Дутастерид Канон и Фактор VII

• в качестве монотерапии для лечения и профилактики прогрессирования доброкачественной гиперплазии предстательной железы посредством уменьшения ее размеров, облегчения симптомов, улучшения мочеиспускания, снижения риска возникновения острой задержки мочи и необходимости оперативного вмешательства;
• в составе комбинированной терапии с альфа₁-адреноблокаторами для лечения и профилактики прогрессирования доброкачественной гиперплазии предстательной железы посредством уменьшения ее размеров, облегчения симптомов, улучшения мочеиспускания, снижения риска возникновения острой задержки мочи и необходимости оперативного вмешательства. В основном изучалась комбинация дутастерида и альфа₁-адреноблокатора тамсулозина.

Лечение и профилактика нарушений свертывания крови, вызванных наследственным или приобретенным дефицитом фактора VII;

• острые кровотечения и профилактика кровотечений при оперативных вмешательствах у больных с врожденным дефицитом фактора VII (гипо- или апроконвертинемия);
• острые кровотечения и профилактика кровотечений при оперативных вмешательствах при приобретенном дефиците фактора VII вследствие приема оральных антикоагулянтов;
• дефицит витамина К (например, при нарушении его всасывания в ЖКТ, при длительном парентеральном питании);
• печеночная недостаточность (например, при гепатите, циррозе печени, тяжелом токсическом поражении печени).

Препарат принимают внутрь независимо от приема пищи. Капсулы препарата следует проглатывать целиком, не разжевывать, не открывать, поскольку содержимое капсулы может вызывать раздражение слизистой оболочки ротоглотки.

Взрослые мужчины (включая пожилых)

Рекомендуемая доза препарата составляет 1 капс. (0.5 мг) 1 раз/сут.

Хотя улучшение на фоне применения препарата наступает довольно быстро, лечение следует продолжать не менее 6 месяцев для того, чтобы объективно оценить терапевтический эффект.

Для лечения ДГПЖ препарат Дутастерид-Тева может быть назначен в качестве монотерапии или в комбинации с альфа_l-адреноблокаторами.

При приеме препарата в дозе 0.5 мг/сут почками выделяется менее 0.1% дозы, поэтому нет необходимости снижать дозу у пациентов с нарушениями функции почек.

В настоящее время нет данных по применению препарата у пациентов с нарушениями функции печени. Т.к. дутастерид подвергается интенсивному метаболизму, а Т_1/2 составляет 3-5 недель, необходимо соблюдать осторожность при лечении препаратом Дутастерид-Тева пациентов с нарушениями функции печени.

Продолжительность заместительной терапии и дозы зависят от выраженности дефицита фактора VII, локализации и обширности кровотечения или кровоизлияния, а также клинического состояния больного. Назначаемая доза фактора VII рассчитывается в международных единицах (МЕ) согласно существующим стандартам ВОЗ для препаратов, содержащих фактор VII. Активность фактора VII в плазме может рассчитываться в процентах от нормы и в международных единицах.

Одна международная единица активности фактора VII эквивалентна активности фактора VII в 1 мл нормальной человеческой плазмы.

Расчет требуемой дозы основан на эмпирическом наблюдении, согласно которому 1 Международная Единица (ME) фактора VII на килограмм массы тела увеличивает активность фактора VII в плазме крови примерно на 1,9 % (0,019 МЕ/мл) относительно нормального уровня активности.

Требуемая доза определяется с помощью следующей формулы:

Необходимая доза (ME) = масса тела (кг) х желаемое повышение активности Фактора VII (МЕ/мл) х 53* {единица, поделенная на наблюдаемое восстановление (мл/кг)}

*(поскольку 1: 0,019 = 52,6)

При определении дозы и частоты введения препарата в каждом конкретном случае следует учитывать клинический эффект.

При выборе интервала введения следует учитывать, что T_1/2 фактора VII очень короткий - примерно 3-5 ч.

Если необходимо длительно поддерживать высокий уровень фактора VII в плазме, следует вводить препарат с интервалом 8-12 ч.

Коррекция дозы при заболеваниях печени не требуется.

Способ введения

Приготавливать раствор для в/в введения из лиофилизата фактора VII следует непосредственно перед введением. Используйте только прилагаемый набор для введения. Раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим. Не используйте раствор, если он мутный или в нем есть механические включения. Все использованные материалы и неиспользованный раствор подлежат утилизации в соответствии с установленными правилами.

