании SOLO1 достигли 37.9% пациентов, получавших Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели, и 37.2% пациентов, получавших Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в неделю, против 10.3% пациентов в группе плацебо, а в исследовании SOLO2 - 36.1% и 36.4% против 8.5% пациентов соответственно.

Улучшение не менее чем на 75% от исходного значения по индексу тяжести и площади экземы (EASI-75) к 16-й неделе лечения в исследовании SOLO1 достигли 51.3% пациентов, получавших Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели, и 52.5% пациентов, получавших Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в неделю, против 14.7% пациентов в группе плацебо, а в исследовании SOLO2 - 44.2% и 48.1% против 11.9% соответственно.

Не менее чем 4-бального уменьшения зуда по пиковым значениям числовой шкалы оценки выраженности зуда NRS к 16-й неделе лечения в исследовании SOLO1 достигли 40.8% пациентов, получавших Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели, и 40.3% пациентов, получавших Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в неделю, против 12.3% пациентов в группе плацебо, а в исследовании SOLO2 - 36.0% и 39.0% пациентов против 9.5% соответственно. Значительно больший процент пациентов, получавших Дупиксент , достигал быстрого улучшения по шкале оценки тяжести зуда NRS по сравнению с пациентами в группе плацебо (определяемого как ≥4-балльное улучшение уже на 2-й неделе), причем процент пациентов, у которых наблюдалось уменьшение тяжести зуда по шкале NRS, продолжал увеличиваться в течение всего периода лечения.

Эффекты лечения в подгруппах (с распределением на подгруппы по массе тела, возрасту, полу, расе и сопутствующей терапии, в т.ч. с применением иммунодепрессантов) в исследованиях SOLO1 и SOLO2 в целом согласуются с результатами, полученными в общей исследуемой популяции.

52-недельное клиническое исследование с одновременным применением топических ГКС (CHRONOS)

IGA 0 или 1 к 16-й неделе лечения достигли 38.7% пациентов, получавших Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели + топические ГКС, и 39.2% пациентов, получавших Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в неделю + топические ГКС, против 12.4% пациентов в группе плацебо, а к 52-й неделе - 36.0% и 40.0% против 12.5% пациентов соответственно.

EASI-75 к 16-й неделе лечения достигли 68.9% пациентов, получавших Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели + топические ГКС, и 63.9% пациентов, получавших Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в неделю + топические ГКС, против 23.2% пациентов в группе плацебо + топические ГКС, а к 52-й неделе - 65.2% и 64.1% против 21.6% пациентов соответственно.

Не менее чем 4-бального улучшения по шкале тяжести зуда NRS к 16-й неделе лечения достигли 58.8% пациентов, получавших Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели + топические ГКС, и 50.8% пациентов, получавших препарат Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в неделю + топические ГКС, против 19.7% пациентов в группе плацебо + топические ГКС, а к 52-й неделе - 51.2% и 39.0% против 12.9% пациентов соответственно. Более значительный процент пациентов, получавших препарат Дупиксент + топические ГКС, достигал быстрого улучшения по шкале тяжести зуда NRS по сравнению с пациентами в группе плацебо + топические ГКС (определяемого как > 4-балльное улучшение уже на 2-й неделе; р <0.05), причем доля пациентов, у которых наблюдалось уменьшение тяжести зуда по шкале NRS, продолжала увеличиваться в течение всего периода лечения.

Эффекты лечения в подгруппах (с распределением по массе тела, возрасту, полу, расе и сопутствующей терапии, в т.ч. с применением иммунодепрессантов) в исследовании CHRONOS в целом согласуются с результатами, полученными в общей исследуемой популяции.

Клиническая эффективность у пациентов, которым не рекомендовалось лечение циклоспорином

У пациентов, которым не рекомендовалось лечение циклоспорином или оно было неэффективно, монотерапия препаратом Дупиксент в обеих группах лечения, приводила к значительному улучшению признаков и симптомов атопического дерматита по сравнению с плацебо. Больший процент пациентов, получавших Дупиксент , по сравнению с группой плацебо достигал IGA 0 или 1 и снижения по сравнению с исходным значением на ≥2 балла к 16-й неделе (29.5% против 6.8%), EASI-75 к 16-й неделе (38% против 11.4%), а также снижения не менее чем на 4 балла индекса тяжести зуда от исходного значения к 16-й неделе (34.9% по сравнению с 8%) (р <0.001 для всех 3 конечных точек). Аналогичные результаты наблюдались у пациентов, получавших Дупиксент одновременно с топическими ГКС. Эффективность комбинации препарата Дупиксент + топические ГКС сохранялась до 52-й недели терапии.

Подростки в возрасте от 12 до 17 лет

Эффективность и безопасность применения препарата Дупиксент в монотерапии у пациентов оценивалась в мультицентровом, рандомизированном, двойном-слепом, плацебо-контролируемом исследовании (AD-1536) с участием 251 пациента в возрасте от 12 до 17 лет с атопическим дерматитом средне-тяжелого и тяжелого течения. Соответствующие пациенты, включенные в данное исследование, продемонстрировали неадекватный ответ на предварительную терапию топическими препаратами.

Пациенты получали: начальную дозу 400 мг препарата Дупиксент (2 инъекции по 200 мг) с последующим введением 200 мг каждые 2 недели для пациентов с базовой массой тела менее 60 кг или начальную дозу препарата Дупиксент 600 мг (2 инъекции по 300 мг) с последующим введением 300 мг каждые 2 недели для пациентов с базовой массой тела более 60 кг; либо начальную дозу препарата Дупиксент 600 мг (2 инъекции по 300 мг) с последующим введением 300 мг каждые 4 недели независимо от массы тела; либо плацебо.

Дупиксент вводят п/к. При необходимости контролировать недопустимые симптомы пациентам разрешалось получать скоропомощное лечение по решению исследователя. Пациенты, которые получали такое лечение, были оценены как не отвечающие на терапию препаратом Дупиксент .

В данном исследовании средний возраст пациентов составлял 14.5 лет, средний вес 59.4 кг, 41.0% пациентов были женщины, 62.5% белокожие, 15.1% азиаты и 12.0% темнокожие. В целом, 92.0% пациентов имели как минимум одно коморбидное аллергическое состояние; у 65.5% пациентов наблюдался аллергический ринит; у 53.6% пациентов была бронхиальная астма и у 68% пациентов наблюдалась пищевая аллергия.

Клинический ответ

Показателя общей оценки исследователя (IGA) 0 или 1 ("чистая" или "почти чистая кожа") к 16-й неделе лечения в исследовании AD-1526 достигли 24.4% пациентов, получавших Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели (≥ 60 кг) или 200 мг 1 раз в 2 недели (< 60 кг) против 2.4% пациентов в группе плацебо.

Улучшение не менее чем на 75% от исходного значения по индексу тяжести и площади экземы (EASI-75) к 16-й неделе достигли 41.5% пациентов, получавших Дупиксент против 8.2% пациентов в группе плацебо.

Не менее чем 4-бального уменьшения зуда по пиковым значениям числовой шкалы оценки выраженности зуда (NRS) к 16-й неделе лечения в исследовании достигли 36,6 % пациентов, получавших Дупиксент , против 4.8% пациентов в группе плацебо. Значительно больший процент пациентов, получавших Дупиксент , достигал быстрого улучшения по шкале оценки тяжести зуда NRS по сравнению с пациентами в группе плацебо (определяемого как ≥ 4-балльное улучшение уже на 2-й неделе), причем процент пациентов, у которых наблюдалось уменьшение тяжести зуда по шкале NRS, продолжал увеличиваться в течение всего периода лечения.

