Дутастерон и Эмесет

• предупреждение и устранение тошноты и рвоты, вызванных цитостатической химиотерапией и радиотерапией, а также послеоперационной тошноты и рвоты.

Для взрослых мужчин, включая пациентов пожилого возраста, рекомендуемая доза при приеме внутрь составляет 500 мкг 1 раз/сут. Лечение следует продолжать не менее 6 мес.

Цитостатическая терапия

Выбор режима дозирования определяется выраженностью эметогенного действия проводимой противоопухолевой терапии.

Взрослым, как правило, назначают в суточной дозе 8-32 мг, рекомендуются следующие режимы:

При умеренной эметогенной химиотерапии или радиотерапии:

• 8 мг в/в струйно медленно или в/м, непосредственно перед началом терапии;
• 8 мг внутрь за 1-2 ч до начала терапии, затем еще 8 мг внутрь через 12 ч после начала терапии.

При высокоэметогенной химиотерапии:

• 8 мг в/в струйно медленно непосредственно перед началом химиотерапии, а затем еще две в/в струйные инъекции по 8 мг, каждая из которых осуществляется через 2-4 ч;
• непрерывная 24-часовая инфузия препарата в дозе 24 мг со скоростью 1 мг/ч;
• 16-32 мг, разведенные в 50-100 мл соответствующего инфузионного раствора, в виде 15-минутной инфузии, непосредственно перед началом химиотерапии.

Эффективность Эмесета может быть увеличена путем разового в/в введения глюкокортикостероида (например, 20 мг дексаметазона) до начала химиотерапии; при приеме внутрь для усиления эффекта разовая доза может быть увеличена до 24 мг и назначена одновременно с 12 мг дексаметазона за 1-2 ч до начала проведения химиотерапии. Для предупреждения отсроченной (возникающей через 24 ч после начала химио- или радиотерапии) рвоты, рекомендуется продолжить применение препарата внутрь в виде таблеток по 8 мг 2 раза/сут в течение 5 дней.

Детям в возрасте старше 2 лет препарат назначается в дозе 5 мг/м² поверхности тела в/в, непосредственно перед началом химиотерапии с последующим приемом внутрь в дозе 4 мг через 12 ч; после окончания химиотерапии рекомендуется продолжать лечение по 4 мг 2 раза/сут внутрь в течение 5 дней.

Предупреждение послеоперационной тошноты и рвоты

Взрослым вводят разовую дозу 4 мг /м или в/в струйно медленно в начале наркоза или назначают 16 мг внутрь за 1 ч до начала наркоза.

Для купирования возникшей тошноты и рвоты рекомендуется в/м или медленное в/в введение 4 мг препарата.

Внутримышечно в один и тот же участок тела Эмесет может быть введен в дозе, не превышающей 4 мг!

Детям для предотвращения послеоперационной тошноты и рвоты Эмесет применяется исключительно парентерально в разовой дозе 0.1 мг/кг (максимально до 4 мг) в виде медленной в/в инъекции до или после анестезии.

Для лечения развившейся послеоперационной тошноты и рвоты у детей рекомендуется медленное в/в введение разовой дозы препарата 0.1 мг/кг (максимально до 4 мг).

В отношении предотвращения и лечения послеоперационной тошноты и рвоты у детей в возрасте до 2-х лет достаточного опыта нет.

Пожилые больные.

Изменения дозировки не требуется.

Больные с нарушениями функции почек.

При нарушении функции почек изменять обычную суточную дозу и частоту введения препарата не требуется.

У пациентов с нарушением функции печени в значительной степени уменьшается клиренс Эмесета, причем увеличивается время полувыведения его из плазмы, поэтому не следует превышать суточную дозу - 8 мг.

Для разведения инъекционного раствора могут применяться следующие растворы:

• 0.9% раствор натрия хлорида,
• 5% раствор декстрозы,
• раствор Рингера,
• 0.3% раствор калия хлорида и 0.9% раствор натрия хлорида,
• 0,3% раствор калия хлорида и 5% раствор декстрозы.

Повышенная чувствительность к дутастериду и другим ингибиторам 5α-редуктазы; противопоказано применение у женщин и детей.

• беременность и период кормления грудью;
• детский возраст до 2 лет (безопасность и эффективность применения не изучалась)
• повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

Со стороны половой системы: эректильная дисфункция, изменение (снижение) либидо, нарушение эякуляции, гинекомастия (включает болезненность и увеличение грудных желез).

Аллергические реакции: сыпь, зуд, крапивница, локализованный отек, ангионевротический отек.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: алопеция (преимущественно потеря волос на теле) или гипертрихоз.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, спонтанные двигательные расстройства и судороги.

Со стороны сердечнососудистой системы: боли в грудной клетке, в ряде случаев с депрессией сегмента ST , аритмии, брадикардия, снижение артериального давления.

Со стороны пищеварительной системы: икота, сухость во рту, диарея, запор, иногда бессимптомное преходящее повышение уровня аминотрансфераз в сыворотке крови.

Аллергические реакции: крапивница, бронхоспазм, ларингоспазм, ангионевротический отек, анафилаксия.

Местные реакции: боль, жжение и покраснение в месте введения.

Прочие: прилив крови к лицу, чувство жара, временное нарушение остроты зрения, гипокалиемия.

Средство для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Подавляет активность изоферментов 5α-редуктазы 1 и 2 типа, которые ответственны за превращение тестостерона в 5α-дигидротестостерон. Дигидротестостерон является основным андрогеном, ответственным за гиперплазию железистой ткани предстательной железы.