Приготовление раствора из лиофилизированного концентрата

1. Закрытый флакон с растворителем нагреть до комнатной температуры (не выше 37°С).
2. Удалить защитные колпачки с флаконов с концентратом фактора VII и растворителем, продезинфицировать резиновые пробки на обоих флаконах.
3. Провернуть и затем снять защитную упаковку с одного конца иглы-переходника, входящей в комплект. Проткнуть этим концом иглы резиновую пробку флакона с растворителем.
4. Осторожно удалить защитную упаковку с другого конца иглы-переходника, не дотрагиваясь до самой иглы.
5. Перевернуть флакон с растворителем и проткнуть свободным концом иглы-переходника резиновую пробку флакона с концентратом фактора VII. За счет вакуума растворитель перетечет во флакон с концентратом фактора VII.
6. Отсоединить флаконы, удалив иглу-переходник из флакона с концентратом фактора VII. Для более быстрого растворения концентрата флакон осторожно вращают и покачивают.
7. Для осаждения пены после полного растворения концентрата вставить во флакон имеющуюся в комплекте воздуховодную иглу. Удалить воздуховодную иглу после оседания пены.

В/в струйное введение

1. Провернуть и затем снять защитную упаковку с иглы-фильтра и насадить ее на стерильный одноразовый шприц. Набрать раствор в шприц.
2. Отсоединить иглу-фильтр от шприца, насадить иглу-бабочку или одноразовую иглу для инъекций и ввести раствор в/в медленно (со скоростью не более 2 мл/мин).
3. При введении в домашних условиях пациент должен сложить все использованные материалы в упаковку из-под препарата и сдать в лечебное учреждение, где он наблюдается для контроля.

В/в капельное введение

При в/в капельном введении следует использовать одноразовую систему для трансфузии с фильтром.

• гиперчувствительность к дутастериду или любому компоненту препарата и другим ингибиторам 5α-редуктазы;
• тяжелые нарушения функции печени.

Применение препарата противопоказано женщинам и детям.

С осторожностью: печеночная недостаточность.

• синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) и/или гиперфибринолиз до устранения причин, лежащих в его основе;
• наличие в анамнезе гепарин-индуцированной тромбоцитопении;
• возраст до 6 лет;
• повышенная чувствительность к препарату или к каким-либо из его компонентов.

Вследствие опасности развития тромбоэмболических осложнений препарат с особой осторожностью следует применять у пациентов, имеющих в анамнезе ИБС, инфаркт миокарда, заболевания печени, а также у пациентов в послеоперационном периоде, новорожденных и лиц с высоким риском развития тромбоэмболии или ДВС-синдрома. В этих случаях необходимо соотносить возможную пользу от применения Фактора VII с риском развития указанных осложнений.

Применение препарата Дутастерид-Тева в качестве монотерапии

Перечисленные ниже нежелательные явления (НЯ) по данным контролируемых клинических исследований и данным постмаркетингового наблюдения - это отмеченные исследователями случаи, связанные с приемом препарата Дутастерид-Тева (с частотой возникновения, большей либо равной 1%), которые отмечались с более высокой частотой у пациентов, лечившихся препаратом в течение первого года лечения, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. НЯ по данным пострегистрационного опыта применения выявлены из случайно отобранных пострегистрационных отчетов; таким образом, реальная частота их возникновения неизвестна.

НЯ систематизированы в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000); неизвестно (невозможно определить на основе имеющихся данных).

^* Данные НЯ в сексуальной сфере связаны с лечением препаратом Дутастерид-Тева (включая монотерапию и сочетание с тамсулозином). Данные НЯ могут сохраняться и после прекращения лечения. Роль препарата Дутастерид-Тева в сохранении данного эффекта неизвестна.

⁺ Включают болезненность и увеличение грудных желез.

⁺⁺ Уменьшение объема спермы.