Значительно большее соотношение пациентов, рандомизированных на терапию препаратом Дупиксент , достигли быстрого улучшения по шкале оценки выраженности зуда (NRS) по сравнению с плацебо (улучшение более чем в 4 раза уже на 4-й неделе; номинальное значение p <0.001) и доля пациентов, ответивших на терапию по шкале NRS, наблюдалась в сочетании с улучшением объективных признаков атопического дерматита.

Долгосрочные исследования эффективности терапии препаратом Дупиксент у пациентов подросткового возраста с атопическим дерматитом среднетяжелого и тяжелого течения, которые принимали участие в предыдущих клинических исследованиях препарата Дупиксент , были оценены в открытом продолженном исследовании (AD-1434). Данные в отношении эффективности, полученные в данном исследовании, предполагают, что клиническое преимущество, полученное на 16-й неделе терапии, является стабильным в течение 52 недель терапии.

Дети в возрасте от 6 до 11 лет

Эффективность и безопасность применения препарата Дупиксент у пациентов детского возраста в сочетании с топическими ГКС изучалась в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (AD-1652) с участием 367 пациентов в возрасте от 6 до 11 лет с атопическим дерматитом, характеризующимся значениями IGA ≥4 (по шкале от 0 до 4), EASI ≥21 (по шкале от 0 до 72), а также минимальной пораженной площади поверхности тела ≥15%. У подходящих пациентов, включенных в это исследование, ранее наблюдался недостаточный ответ на топические препараты. Пациентов стратифицировали в зависимости от массы тела на исходном уровне (<30 кг, ≥30 кг).

Пациенты в группе, получавшей препарат Дупиксент 1 раз в 2 недели + топические ГКС с исходной массой тела <30 кг получали начальную дозу препарата 200 мг/сут и затем по 100 мг 1 раз в 2 недели со 2 по 14 неделю, а пациенты с исходной массой тела ≥30 кг получали первоначальную дозу препарата Дупиксент 400 мг/сут и затем 200 мг 1 раз в 2 недели со 2 по 14 неделю. Пациенты в группе, получавшей препарат Дупиксент 1 раз в 4 недели + топические ГКС получали первоначальную дозу препарата 600 мг/сут и затем 300 мг 1 раз в 4 недели с 4 по 12 неделю, независимо от массы тела. Пациентам было разрешено получать резервную терапию по усмотрению исследователя. Пациенты, получавшие резервную терапию, расценивались как не отвечающие на терапию препаратом Дупиксент .

В данном исследовании средний возраст составлял 8.5 лет, средняя масса тела 29.8 кг, 50.1% пациентов были женского пола, 69.2% были белыми, 16.9% были темнокожими и 7.6% были азиатами.

В целом, 91.7% пациентов имели как минимум одно коморбидное аллергическое состояние; у 64.4% наблюдалась пищевая аллергия, у 62.7% – другие виды аллергии, у 60.2% наблюдался аллергический ринит, у 46.7% пациентов наблюдалась бронхиальная астма.

Клинический ответ

Показателя общей оценки исследователя (IGA) 0 или 1 ("чистая" или "почти чистая кожа") к 16-й неделе лечения в исследовании AD-1652 достигли 29.5% пациентов c массой тела менее 30 кг, получавших Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в 4 недели, против 13.1% в группе плацебо; 39.0% пациентов с массой тела 30 и более кг, получавших Дупиксент в дозе 200 мг 1 раз в 2 недели, против 9.7% в группе плацебо.

Улучшение не менее чем на 75% от исходного значения по индексу тяжести и площади экземы (EASI-75) к 16-й неделе лечения в исследовании AD-1652 достигли 75.4% пациентов c массой тела менее 30 кг, получавших Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в 4 недели, против 27.9% в группе плацебо; 74.6% пациентов с массой тела 30 и более кг, получавших Дупиксент в дозе 200 мг 1 раз в 2 недели, против 25.8% в группе плацебо.

Не менее чем 4-бального уменьшения зуда по пиковым значениям числовой шкалы оценки выраженности зуда (NRS) к 16-й неделе лечения в исследовании AD-1652 достигли 54.1% пациентов c массой тела менее 30 кг, получавших Дупиксент в дозе 300 мг 1 раз в 4 недели, против 11.7% в группе плацебо; 61.4% пациентов с массой тела 30 и более кг, получавших Дупиксент в дозе 200 мг 1 раз в 2 недели, против 12.9% в группе плацебо.

Значительно больший процент пациентов, получавших Дупиксент , достигал быстрого улучшения по шкале оценки тяжести зуда NRS по сравнению с пациентами в группе плацебо (определяемого как ≥ 4-балльное улучшение уже на 2-й неделе), причем процент пациентов, у которых наблюдалось уменьшение тяжести зуда по шкале NRS, продолжал увеличиваться в течение всего периода лечения.

Значительно больший процент пациентов, рандомизированных на терапию препаратом Дупиксент в сочетании с топическими ГКС, достиг быстрого улучшения по шкале оценки выраженности зуда (NRS) по сравнению с плацебо (улучшение ≥4 балла на 4-й неделе).

Долгосрочная эффективность терапии препаратом Дупиксент в сочетании с топическими ГКС у пациентов детского возраста с атопическим дерматитом, которые принимали участие в предшествующих клинических исследованиях препарата Дупиксент в сочетании с топическими ГКС изучалась в продолженном открытом исследовании (AD-1434). Данные по эффективности из этого исследования позволяют предположить, что клиническое улучшение, наблюдавшееся на 16 неделе, сохранялось в течение 52 недель терапии включительно.

Бронхиальная астма

Было проведено три рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых исследования в параллельных группах (DRI12544, QUEST и VENTURE) продолжительностью от 24 до 52 недель с участием 2888 пациентов (в возрасте 12 лет и старше). Во все три исследования пациенты были включены независимо от минимального исходного уровня эозинофилов или другого биомаркера воспаления 2 типа (например, уровня FeNO или иммуноглобулина Е).

Обострения бронхиальной астмы

В исследованиях DRI12544, QUEST и VENTURE оценивали частоту тяжелых обострений астмы независимо от минимального количества эозинофилов или любых других биомаркеров воспаления 2 типа (например, FeNO или иммуноглобулин Е) в начале исследования. В общей популяции, независимо от содержания эозинофилов и других биомаркеров воспаления 2 типа, у пациентов, получавших 200 или 300 мг препарата Дупиксент 1 раз в 2 недели, произошло значительное снижение частоты тяжелых обострений астмы по сравнению с группой плацебо. В исследованиях DRI12544 и QUEST частота тяжелых обострений при применении препарата Дупиксент в дозе 200 мг 1 раз в 2 недели снижалась на 70% и 48%; а при применении в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели - на 70% и 46% соответственно; и на 59% в исследовании VENTURE.

В объединенном анализе исследований DRI12544 и QUEST частота тяжелых обострений, приводящих к госпитализации и/или посещениям отделений неотложной помощи, снизилась на 25.5% и 46.9% при применении препарата Дупиксент в дозах 200 мг или 300 мг 1 раз в 2 недели соответственно.