Применение препарата Дутастерид-Тева в комбинации с тамсулозином

Результаты 4-летнего исследования CombAT, сравнивающего дутастерид 0.5 мг (n=1623) и тамсулозина 0.4 мг (n=1611) 1 раз/сут в виде монотерапии или в комбинации, показали, что частота НЯ, оцененных исследователями как связанных с препаратом/комбинацией препаратов, в течение первого, второго, третьего и четвертого года исследования составляла соответственно 22%, 6%, 4% и 2% для комбинированной терапии дутастеридом/тамсулозином; 15%, 6%, 3% и 2% для монотерапии тамсулозином. Более высокая частота НЯ в группе комбинированной терапии в первый год лечения была связана с более высокой частотой репродуктивных расстройств, в частности нарушений эякуляции, наблюдаемых в этой группе. Сообщалось о следующих НЯ, оцененных исследователями как связанных с препаратом/комбинацией препаратов, встречающихся с частотой ≥1% в течение первого года лечения в исследовании CombAT (частота этих НЯ в течение четырех лет исследования представлена в таблице ниже).

¹ Комбинация = Дутастерид-Тева 0.5 мг 1 раз/сут + тамсулозин 0.4 мг 1 раз/сут;

² Включая хроническую сердечную недостаточность, сердечную недостаточность, левожелудочковую недостаточность, острую сердечную недостаточность, кардиогенный шок, острую левожелудочковую недостаточность, правожелудочковую недостаточность, острую правожелудочковую недостаточность, желудочковую недостаточность, сердечно-легочную недостаточность, застойную кардиомиопатию;

³ НЯ со стороны репродуктивной системы и грудных желез, связанные с применением препарата Дутастерид-Тева (как при монотерапии, так и в комбинации с тамсулозином). Данные НЯ могут сохраняться после прекращения лечения и влияние препарата Дутастерид-Тева на сохранение данных НЯ неизвестно;

⁴ Включают болезненность и увеличение грудных желез;

⁵ Уменьшение объема спермы.

Редко наблюдается развитие аллергических реакций (таких как крапивница, тошнота, рвота, бронхоспазм, снижение АД), в некоторых случаях - тяжелая анафилаксия (в т.ч. шок).

В редких случаях отмечалась лихорадка. При лечении факторами протромбинового комплекса, одним из которых является фактор VII, возможны тромбоэмболические осложнения, особенно в случаях, когда назначаются высокие дозы препарата и/или у пациентов, имеющих факторы риска тромбоэмболии.

Активное вещество препарата Дутастерид-Тева - дутастерид - двойной ингибитор 5α-редуктазы. Подавляет активность изоферментов 5α-редуктазы 1 и 2 типов, под действием которых происходит превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ) - основной андроген, обусловливающий гиперплазию железистой ткани предстательной железы.

При приеме в суточных дозах максимальное влияние дутастерида на снижение концентрации ДГТ является дозозависимым и наблюдается в течение 1-2 недель. Через 1 и 2 недели приема дутастерида в дозе 0.5 мг/сут средние значения концентраций ДГТ в сыворотке крови снижались на 85% и 90% соответственно.

У пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), получавших дутастерид в дозе 0.5 мг/сут, среднее снижение концентрации ДГТ составило 94% через 1 год и 93% через 2 года, среднее увеличение концентрации тестостерона в сыворотке крови составило 19% как через 1 год, так и через 2 года. Это является ожидаемым последствием ингибирования 5α-редуктазы и не приводит ни к одному из известных нежелательных явлений.

Фактор VII - один из витамин-К-зависимых факторов нормальной человеческой плазмы, компонент внешнего пути системы свертывания крови. Он является зимогеном сериновой протеазы фактора VIla, который запускает внешний путь системы свертывания крови. Введение концентрата человеческого фактора VII повышает концентрацию фактора VII в плазме и обеспечивает временную коррекцию дефекта системы свертывания крови у больных с дефицитом фактора VII.

Всасывание

После приема одной дозы дутастерида (0.5 мг) C_max в сыворотке крови достигается в течение 1-3 ч. Абсолютная биодоступность дутастерида составляет около 60%. Биодоступность дутастерида не зависит от приема пищи.

Распределение

Фармакокинетические данные, полученные после однократного и многократного приема дутастерида внутрь, свидетельствуют о большом V_d (от 300 до 500 л). Дутастерид обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови (более 99.5%).

При ежедневном приеме концентрация дутастерида в сыворотке крови достигает 65% от C_ss через 1 месяц и примерно 90% от C_ss через 3 месяца. C_ss дутастерида в сыворотке крови, составляющие примерно 40 нг/мл, достигаются через 6 месяцев ежедневного приема дутастерида в дозе 0.5 мг 1 раз/сут. В сперме, как и в сыворотке крови, C_ss дутастерида также достигаются через 6 месяцев. Через 52 недели лечения концентрации дутастерида в сперме составляют в среднем 3.4 нг/мл (от 0.4 до 14 нг/мл). Из сыворотки крови в сперму попадает в среднем 11.5% дутастерида.

Метаболизм

Дутастерид подвергается интенсивному метаболизму. In vitro дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450 человека до двух минорных вторичных моногидроксилированных метаболитов; изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 или CYP2D6 в метаболизме дутастерида не участвуют.

После достижения C_ss дутастерида в сыворотке крови с помощью масс-спектрометрического метода были выявлены неизмененный дутастерид, 3 основных метаболита (4'-гидроксидутастерид, 1,2–дигидроксидутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 минорных вторичных метаболита (6,4'-дигидроксидутастерид и 15-гидроксидутастерид). 5 метаболитов дутастерида, обнаруженных в сыворотке крови человека, были выявлены в сыворотке крови крыс, при этом стереохимия гидроксильных групп в положениях 6 и 15 метаболитов у человека и крыс неизвестна.

Выведение

После приема внутрь дутастерида в суточной дозе 0.5 мг до достижения C_ss у человека от 1.0% до 15.4% (в среднем 5.4%) принятой дозы экскретируется через кишечник в неизмененном виде. Остальная часть экскретируется через кишечник в виде 4 основных метаболитов, составляющих 39%, 21%, 7% и 7%, соответственно, и 6 минорных вторичных метаболитов (на долю каждого из которых приходится менее 5%). В моче человека обнаруживаются только следовые количества неизмененного дутастерида (менее 0.1% дозы).

При низкой концентрации в сыворотке крови (менее 3 нг/мл) дутастерид выводится быстро обоими способами, как зависимым от концентрации, так и не зависимым от концентрации. При однократном приеме дутастерида в дозе 5 мг или менее наблюдался быстрый клиренс с коротким Т_1/2 от 3 до 9 дней.

При концентрации в сыворотке крови более 3 нг/мл дутастерид выводится медленно (от 0.35 до 0.58 л/ч), в основном, линейно, независимо от концентрации, с конечным Т_1/2 от 3 до 5 недель. При приеме терапевтических доз дутастерида его конечный Т_1/2 составляет 3-5 недель, после многократного приема в дозе 0.5 мг/сут доминирует более медленный клиренс, и общий клиренс носит линейный и независимый от концентрации характер. Дутастерид обнаруживается в сыворотке крови (в концентрациях выше 0.1 нг/мл) в течение 4-6 месяцев после прекращения лечения.

Фармакокинетика у пациентов особых групп

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетику и фармакодинамику дутастерида изучали у 36 здоровых добровольцев-мужчин в возрасте от 24 до 87 лет после однократного приема 5 мг дутастерида.

Между разными возрастными группами не было выявлено статистически значимых различий в отношении экспозиции дутастерида, представленной такими фармакокинетическими параметрами, как AUC и С_max.Также не установлены статистически значимые различия для значений Т_1/2 дутастерида между возрастными группами мужчин 50-69 лет и старше 70 лет, к которым относится большинство мужчин с ДГПЖ. Между различными возрастными группами не выявлены отличия в действии препарата, определяемом по степени снижения концентрации ДГТ. Представленные результаты указывают на отсутствие необходимости коррекции дозы дутастерида в зависимости от возраста пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек. Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Однако менее 0.1% C_ss дутастерида (при приеме дутастерида в дозе 0.5 мг) выделяется у человека почками, таким образом, нет необходимости в коррекции дозы при нарушении функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику дутастерида не исследовалось.

При в/в введении Фактора VII повышение его концентрации в плазме крови пациента составляет 60-100%; T_1/2 в среднем равен 3-5 ч.

Препарат Дутастерид-Тева противопоказан к применению у женщин. Дутастерид не изучался у женщин, т.к. доклинические данные свидетельствуют о том, что подавление уровня ДГТ может вызывать торможение развития наружных половых органов у плода мужского пола.

Нет данных о проникновении дутастерида в грудное молоко.