Кумулятивное среднее число тяжелых обострений было более низкое у пациентов, получавших препарат Дупиксент по сравнению с плацебо в исследованиях DRI12544, QUEST и VENTURE (в общей популяции и в популяции с исходным числом эозинофилов ≥150 клеток/мкл или FeNO ≥25 ppb) в течение 24- или 52-недельного периода лечения в обеих группах режимов дозирования препарата.

В исследовании QUEST у пациентов, получавших ингаляционные ГКС в средней дозе, наблюдалось сходное снижение частоты тяжелых обострений астмы по сравнению с пациентами, получавшими ингаляционные ГКС в высокой дозе.

Функция легких

Клинически значимое увеличение предбронходилатационного значения объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) наблюдалось на 12-й неделе в общей популяции независимо от уровня эозинофилов или других биомаркеров воспаления 2 типа (например, FeNO или иммуноглобулин Е). В исследованиях DRI12544, QUEST и VENTURE, по сравнению с плацебо, большее улучшение ОФВ1 наблюдалось также у пациентов с FeNO ≥25 ppb. Улучшение ОФВ1 было одинаковым, независимо от того, получали ли пациенты ингаляционные ГКС в средней дозе, ингаляционные ГКС в высокой дозе или пероральные ГКС.

Значительные улучшения ОФВ1 наблюдались уже в течение второй недели (DRI12544, QUEST и VENTURE) после первой инъекции препарата Дупиксент в дозе как 200 мг, так и 300 мг и сохранялись в течение 24 недель (DRI12544 и VENTURE) и 52 недель (QUEST).

Скорректированная средняя разность абсолютных значений ОФВ1 была 0.20 л и 0.14 л в группах, получавших Дупиксент 200 мг 1 раз в 2 недели, по сравнению с плацебо; 0.16 и 0.13 л в группах, получавших 300 мг 1 раз в 2 недели по сравнению с плацебо, соответственно в исследованиях DRI12544 и QUEST. Соответствующее процентное изменение ОФВ1 составляло от 9.2 до 11.9% для дозы 200 мг 1 раз в 2 недели и от 9.4 до 11.7% для дозы 300 мг 1 раз в 2 недели. Скорректированная средняя разность абсолютных значений пре-бронходилатационного ОФВ1 от исходного уровня к 24-й неделе (достаточное время для достижения максимального снижения дозы пероральных ГКС) в исследовании VENTURE составила 0.22 л в группе применения препарата Дупиксент по сравнению с плацебо, что соответствовало улучшению на 15.1% по сравнению с исходным уровнем.

Кроме того, у пациентов, получавших препарат Дупиксент , значительно улучшился пост-бронходилатационный показатель ОФВ1 по сравнению с исходным уровнем на 12-й и 52-й неделях по сравнению с плацебо, что указывает на то, что препарат Дупиксент улучшает фиксированную обструкцию дыхательных путей. В группе применения препарата Дупиксент в течение года наблюдения не было зарегистрировано снижения функции легких с учетом значения пост-бронходилатационного значения ОФВ1.

Снижение дозы пероральных ГКС

В исследовании VENTURE оценивалось влияние препарата Дупиксент на снижение применения поддерживающих пероральных ГКС. Исходная средняя доза пероральных кортикостероидов составляла 11.75 мг в группе плацебо и 10.75 мг в группе, получавшей препарат Дупиксент . По сравнению с плацебо, у пациентов, получавших Дупиксент , отмечалось большее снижение ежедневной дозы пероральных ГКС при сохранении контроля над астмой. Среднее общее снижение ежедневной дозы пероральных ГКС при сохранении контроля над астмой составляло 70.1% по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших Дупиксент и 41.9% в группе плацебо.

Исходы, сообщаемые пациентами

Кроме того, во всех 3 исследованиях Дупиксент обеспечил клинически значимое улучшение показателей контроля бронхиальной астмы в общей популяции по сравнению с группой плацебо, о чем свидетельствуют показатели ACQ-5 и соответствующее улучшение качества жизни, измеренное по шкале AQLQ(S). Улучшение показателей ACQ-5 и AQLQ(S) были зарегистрированы уже через 2 недели, и это улучшение сохранялось на протяжении 24 недель в исследовании DRI12544 и 52 недель в исследовании QUEST. В общей популяции исследования QUEST доля пациентов, ответивших на лечение, что выражалось в достижении минимального клинически значимого различия показателей ACQ-5 и AQLQ(S), была существенно выше к 52-й неделе в группе, получавшей обе дозы препарата Дупиксент .

Долгосрочное продленное исследование (TRAVERSE)

Долгосрочную эффективность препарата Дупиксент у 2282 взрослых и подростков со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой, и у взрослых пациентов с гормонозависимой астмой, которые принимали участие в предыдущих клинических исследованиях препарата Дупиксент , оценивали в рамках открытого продленного исследования (TRAVERSE). В данном исследовании препарата Дупиксент улучшение клинических показателей, в т.ч. снижение количества обострений и улучшение функции легких, сохранялось в течение 96 недель. У пациентов с гормонозависимой астмой, несмотря на продолжающееся снижение или отмену пероральных ГКС, отмечалось снижение количества обострений и устойчивое улучшение функции легких в течение 96 недель.

Частота тяжелых обострений в течение 96 недель составила 0.3 и 0.27; а улучшение ОФВ1 от исходного значения - 0.33 л (21.1%) и 0.42 л (27.3%) у пациентов с уровнем эозинофилов в крови ≥150 клеток/мкл и ≥300 клеток/мкл соответственно. Аналогичное сохранение эффекта наблюдалось и по параметрам ACQ-5 и AQLQ(S). Аналогичные результаты отмечались и в подгруппе пациентов, получавших высокие дозы ингаляционных кортикостероидов.

Хронический полипозный риносинусит

Программа клинических исследований применения препарата при ХПРС включала два рандомизированных двойных слепых многоцентровых плацебо-контролируемых исследования в параллельных группах (SINUS-24 и SINUS-52) с участием 724 пациентов в возрасте 18 лет и старше, получающих базисную терапию интраназальными кортикостероидами. Эти исследования включали пациентов с тяжелым течением ХПРС, несмотря на ранее проведенное хирургическое вмешательство на придаточных пазухах носа или лечение системными кортикостероидами на протяжении последних 2 лет. В ходе исследования было разрешено лечение системными кортикостероидами или хирургическое вмешательство по решению исследователя. В исследовании SINUS-24 в общей сложности 276 пациентов были рандомизированы либо в группу Дупиксент 300 мг (n=143), либо в группу плацебо (n=133), инъекции осуществляли 1 раз в 2 недели на протяжении 24 недель. В исследовании SINUS-52 в общей сложности 448 пациентов были рандомизированы либо в группу препарата Дупиксент 300 мг 1 раз в 2 недели на протяжении 52 недель (n=150), либо в группу препарата Дупиксент 300 мг 1 раз в 2 недели на протяжении 24 недель, а затем 300 мг 1 раз в 4 недели до недели 52 (n=145), либо в группу плацебо (n=153). При компьютерной томографии у всех пациентов было выявлено снижение пневматизации придаточных пазух носа, оценка проводилась по шкале Лунд-Маккея (ШЛМ) при компьютерной томографии придаточных пазух носа, при этом у 73-90% пациентов отмечалось снижение пневматизации всех придаточных пазух носа. Пациенты были стратифицированы в зависимости от наличия в анамнезе хирургических вмешательств и бронхиальной астмы/аспирин-индуцированного респираторного заболевания (АИРЗ, аспириновой астмы). Хирургическое вмешательство на придаточных пазух носа ранее выполнялось у 63% пациентов, в среднем 2.0 хирургических вмешательства, 74% участников на протяжении последних 2 лет получали системные кортикостероиды, среднее количество курсов за последние 2 года составляло 1.6. У 59% пациентов имелась сопутствующая бронхиальная астма, а у 28% - АИРЗ.