Безопасность Фактора VII при беременности не подтверждалась контролируемыми клиническими исследованиями. Поэтому Фактор VII может назначаться во время беременности и при лактации только по строгим показаниям

Фертильность

Влияние препарата Дутастерид-Тева в суточной дозе 0.5 мг на характеристики спермы изучалось у здоровых добровольцев в возрасте 18-52 лет на протяжении 52 недель лечения и последующего 24 недельного наблюдения. К 52-й неделе лечения в группе пациентов, получавших препарат Дутастерид-Тева, средние значения процентного снижения общего количества сперматозоидов, объема спермы и двигательной активности сперматозоидов составляли 23%, 26% и 18% соответственно, по сравнению с исходным уровнем в группе пациентов, получавших плацебо. Концентрация сперматозоидов и их морфология не изменялись.

Через 24 недели последующего наблюдения среднее значение изменения общего количества сперматозоидов в группе Дутастерид-Тева оставалось на 23% ниже по сравнению с исходным уровнем. В то время как средние значения всех параметров спермы во всех временных точках оставались в пределах нормы и не соответствовали заданным критериям для клинически значимых изменений (30%), у двух добровольцев в группе Дутастерид-Тева общее количество сперматозоидов на 52-й неделе снижалось более чем на 90% по сравнению с исходным уровнем, с частичным восстановлением на 24-й неделе наблюдения. Таким образом, возможность снижения мужской фертильности не может быть исключена.

Рак предстательной железы (РПЖ)

В 4-летнем исследовании участвовали более 8000 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с отрицательным результатом биопсии на наличие РПЖ и концентрацией ПСА между 2.5 нг/мл и 10.0 нг/мл (исследование REDUCE) при первичном обследовании, при этом у 1517 из них был диагностирован РПЖ. Зарегистрировано больше случаев РПЖ с оценкой 8-10 баллов по шкале Глисона в группе препарата Дутастерид-Тева (n=29; 0.9%) по сравнению с группой плацебо (n=19; 0.6%). Не отмечалось увеличения количества случаев РПЖ с оценкой 5-6 и 7-10 баллов по шкале Глисона. Причинно-следственная связь между приемом препарата Дутастерид-Тева и развитием РПЖ высокой степени градации не установлена. Клиническое значение количественного дисбаланса неизвестно. Мужчины, принимающие препарат Дутастерид-Тева, должны регулярно проходить обследования в отношении оценки риска развития РПЖ, включая определение концентрации ПСА.

В дополнительном 2-летнем исследовании, направленном на последующее наблюдение пациентов из исследования REDUCE по химиопрофилактике, новые случаи РПЖ диагностировались редко (дутастерид (n=14, 1.2%) и плацебо (n=7, 0.7%)), новые случаи РПЖ с оценкой 8-10 баллов по шкале Глисона отсутствовали.

Долгосрочные наблюдения (до 18 лет) в исследовании по химиопрофилактике с помощью другого ингибитора 5α-редуктазы (финастерид) не выявили статистически значимое различие в применении финастерида и плацебо по показателям общей выживаемости (ОР 1.02; 95% ДИ 0.97-1.08) или выживаемости после подтверждения диагноза РПЖ (ОР 1.01; 95% ДИ 0.85-1.20).

Простатический специфический антиген (ПСА)

Определение концентрации ПСА является важным компонентом скрининга, направленного на выявление РПЖ. После 6-месячной терапии препаратом Дутастерид-Тева средняя концентрация ПСА в сыворотке крови снижается примерно на 50%. Для пациентов, принимающих препарат Дутастерид-Тева, должна быть установлена новая базовая концентрация ПСА после 6 месяцев терапии. После этого рекомендуется регулярное мониторирование концентрации ПСА. Любое подтвержденное повышение концентрации ПСА относительно наименьшего его значения при лечении препаратом может свидетельствовать о развитии РПЖ или о несоблюдении режима терапии препаратом Дутастерид-Тева и должно подвергаться тщательной оценке, даже если эти концентрации ПСА остаются в пределах нормальных значений для мужчин, не принимающих ингибиторы 5α-редуктазы. При интерпретации значений концентрации ПСА у пациентов, принимающих препарат Дутастерид-Тева, необходимо использовать для сравнения предыдущие результаты оценки концентрации ПСА. Применение дутастерида не влияет на диагностическую ценность определения концентрации ПСА как маркера РПЖ после того, как установлена новая базовая концентрация ПСА.