Комбинированными первичными конечными точками было изменение балла выраженности полипоза при эндоскопической риноскопии (по шкале NPS от 0 до 8 баллов) относительно исходного уровня к 24-й неделе (централизованная маскированная оценка результатов), а также изменение балла заложенности носа/назальной обструкции относительно исходного уровня к 24-й неделе (усредненный балл за 28 дней, шкала NC от 0 до 3 баллов), определяемое самим пациентом на основании ежедневных записей в дневнике. В обоих исследованиях вторичные конечные точки на 24 неделе включали изменения по сравнению с исходным уровнем таких показателей, как: балл по ШЛМ, оцененный при компьютерной томографии придаточных пазух носа (КТ ППН), количественная оценка выраженности симптомов (TSS), тест на идентификацию запахов Пенсильванского университета (UPSIT), ежедневная оценка снижения обоняния и опросник для оценки исхода болезней носа и околоносовых пазух из 22 вопросов (SNOT-22). Была выполнена обобщающая результаты двух исследований оценка уменьшения доли пациентов, которым не требовалось неотложное применение курсов системных кортикостероидов и/или хирургических вмешательств на придаточных пазухах носа, а также улучшения показателя ОФВ1 в подгруппе пациентов с бронхиальной астмой. Статистически и клинически значимая эффективность наблюдалась в отношении улучшения выраженности полипоза носа по шкале NPS на 24 неделе в SINUS-24 (скорректированная средняя разность -2.06 по сравнению с группой плацебо) и в SINUS-52 на 24 и 52 неделе с дальнейшим прогрессивным улучшением (скорректированная средняя разность -1.8 и -2.4 по сравнению с группой плацебо при терапии препаратом Дупиксент 300 мг 1 раз в 2 недели, соответственно на 24 и 52 неделях). У пациентов, получавших препарат Дупиксент , отмечалось значимое снижение заложенности носа/назальной обструкции по сравнению с плацебо на 24 неделе в SINUS-24 (скорректированная средняя разность -0.89 по сравнению с группой плацебо) и на 24 и 52 неделе в SINUS-52 (скорректированная средняя разность -0,87 и -0.98 по сравнению с группой плацебо при терапии препаратом Дупиксент 300 мг 1 раз в 2 недели, соответственно на 24 и 52 неделях). В обоих исследованиях значимое улучшение в отношении заложенности носа/назальной обструкции относительно исходного уровня по шкале NC и ежедневной оценки снижения обоняния отмечалось уже при первой оценке на 4 неделе. Значимое снижение балла по ШЛМ, оцененного при КТ ППН, наблюдалось на 24 неделе в SINUS-24 (скорректированная средняя разность -7.44 по сравнению с группой плацебо) и в SINUS-52 на 24 неделе с дальнейшим улучшением к 52 неделе (скорректированная средняя разность -5.13 и -6.94 по сравнению с группой плацебо при терапии препаратом Дупиксент 300 мг 1 раз в 2 недели, соответственно на 24 и 52 неделях). Обобщающая результаты двух исследований оценка продемонстрировала снижение доли пациентов, которым не требовалось неотложное применение курсов системных кортикостероидов, на 74%, хирургических вмешательств на придаточных пазухах носа - на 83%, при применении препарата Дупиксент по сравнению с плацебо. В подгруппе пациентов с сопутствующей бронхиальной астмой отмечалось значимое улучшение показателей пред-бронходилатационного ОФВ1 на 24 неделе терапии препаратом Дупиксент вне зависимости от исходного уровня эозинофилов: скорректированная средняя разность от исходного уровня ОФВ1 на 24 неделе для дозы препарата Дупиксент 300 мг 1 раз в 2 недели составила 0.14 л против -0.07 л в группе плацебо, разность 0.21 л. Эффективность в отношении первичных конечных точек - изменения балла выраженности полипоза по шкале NPS и изменение балла заложенности носа/назальной обструкции по шкале NC относительно исходного уровня к 24-й неделе - и ключевой вторичной конечной точки (балл по ШЛМ, оцененный при КТ ППН) в подгруппах пациентов с сопутствующей бронхиальной астмой или АИРЗ была схожей с общей популяцией пациентов с хроническим полипозным риносинуситом.

Олапариб является мощным ингибитором ферментов поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP) PARP-1, PARP-2 и PARP-3 человека. Было показано, что олапариб при монотерапии и в комбинации с традиционными химиотерапевтическими препаратами ингибирует рост определенных клеточных линий опухолей in vitro и рост опухолей in vivo.

Ферменты PARP требуются для эффективной репарации однонитевых разрывов ДНК. Для PARP-индуцированной репарации необходимо, чтобы после модификации хроматина PARP самостоятельно видоизменилась и отделилась от ДНК для открытия доступа ферментам базовой эксцизионной репарации к месту разрыва. Когда олапариб связывается с активным участком фермента PARP, связанного с ДНК, он предотвращает отсоединение PARP и фиксирует ее на ДНК, тем самым, блокируя репарацию. В делящихся клетках это приводит к остановке репликационной вилки в месте нахождения комплекса PARP-ДНК и к возникновению двунитевых разрывов ДНК. В нормальных клетках репарация двунитевых разрывов ДНК осуществляется путем гомологичной рекомбинации. В опухолевых клетках, в которых отсутствуют функциональные компоненты репарации путем гомологичной рекомбинации (за счет инактивации генов, прямо или косвенно участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации, таких как BRCA1 или BRCA2, ATM, CDK12 и других), двунитевые разрывы ДНК не могут быть точно и эффективно восстановлены путем гомологичной рекомбинации. Вместо этого репарация проводится альтернативными путями, такими как негомологичное соединение концов, связанными с внесением в ДНК большого количества ошибок, что увеличивает геномную нестабильность. После нескольких циклов репликаций геномная нестабильность может достичь неприемлемых уровней и привести к гибели опухолевых клеток, которые изначально несут большую мутационную нагрузку по сравнению с нормальными клетками. При отсутствии вредных мутаций в ключевых для репарации путем гомологичной рекомбинации генах этот путь репарации ДНК может быть нарушен за счет других механизмов, хотя приводящие к этому отклонения и их проявления не до конца известны. Отсутствие полностью функционального пути репарации посредством гомологичной рекомбинации является одним из ключевых факторов, определяющих чувствительность к препаратам платины клеток рака яичников и других типов рака.

На in vivo моделях с дефицитом BRCA олапариб, применяемый после терапии препаратом платины, приводил к задержке прогрессирования опухоли и увеличивал общую выживаемость по сравнению с терапией только препаратом платины, что коррелировало с продолжительностью поддерживающей терапии олапарибом.

Влияние на интервал QT

Многократный прием олапариба в дозе 300 мг 2 раза/сут не оказывал клинически значимого влияния на реполяризацию миокарда (исходя из отсутствия влияния на интервал QT).

Фармакокинетика дупилумаба аналогична у пациентов с атопическим дерматитом, бронхиальной астмой и хроническим полипозным риносинуситом.