Концентрация общего ПСА в сыворотке крови возвращается к исходному значению в течение 6 месяцев после отмены препарата Дутастерид-Тева.

Отношение концентрации свободного ПСА к общему остается постоянным даже на фоне терапии препаратом. Если для выявления РПЖ у мужчин, получающих препарат Дутастерид-Тева, дополнительно используется определение процентного содержания свободной фракции ПСА, не требуется проводить коррекцию этого показателя. У пациентов необходимо проводить пальцевое ректальное исследование и использовать другие методы диагностики РПЖ до начала лечения препаратом, а также регулярно повторять обследование пациента в процессе лечения.

Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы

В двух 4-летних клинических исследованиях частота развития сердечной недостаточности (обобщенный термин для наблюдавшихся событий, представленных в основном сердечной недостаточностью и хронической сердечной недостаточностью) была выше у пациентов, получавших комбинацию дутастерида и альфа₁-адреноблокатора, главным образом, тамсулозина, чем у пациентов, не получавших комбинированного лечения. В этих двух клинических исследованиях частота развития сердечной недостаточности оставалась низкой (≤1%) и варьировала между исследованиями. В целом различия между показателями частоты НЯ со стороны сердечно-сосудистой системы в обоих исследованиях не отмечались. Причинно-следственная связь между приемом препарата Дутастерид-Тева (в виде монотерапии или в комбинации с альфа₁-адреноблокатором) и сердечной недостаточностью не установлена.

При мета-анализе 12 рандомизированных, контролируемых с помощью плацебо или препаратов сравнения клинических исследований (n=18 802), целью которого являлась оценка риска развития сердечно-сосудистых НЯ при применении препарата Дутастерид-Тева (по сравнению с контрольной группой), не выявлено соответствующего статистически значимого увеличения риска развития сердечной недостаточности (ОР 1.05; 95% ДИ 0.71, 1.57), острого инфаркта миокарда (ОР 1.00; 95% ДИ 0.77, 1.30) или инсульта (ОР 1.20; 95% ДИ 0.88, 1.64).

Рак грудной железы

При проведении клинических исследований и в пострегистрационном периоде зарегистрированы редкие сообщения о развитии рака грудной железы у мужчин, принимающих препарат Дутастерид-Тева. Тем не менее, данные эпидемиологических исследований не свидетельствуют о повышении риска развития рака грудной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Специалисты должны проинструктировать пациентов о необходимости немедленно сообщать о любых изменениях со стороны грудных желез, таких как уплотнения в железе или выделения из соска.

Нарушения функции печени

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Поскольку дутастерид интенсивно метаболизируется и его Т_1/2 составляет от 3 до 5 недель, следует с осторожностью назначать дутастерид пациентам с нарушением функции печени.

Утечка содержимого капсул

Дутастерид всасывается через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с капсулами, у которых наблюдается утечка содержимого. В случае контакта с такими капсулами затронутую область следует немедленно промыть водой с мылом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Прием препарата Дутастерид-Тева не влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Так как Фактор VII является белковым препаратом, возможно появление аллергических реакций. Пациенты должны быть информированы о ранних симптомах аллергии, таких как крапивница (в т.ч. генерализованная), чувство стеснения в груди, свистящее дыхание, падение АД и анафилаксия. При появлении этих симптомов больные должны немедленно прервать лечение и обратиться к своему лечащему врачу.

При развитии шока следует действовать в соответствии, с установленными на данный момент правилами лечения шока.

Основываясь на опыте применения человеческого плазменного протромбинового комплекса, можно говорить о повышении риска тромбоэмболических осложнений и ДВС-синдрома у пациентов, получающих человеческий плазменный фактор VII.

Теоретически, заместительная терапия фактором VII может привести к развитию у пациента ингибиторов к фактору VII. Однако, до настоящего времени в клинической практике не было описано ни одного подобного случая.

Количество натрия в максимальной дневной дозе может превышать 200 мг, что следует учитывать при использовании у больных, находящихся на диете с пониженным содержанием натрия.

Фактор VII производится из человеческой плазмы. При введении препаратов, изготовленных из человеческой крови или плазмы, нельзя полностью исключить возможность передачи вирусов. Это также касается возбудителей, природа которых в настоящее время неизвестна.