Всасывание

После однократного п/к введения 75-600 мг дупилумаба медиана времени достижения C_max в сыворотке крови (T_max) составляла 3-7 дней. Абсолютная биодоступность дупилумаба после введения п/к дозы сходна между пациентами с атопическим дерматитом, бронхиальной астмой и хроническим полипозным риносинуситом и составляет 61-64% (установлена при популяционном фармакокинетическом анализе).

Введение однократной нагрузочной дозы в первый день приводит к быстрому достижению клинически эффективных концентраций в течение 2 недель.

При схеме лечения 200 мг или 300 мг 1 раз в 2 недели, начиная с нагрузочной дозы 400 мг или 600 мг, C_ss дупилумаба обычно достигаются в среднем к 16-й неделе лечения. В состоянии достижения C_ss средняя остаточная концентрация перед введением следующей дозы составляла 39 мг/л при применении 200 мг 1 раз в 2 недели и 70-80 мг/л при применении 300 мг 1 раз в 2 недели.

При еженедельном п/к введении 300 мг препарата Дупиксент , начиная с нагрузочной дозы 600 мг, C_ss обычно достигаются в среднем после 13 недель лечения. В состоянии достижения C_ss средняя остаточная концентрация перед введением следующей дозы составляла 189 мг/л.

Линейность дозы

Из-за нелинейности клиренса системная экспозиция дупилумаба, определяемая по AUC, увеличивается быстрее, непропорционально увеличению дозы после однократного п/к введения препарата в дозах от 75 мг до 600 мг.

Распределение

V_d дупилумаба составляет приблизительно 4.6 л, что указывает на его распределение главным образом в сосудистой системе.

Метаболизм

Поскольку дупилумаб является белком, специальных исследований его метаболизма не проводилось. Предполагается, что дупилумаб расщепляется до низкомолекулярных пептидов и отдельных аминокислот.

Выведение

Выведение дупилумаба осуществляется параллельно линейными и нелинейными путями. При более высоких концентрациях выведение дупилумаба осуществляется главным образом через ненасыщаемый протеолитический путь, в то время как при более низких концентрациях выведение препарата преимущественно осуществляется через нелинейное насыщаемое связывание с мишенью IL-4Rα.

После введения последней дозы в состоянии равновесной концентрации медиана времени до неопределяемых концентраций дупилумаба, составляет 9 недель при введении 200 мг 1 раз в 2 недели, 10-12 недель при введении 300 мг 1 раз в 2 недели и 13 недель при введении 300 мг 1 раз в неделю.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол пациента не влиял на фармакокинетические показатели препарата Дупиксент .

Возраст пациентов не влиял на фармакокинетические показатели препарата Дупиксент .

Пациенты пожилого возраста. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей возраст пациентов не влиял на эффективность и безопасность препарата Дупиксент .

Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность препарата Дупиксент были установлены у пациентов в возрасте 6 лет и старше со среднетяжелым и тяжелым атопическим дерматитом. Безопасность и эффективность у детей, подростков и взрослых были сопоставимы. Безопасность и эффективность у детей в возрасте младше 6 лет с атопическим дерматитом не изучена.

Бронхиальная астма. Долгосрочную безопасность и эффективность препарата Дупиксент оценивали у 89 пациентов подросткового возраста со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой, которые были включены в открытое продленное исследование (TRAVERSE). В исследовании наблюдение продолжалось в течение 96 недель, что составило 99 пациенто-лет кумулятивного воздействия препарата Дупиксент . Профиль безопасности препарата Дупиксент в исследовании TRAVERSE соответствовал профилю безопасности, зарегистрированному в базовых исследованиях по лечению астмы в течение 52 недель терапии. Дополнительных нежелательных реакций выявлено не было. В этом исследовании клиническая польза препарата Дупиксент , включая уменьшение количества обострений и улучшение функции легких, наблюдаемое в базовых исследованиях лечения пациентов с астмой, сохранялась до 96-й недели.

Безопасность и эффективность препарата у детей младше 12 лет с бронхиальной астмой не изучалась. Профиль нежелательных реакций у подростков сопоставим с таковым у взрослых (см. раздел "Побочное действие").

Хронический полипозный риносинусит. Обычно хронический полипозный риносинусит не встречается у детей. Фармакокинетика дупилумаба не изучалась у детей (пациентов младше 18 лет) с хроническим полипозным риносинуситом.

Расовая принадлежность. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа расовая принадлежность не влияла на фармакокинетические показатели препарата Дупиксент .

Печеночная недостаточность. Дупилумаб представляет собой моноклональное антитело, поэтому не ожидается, что он подвергается значительной печеночной элиминации. Клинические исследования для оценки влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику дупилумаба не проводились.

Почечная недостаточность. Дупилумаб представляет собой моноклональное антитело, поэтому не ожидается, что он подвергается значительной почечной элиминации. Клинические исследования для оценки влияния почечной недостаточности на фармакокинетику дупилумаба не проводились. Результаты популяционных фармакокинетических анализов показали, что нарушение функции почек легкой и средней степени тяжести существенным образом не влияет на системную экспозицию дупилумаба. Нет данных о применении дупилумаба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Масса тела. Не требуется коррекции режима дозирования в зависимости от массы тела для пациентов с бронхиальной астмой в возрасте старше 12 лет и взрослых пациентов с атопическим дерматитом.

Для пациентов в возрасте 6-17 лет с атопическим дерматитом рекомендованная доза 300 мг каждые 4 недели (с массой тела 15-<30 кг), 200 мг каждые 2 недели (с массой тела 30-<60 кг) и 300 мг каждые две недели (с массой тела более 60 кг).

Фармакокинетика олапариба в таблетках при дозе 300 мг характеризуется кажущимся плазменным клиренсом примерно 7 л/ч, кажущимся объемом распределения примерно 158 л и периодом полувыведения 15 ч. При многократном приеме наблюдался коэффициент накопления AUC (площадь под кривой зависимости концентрации от времени) 1.8, а фармакокинетика, по-видимому, в небольшой степени имела зависимый от времени характер.

Всасывание

После приема внутрь в форме таблеток (2 таблетки по 150 мг) олапариб быстро всасывается, медиана времени достижения максимальной концентрации в плазме (C_max) составляет 1.5 ч.

Одновременный прием препарата с пищей замедлял скорость всасывания (время достижения максимальной концентрации в плазме (T_max) увеличивалось на 2.5 ч, а C_max снижалась приблизительно на 21%), но существенно не влиял на степень абсорбции олапариба (терапевтический диапазон AUC: 1.08; 90% доверительный интервал (ДИ) 1.01; 1.16). Поэтому препарат Линпарза можно принимать независимо от приема пищи (см. раздел "Режим дозирования").

Распределение

В условиях in vitro связывание олапариба с белками плазмы составляет примерно 82% при его концентрации в плазме 10 мкг/мл, которая примерно соответствует C_max. In vitro степень связывания олапариба с белками плазмы человека зависела от дозы; связанная фракция составляла приблизительно 91% при 1 мкг/мл, уменьшаясь до 82% при 10 мкг/мл и до 70% при 40 мкг/мл. В растворах очищенных белков связанная с альбумином фракция олапариба составляла приблизительно 56% и не зависела от концентрации олапариба. При использовании той же тест-системы фракция, связанная с альфа-1-кислым гликопротеином, составляла 29% при концентрации олапариба 10 мкг/мл с тенденцией к уменьшению степени связывания при более высоких концентрациях.

Метаболизм

In vitro было показано, что основными ферментами, участвующими в метаболизме олапариба, являются изоферменты цитохрома Р450 СYР3А4/5.

После приема внутрь ¹⁴С-олапариба пациентами женского пола основная часть радиоактивности в плазме крови была обусловлена неизмененным олапарибом (70%), он также являлся основным компонентом, обнаруживаемым в моче и кале (15% и 6% от принятой дозы соответственно). Олапариб подвергается в организме большому числу метаболических превращений, которые наиболее часто затрагивают пиперазиновое и фторбензильное кольца, в основном, путем окисления с образованием ряда производных, которые в дальнейшем подвергаются глюкуронидной или сульфатной конъюгации. В плазме, моче и кале были выявлены до 20, 37 и 20 метаболитов, соответственно, большинство из них составляли менее 1% от принятого препарата. Основными циркулирующими в крови метаболитами были пиперазин-3-ольный фрагмент с открытым кольцом и два монооксигенированных метаболита (каждый составлял приблизительно 10% радиоактивности), при этом один из монооксигенированных метаболитов также был основным метаболитом, обнаруживаемым в моче и кале (6% и 5% радиоактивности соответственно).

In vitro олапариб минимально ингибировал или не ингибировал UGT2В7 или изоферменты цитохрома CYP1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, и не ожидается, что он окажется клинически значимым, зависимым от времени ингибитором какого-либо из перечисленных изоферментов цитохрома Р450. Олапариб ингибировал UGT1А1 in vitro, однако физиологически обоснованное моделирование фармакокинетики указывает на то, что это явление не имеет клинической значимости. По результатам оценки активности ферментов, олапариб не являлся индуктором изоферментов СYР2С9 или СУР2С19. In vitro олапариб является субстратом и ингибитором эффлюксного переносчика - гликопротеина Р (IC₅₀= 76 мкМ), однако данный факт, скорее всего, не имеет клинического значения.

Результаты исследований in vitro также показали, что олапариб не является субстратом ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ1, ВСRР или МRР2, является слабым ингибитором ВСRР и не является ингибитором ОАТР1В3, ОАТ1 или МRР2.

Выведение

После однократного приема ¹⁴С-олапариба примерно 86% общей радиоактивности было выведено в течение 7 дней, примерно 44% почками и 42% через кишечник. Большая часть введенной дозы была выведена в виде метаболитов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

При популяционных фармакокинетических анализах возраст, пол, масса тела или расовая принадлежность (включая пациентов европеоидной расы и пациентов японского происхождения) не оказывали существенного влияния на фармакокинетику олапариба.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина от 51 до 80 мл/мин) после однократного приема внутрь 300 мг олапариба AUC повышалась на 24%, а C_max на 15% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени коррекция дозы препарата Линпарза не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина от 31 до 50 мл/мин) AUC повышалась на 44%, а C_max на 26% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек после однократного приема внутрь 300 мг олапариба. У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести рекомендуется коррекция дозы препарата Линпарза (см. раздел "Режим дозирования"). Применение олапариба у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) не изучалось.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлда-Пью) AUC была повышена на 15%, а C_max на 13%; у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлда-Пью) AUC была повышена на 8%, а C_max снижена на 13% по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести коррекция дозы препарата Линпарза не требуется (см. раздел "Режим дозирования"). Применение олапариба у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлда-Пью) не изучалось.

Беременность

Имеются лишь ограниченные данные по применению дупилумаба у беременных женщин. В исследованиях, проведенных на животных, прямых и косвенных неблагоприятных эффектов в отношении репродуктивной токсичности не обнаружено. Препарат Дупиксент можно применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, экскретируется ли дупилумаб с грудным молоком человека. С учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и преимущества дальнейшего применения препарата для матери следует принять решение о прекращении кормления грудью или отмене препарата Дупиксент в течение периода грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин

У женщин репродуктивного возраста следует исключить беременность до начала терапии и избегать беременности во время терапии. Тест на беременность следует выполнять всем женщинам в пременопаузе перед началом лечения. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время терапии и в течение 1 месяца после последнего приема препарата Линпарза . Поскольку нельзя исключить, что олапариб может снижать экспозицию субстратов CYP3A посредством индукции этих изоферментов, эффективность гормональных контрацептивов может снижаться при их совместном приеме с олапарибом. Поэтому во время терапии следует рассмотреть возможность использования дополнительного негормонального метода контрацепции и регулярно проводить тест на беременность (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Беременность

В исследованиях на животных продемонстрирована репродуктивная токсичность, включая серьезные тератогенные эффекты и влияние на эмбриофетальную выживаемость у самок крыс при более низких системных экспозициях препарата, чем системные экспозиции у людей при применении олапариба в терапевтических дозах. Отсутствуют данные об использовании олапариба у беременных женщин, однако, исходя из механизма действия олапариба, препарат Линпарза не следует применять во время беременности и у женщин репродуктивного возраста, которые не используют надежные методы контрацепции во время терапии и в течение 1 месяца после последнего приема препарата Линпарза .

Период грудного вскармливания

Не проводились исследования экскреции олапариба с грудным молоком животных. Неизвестно, выделяется ли олапариб или его метаболиты с грудным молоком у женщин. Прием препарата Линпарза противопоказан в период грудного вскармливания; учитывая фармакологические свойства препарата, грудное вскармливание противопоказано в течение 1 месяца после последнего приема препарата (см. раздел "Противопоказания").

Фертильность

Отсутствуют клинические данные о влиянии препарата на фертильность. В исследования на животных не наблюдалось влияния препарата на оплодотворение, но выявлено нежелательное влияние на эмбриофетальную выживаемость.

Противопоказания: детский возраст до 6 лет у пациентов с атопическим дерматитом среднетяжелого и тяжелого течения и бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения в связи с неустановленными эффективностью и безопасностью; детский возраст до 12 лет у пациентов с бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения в связи с неустановленной эффективностью и безопасностью.

Гиперчувствительность

При возникновении системной реакции гиперчувствительности лечение препаратом Дупиксент должно быть немедленно прекращено, и начата соответствующая терапия.

В клинических исследованиях при применении препарата Дупиксент при атопическом дерматите сообщалось об одном случае развития реакции, подобной сывороточной болезни, и одном случае развития сывороточной болезни после введения препарата (обе нежелательные реакции расценивались как серьезные). В исследовании при применении препарата при бронхиальной астме сообщалось об одном случае развития анафилаксии после введения препарата Дупиксент (см. раздел "Побочное действие").

Конъюнктивит и явления, связанные с кератитом

Конъюнктивит и явления, связанные кератитом, чаще встречались у пациентов с атопическим дерматитом, получавших препарат Дупиксент . У некоторых пациентов наблюдалось нарушение зрения (например, затуманенное зрение), связанное с конъюнктивитом или кератитом (см. раздел "Побочное действие"). Пациенты должны сообщать о первом появлении или ухудшении симптомов со стороны глаз своему лечащему врачу. Пациенты, получающие лечение препаратом Дупиксент , у которых развивался конъюнктивит, не проходящий после стандартного лечения, или признаки и симптомы кератита, должны пройти соответствующее офтальмологическое обследование (см. раздел "Побочное действие").