Риск передачи вирусов максимально снижен в результате выполнения целого ряда мер безопасности, а именно:

• отбора доноров на основе данных медицинского обследования и скрининга крови и плазмы каждого донора, а также пулов плазмы на HBsAg и антитела к вирусам ВИЧ и гепатита С;
• тестирования пулов плазмы на наличие геномного материала вирусов гепатитов А, В и С, ВИЧ-1 и ВИЧ-2, а также парвовируса В19;
• применения в процессе производства методов инактивации/удаления вирусов. На вирусах-возбудителях и/или вирусах-моделях установлена эффективность этих методов в отношении вирусов гепатитов А, В и С, ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Однако, эффективность применяемых методов инактивации/удаления вирусов может быть недостаточной в отношении некоторых безоболочечных вирусов, например, парвовируса В19, а также в отношении неизвестных в настоящее время вирусов. Инфицирование парвовирусом В19 может быть опасным для беременных женщин (инфицирование плода), а также для лиц с иммунодефицитом или повышенной продукцией эритроцитов (например, при гемолитической анемии).

Пациентам, получающим человеческий плазменный фактор VII, рекомендуется вакцинация против гепатитов А и В.

В настоящее время недостаточно данных, позволяющих рекомендовать назначение Фактора VII детям младше 6 лет.

В интересах пациента рекомендуется при каждом введении Фактора VII регистрировать серию и номер введенного препарата для контроля.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Никакого влияния на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами отмечено не было.

In vitro дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450 человека. Следовательно, в присутствии ингибиторов CYP3A4 концентрации дутастерида в крови могут возрастать.

При одновременном применении дутастерида с ингибиторами CYP3A4 верапамилом и дилтиаземом отмечается снижение клиренса дутастерида. Вместе с тем, амлодипин, другие блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК) при одновременном применении с дутастеридом не уменьшают клиренс дутастерида. Уменьшение клиренса дутастерида и последующее повышение его концентрации в крови в присутствии ингибиторов CYP3A4 не является клинически значимым вследствие широкого диапазона границ безопасности дутастерида, поэтому нет необходимости корректировать его дозу.

In vitro дутастерид не метаболизируется следующими изоферментами системы цитохрома Р450 человека: CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 или CYP2D6.

Дутастерид не ингибирует in vitro ферменты системы цитохрома Р450 человека, участвующие в метаболизме лекарственных препаратов.

In vitro дутастерид не вытесняет варфарин, аценокумарол, фенпрокумон, диазепам и фенитоин из участков их связывания с белками плазмы, а эти препараты, в свою очередь, не вытесняют дутастерид.

При проведении исследований взаимодействия дутастерида с тамсулозином, теразозином, варфарином, дигоксином и колестирамином у человека какого-либо клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия не отмечалось.

При применении дутастерида одновременно с гиполипидемическими препаратами, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, БМКК, глюкокортикоидами, диуретиками, НПВП, ингибиторами ФЭД 5 типа и антибиотиками группы хинолонов какого-либо значимого нежелательного лекарственного взаимодействия не наблюдалось.

Никаких взаимодействий человеческого плазменного Фактора VII с другими лекарственными препаратами отмечено не было.

Перед введением Фактор VII не следует смешивать с другими препаратами. При использовании венозного катетера рекомендуется промывать его изотоническим физиологическим раствором до и после введения Фактора VII.

Влияние на лабораторные показатели

У больных, получающих большие дозы Фактора VII, при проведении коагулологических тестов, чувствительных к гепарину, следует учитывать наличие гепарина в препарате. При необходимости действие гепарина можно нейтрализовать добавлением к исследуемому образцу протамина.

При применении препарата Дутастерид-Тева в дозе до 40 мг/сут однократно (в 80 раз выше терапевтической дозы) в течение 7 дней значимых побочных эффектов не отмечалось. При проведении клинических исследований пациенты в течение 6 месяцев получали дутастерид в дозе 5 мг ежедневно, при этом каких-либо дополнительных побочных эффектов к тем, что наблюдались на фоне приема дутастерида в дозе 0.5 мг, обнаружено не было.

Лечение: специфического антидота дутастерида нет, поэтому при подозрении на передозировку достаточно проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.

При использовании больших доз препаратов, содержащих фактор VII, отмечались случаи инфаркта миокарда, синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, венозного тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии. Поэтому в случае передозировки у пациентов, имеющих факторы риска тромбоэмболических осложнений или синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, вероятность развития этих осложнений повышается.