Эозинофильные состояния

У пациентов с бронхиальной астмой может развиться серьезная системная эозинофилия, иногда в виде клинических признаков эозинофильной пневмонии или васкулита, соответствующих эозинофильному гранулематозу с полиангиитом, которые часто лечатся системными кортикостероидами. Эти события, как правило, но не всегда, могут быть связаны с сокращением приема пероральных кортикостероидов. Врачи должны быть внимательны к васкулитной сыпи, ухудшающимся легочным симптомам, сердечным осложнениям и/или нейропатии, возникающим у их пациентов с эозинофилией. Сообщалось о случаях эозинофильной пневмонии и васкулита, соответствующих эозинофильному гранулематозу с полиангиитом, при применении препарата Дупиксент у взрослых пациентов, которые участвовали в клиническом исследовании препарата при бронхиальной астме. Связь между применением препарата Дупиксент и этими состояниями не была установлена.

Симптомы обострения бронхиальной астмы или ухудшающееся состояние

Препарат Дупиксент не следует назначать для лечения симптомов остро возникшего ухудшения или обострений астмы. Препарат Дупиксент не применяется для лечения острого бронхоспазма или астматического статуса.

Снижение дозы ГКС

Не следует резко прерывать применение системных, местных или ингаляционных ГКС после начала терапии препаратом Дупиксент . Сокращение дозы ГКС, при необходимости, должно быть постепенным и должно выполняться под непосредственным наблюдением врача. Уменьшение дозы ГКС может сопровождаться системными симптомами отмены и/или манифестацией состояний, которые ранее не проявлялись из-за системной терапии ГКС.

Гельминтозы (глистные инвазии)

Пациенты с обнаруженным гельминтозом не включались в клинические исследования. Неизвестно, может ли препарат Дупиксент повлиять на иммунный ответ при гельминтозах. Необходимо провести лечение пациентов с имеющимся гельминтозом перед тем, как начинать лечение препаратом Дупиксент . Если во время лечения препаратом Дупиксент пациент заражается гельминтозом, а антигельминтные препараты оказываются неэффективными, следует прекратить лечение препаратом Дупиксент до излечения паразитарного заболевания.

Сопутствующие атопические заболевания

Пациентам с атопическим дерматитом или ХПРС и с сопутствующей бронхиальной астмой следует рекомендовать не изменять своего лечения, не проконсультировавшись с лечащим врачом. Прекращая лечение препаратом Дупиксент , следует принимать во внимание возможные эффекты на течение других атопических заболеваний.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Дупиксент не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Гематологическая токсичность

У пациентов, получавших олапариб, регистрировались случаи гематологической токсичности, включая клинические и лабораторные признаки анемии, нейтропении, тромбоцитопении и лимфопении, обычно слабой или средней степени тяжести (1-й или 2-й степени по СТСАЕ). Пациенты не должны начинать терапию препаратом Линпарза , пока они не восстановятся после гематологической токсичности, вызванной предшествующей противоопухолевой терапией (концентрация гемоглобина, число тромбоцитов и число нейтрофилов должны быть в пределах 1-й степени тяжести по СТСАЕ). Рекомендуется выполнить клинический анализ крови до начала терапии, повторять его ежемесячно в течение первых 12 месяцев терапии и далее периодически для мониторинга клинически значимых изменений гематологических параметров во время лечения (см. раздел "Побочное действие").

Если у пациента возникла тяжелая гематологическая токсичность или зависимость от частых гемотрансфузий, терапию препаратом Линпарза следует приостановить и провести соответствующее гематологическое обследование. Если отклонения гематологических показателей от нормы сохраняются спустя 4 недели после прекращения приема препарата Линпарза , рекомендуется провести исследование костного мозга и/или цитогенетический анализ крови.

Миелодиспластический синдром/острый миелолейкоз

Частота миелодиспластического синдрома/острого миелолейкоза (МДС/ОМЛ) у пациентов, получавших препарат Линпарза в качестве монотерапии в клинических исследованиях, включая период долгосрочного наблюдения, составила менее 1.5%; большинство случаев завершились летальным исходом. У всех пациентов были предрасполагающие факторы для развития МДС/ОМЛ. Все пациенты ранее получали химиотерапию, содержащую препараты платины, многие также получали другие препараты, повреждающие ДНК. Большинство случаев МДС/ОМЛ наблюдалось у носителей герминальных мутаций генов ВRСА, у некоторых пациентов была другая первичная злокачественная опухоль или дисплазия костного мозга в анамнезе. При подтверждении наличия МДС/ОМЛ во время терапии препаратом Линпарза рекомендуется отменить препарат Линпарза и назначить больному соответствующую терапию.

Пневмонит

Пневмонит регистрировался менее чем у 1% пациентов, получавших препарат Линпарза в качестве монотерапии в клинических исследованиях. Сообщения о пневмоните не имели единой клинической картины. Выявление причинно-следственной связи было затруднено в связи с наличием множества предрасполагающих факторов (рак и/или метастазы в легких, фоновое заболевание легких, курение в анамнезе и/или предшествующая химиотерапия и лучевая терапия). При применении препарата Линпарза в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами были отмечены случаи пневмонита с летальным исходом. Если у пациента отмечено появление новых симптомов или ухудшение имеющихся симптомов со стороны дыхательной системы, таких как одышка, кашель и лихорадка, или выявлены изменения при рентгенологическом исследовании, то терапию препаратом Линпарза следует приостановить и незамедлительно провести дообследование. При подтверждении диагноза пневмонита терапию препаратом Линпарза следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

Эмбриофетальная токсичность

Вследствие своего механизма действия (ингибирование PARP) олапариб может вызывать нарушения развития плода в случае приема препарата беременной женщиной. Доклинические исследования показали, что олапариб оказывает неблагоприятное влияние на эмбриофетальную выживаемость у крыс и индуцирует серьезные пороки развития плода при экспозициях ниже ожидаемых у человека при применении препарата в рекомендуемой дозе 300 мг 2 раза/сут.

Прием препарата Линпарза во время беременности противопоказан. В случае наступления беременности при приеме женщиной препарата Линпарза следует проинформировать ее о возможном риске для плода. Женщины с сохраненной репродуктивной функцией должны использовать эффективную контрацепцию во время терапии и в течение 1 месяца после последнего приема препарата Линпарза . Мужчинам, принимающим препарат Линпарза , и их партнерам женского пола с сохраненной репродуктивной функцией следует использовать эффективную контрацепцию во время терапии и в течение 3 месяцев после последнего приема препарата (см. раздел "Беременность и лактация").

Период грудного вскармливания

Не проводились исследования экскреции олапариба в грудное молоко животных или женщин. Прием препарата Линпарза противопоказан в период грудного вскармливания и в течение 1 месяца после последнего приема препарата (см. раздел "Беременность и лактация").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Совместное применение препарата Линпарза с мощными или умеренными ингибиторами изоферментов цитохрома CYP3A не рекомендуется (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Если применение мощного или умеренного ингибитора изоферментов цитохрома CYP3A необходимо, доза препарата Линпарза должна быть снижена (см. раздел "Режим дозирования").

Совместное применение препарата Линпарза с мощными или умеренными индукторами изоферментов цитохрома CYP3A не рекомендуется. Если пациенту, уже получающему препарат Линпарза , необходима терапия мощным или умеренным индуктором CYP3A, следует помнить о возможности существенного снижения клинического эффекта препарата Линпарза (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования влияния олапариба на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводились. При применении препарата Линпарза могут наблюдаться общая слабость, быстрая утомляемость и головокружение; пациентам с такими симптомами следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Живые вакцины

Применение препарата Дупиксент с живыми вакцинами не изучалось. Во время лечения препаратом Дупиксент не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Неживые (инактивированные) вакцины

Иммунные реакции на вакцинацию изучались в исследовании, в котором пациенты с атопическим дерматитом получали еженедельно препарат Дупиксент в дозе 300 мг в течение 16 недель. После 12 недель терапии дупилумабом пациентов вакцинировали вакциной Tdap (Т-клеточно-зависимая, Adacel ) и менингококковой полисахаридной вакциной (Т-клеточно-независимая, Menomune ) и оценивали иммунные реакции по истечении 4 недель. У пациентов, получавших как дупилумаб, так и плацебо, реакции с образованием антител к противостолбнячной и менингококковой полисахаридной вакцинам были сходными. В этом исследовании не было обнаружено нежелательных взаимодействий между любой из этих неживых вакцин и дупилумабом.

Взаимодействие с субстратами изоферментов CYP450

В клиническом исследовании, проведенном у пациентов с атопическим дерматитом, оценивались эффекты дупилумаба на фармакокинетику субстратов изоферментов CYP. Данные, полученные в этом исследовании, не указывают на клинически значимое влияние дупилумаба на активность изоферментов CYP1A2, CYP3A, CYP2C19, CYP2D6 или CYP2C9.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами для лечения бронхиальной астмы

Влияние дупилумаба на фармакокинетику одновременно назначаемых препаратов не ожидается. Данные, полученные на основании популяционного анализа, не указывают на влияние одновременно назначаемых препаратов на фармакокинетику дупилумаба у пациентов со среднетяжелым или тяжелым течением бронхиальной астмы.

Фармакодинамическое взаимодействие

Клинические исследования олапариба в комбинации с другими противоопухолевыми лекарственными препаратами, включая препараты, повреждающие ДНК, свидетельствуют о потенцировании и удлинении миелосупрессивной токсичности. Доза препарата Линпарза , рекомендуемая в качестве монотерапии, не подходит для комбинированного применения с другими противоопухолевыми лекарственными препаратами.

Не изучалось комбинированное применение олапариба с вакцинами или иммуносупрессивными препаратами.

Поэтому, в случае применения этих препаратов в комбинации с олапарибом следует соблюдать осторожность и внимательно контролировать состояние пациентов.

Фармакокинетическое взаимодействие

Влияние других препаратов на олапариб

Метаболический клиренс олапариба происходит преимущественно с участием изоферментов цитохрома Р450 CYP3A4/5. В исследовании взаимодействия было показано снижение С_max олапариба на 71% (отношение показателей: 0.29; 90% доверительный интервал (ДИ): 0.24-0.33) и среднего значения AUC на 87% (отношение показателей: 0.13; 90% доверительный интервал (ДИ): 0.11-0.16) при одновременном применении с рифампицином, известным индуктором CYP3A. Поэтому совместное применение известных мощных индукторов этого изофермента (например, фенитоин, рифампицин, рифапентин, карбамазепин, невирапин, фенобарбитал и препараты зверобоя продырявленного) с олапарибом не рекомендуется, поскольку эффективность олапариба может существенно снизиться. Степень влияния индукторов (от умеренных до мощных) (например, эфавиренз, рифабутин) на экспозицию олапариба не установлена, поэтому совместное применение олапариба с этими препаратам также не рекомендуется (см. раздел "Режим дозирования").

В исследовании по изучению влияния итраконазола, известного ингибитора CYP3A, было показано, что его совместное применение с олапарибом приводило к повышению C_max олапариба в 1.42 раза (90% ДИ: 1.33-1.52) и среднего значения AUC в 2.7 раза (90% ДИ: 2.44-2.97). Поэтому применение известных мощных (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром, кобистатом, боцепревиром или телапревиром) или умеренных ингибиторов этого изофермента (например, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил) совместно с олапарибом не рекомендуется (см. раздел "Особые указания"). При необходимости терапии мощными или умеренными ингибиторами CYP3A на фоне терапии олапарибом, доза олапариба должна быть уменьшена. Рекомендованная уменьшенная доза олапариба при совместном применении с мощным ингибитором CYP3A составляет 150 мг 2 раза в сутки, что соответствует суточной дозе 300 мг, а при совместном применении с умеренным ингибитором CYP3A - 200 мг 2 раза в сутки, что соответствует суточной дозе 400 мг (см. разделы "Режим дозирования" и "Особые указания"). Во время терапии олапарибом также не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок.

In vitro олапариб является субстратом эффлюксного переносчика P-гликопротеина, и поэтому ингибиторы P-гликопротеина могут повышать экспозицию олапариба при их совместном приеме (см. раздел "Особые указания").

Влияние олапариба на другие препараты

Олапариб подавляет изофермент CYP3A4 in vitro и, предположительно является слабым ингибитором изофермента CYP3A in vivo. Поэтому следует с осторожностью применять препараты, являющиеся чувствительными субстратами CYP3A, а также препараты с малой широтой терапевтического действия (например, симвастатин, цизаприд, циклоспорин, алкалоиды спорыньи, фентанил, пимозид, сиролимус, такролимус и кветиапин) совместно с олапарибом. Необходимо проводить соответствующее клиническое наблюдение за пациентами, принимающими совместно с олапарибом препараты, являющиеся субстратами CYP3A с малой широтой терапевтического действия.

Олапариб способен индуцировать изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4, при этом наиболее вероятно клинически значимое индуцирование CYP2B6. Нельзя исключить, что олапариб индуцирует CYP2C9, CYP2C19 и P-гликопротеин. Поэтому олапариб при совместном применении может снижать экспозицию субстратов этих метаболических ферментов и белка-переносчика. Эффективность гормональных контрацептивов может снижаться при совместном применении с олапарибом (см. также разделы "Беременность и лактация" и "Особые указания").

В условиях in vitro олапариб может ингибировать P-гликопротеин (концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) - 76 мкмоль). Поэтому нельзя исключить, что олапариб может вступать в клинически значимое лекарственное взаимодействие с субстратами P-гликопротеина (например, симвастатин, правастатин, дабигатран, дигоксин, колхицин). Необходимо проводить соответствующее клиническое наблюдение за пациентами, принимающими такие препараты совместно с олапарибом.

В условиях in vitro олапариб также может ингибировать ОАТР1В1, ОСТ1, ОСТ2, ОАТЗ, МАТЕ1 и МАТЕ2К. Не исключено, что олапариб может увеличивать экспозицию субстратов ОАТР1В1 (например, бозентан, глибенкламид, репаглинид, статины и валсартан), ОСТ1 (например, метформин), ОСТ2 (например, сывороточный креатинин), ОАТЗ (например, фуросемид и метотрексат), МАТЕ1 (например, метформин) и МАТЕ2К (например, метформин). В частности, следует с осторожностью назначать олапариб одновременно с любым препаратом из группы статинов.

В клинических исследованиях не было выявлено проблем, связанных с безопасностью, при однократном в/в введении в дозах до 12 мг/кг.

Лечение: специфического антидота при передозировке препаратом Дупиксент не существует. В случае передозировки необходимо контролировать состояние пациента для своевременного выявления признаков и симптомов нежелательных явлений и незамедлительно назначать соответствующее симптоматическое лечение.

Симптомы передозировки препарата Линпарза не установлены.

Лечение: специфическая терапия отсутствует. В случае передозировки следует проводить общие поддерживающие мероприятия и симптоматическую терапию.