Максимальное влияние дутастерида на снижение концентраций дигидротестостерона является дозозависимым и наблюдается через 1-2 нед. после начала лечения. Через 1 и 2 нед. приема дутастерида в дозе 0.5 мг/сут среднее значение концентраций дигидротестостерона в сыворотке снижается на 85% и 90%.

Дутастерид способствует уменьшению размеров предстательной железы, улучшает мочеиспускание и снижает риск возникновения острой задержки мочи и потребности в хирургическом лечении.

Ондансетрон является селективным антагонистом рецепторов 5НТ₃ (серотонина). Лекарственные средства для цитостатической химиотерапии и радиотерапия могут вызвать повышение уровня серотонина, который путем активации вагусных афферентных волокон, содержащих рецепторы 5-НТ₃, вызывает рвотный рефлекс. Ондансетрон тормозит появление рвотного рефлекса путем блокады рецепторов 5-НТ₃ на уровне нейронов как центральной, так и периферической нервной системы.

По-видимому, на этом механизме действия основано предупреждение и лечение послеоперационной и вызванной цитостатической химио- и радиотерапией рвоты и тошноты.

После однократного приема в дозе 500 мкг C_max дутастерида в сыворотке достигается в течение 1-3 ч. При 2-часовой в/в инфузии абсолютная биодоступность составляет около 60%. Биодоступность дутастерида не зависит от приема пищи.

Связывание с белками плазмы высокое - более 99.5 %. V_d - 300-500 л.

При ежедневном приеме концентрация дутастерида в сыворотке достигает 65% от C_ss через 1 мес и примерно 90% от этого уровня через 3 мес. C_ss дутастерида в сыворотке, составляющая примерно 40 нг/мл, достигается через 6 мес ежедневного приема препарата в дозе 500 мкг. В сперме, как и в сыворотке, C_ss дутастерида тоже достигаются через 6 мес. Через 52 нед. лечения концентрации дутастерида в сперме составляют в среднем 3.4 нг/мл (0.4-14 нг/мл). Из сыворотки в сперму поступает примерно 11.5% дутастерида.

In vitro дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3А4 с образованием двух второстепенных моногидроксилированных метаболитов; вместе с тем на него не действуют изоферменты CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После достижения C_ss дутастерида, в сыворотке с помощью масс-спектрометрического метода обнаруживают неизмененный дутастерид, 3 главных метаболита (4'-гидроксидутастерид, 1,2-дигидродутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 второстепенных метаболита.

Дутастерид подвергается интенсивному метаболизму. После приема препарата внутрь в дозе 500 мкг/сут до достижения равновесного состояния 1-15.4% (в среднем 5.4%) принятой дозы экскретируется с калом в неизмененном виде. Остальная часть дозы выводится в виде 4 основных метаболитов, составляющих 39%, 21%, 7% и 7% соответственно, и 6 малых метаболитов (на долю каждого из которых приходится менее 5%).

С мочой у человека выводятся следовые количества неизмененного дутастерида (менее 0.1% дозы).

При приеме дутастерида в терапевтических дозах его конечный T_1/2 составляет 3-5 нед.

Дутастерид обнаруживается в сыворотке (в концентрациях более 0.1 нг/мл) до 4-6 мес после прекращения его приема.

Фармакокинетика дутастерида может быть описана как процесс абсорбции первого порядка и два параллельных процесса элиминации, один насыщаемый (т.е. зависящий от концентрации) и один ненасыщаемый (т. е. не зависящий от концентрации).

При низких концентрациях в сыворотке (менее 3 нг/мл) дутастерид быстро выводится за счет обоих процессов элиминации. После однократного приема в дозах 5 мг и менее дутастерид быстро выводится из организма и имеет короткий T_1/2, составляющий 3-5 сут.

При концентрациях в сыворотке более 3 нг/мл клиренс дутастерида меньше – 0.35-0.58 л/ч, при этом выведение осуществляется преимущественно посредством линейного ненасыщаемого процесса с конечным T_1/2 3-5 нед. При терапевтических концентрациях на фоне ежедневного приема препарата в дозе 500 мкг преобладает более медленный клиренс дутастерида; общий клиренс носит линейный и не зависящий от концентрации характер.

При в/м введении пиковая концентрация в плазме достигается в течение 10 мин. Распределение ондансетрона одинаково при в/м и в/в введении. После приема внутрь C_max ондансетрона в плазме крови достигается примерно через 1.5 ч. Абсолютная биодоступность составляет около 60%. Препарат подвергается метаболизму в печени. Связывание с белками плазмы составляет 70-76%. Почками в неизмененном виде выводится менее 5% препарата.

Как после приема внутрь, так и при парентеральном введении T_1/2 составляет около 3 ч, у пожилых больных может достигать 5 ч, а при выраженной печеночной недостаточности - 15-20 ч. При поражении почек (почечный клиренс меньше 15 мл/мин) T_1/2 увеличивается на 4-5 ч, но это увеличение не имеет клинического значения.

Препарат не назначают детям в возрасте до 2-х лет.

В отношении предотвращения и лечения послеоперационной тошноты и рвоты у детей в возрасте до 2-х лет достаточного опыта нет.

С осторожностью следует применять у пациентов с нарушениями функции печени, т.к. дутастерид подвергается интенсивному метаболизму в печени, а его T_1/2 составляет 3-5 нед.

У пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы необходимо проводить пальцевое ректальное исследование и другие методы исследования предстательной железы до начала лечения дутастеридом и периодически повторять эти исследования в процессе лечения для исключения развития рака предстательной железы.

Определение концентраций ПСА в сыворотке является важным компонентом комплекса исследований, направленных на выявление рака предстательной железы. Исходный уровень ПСА менее 4 нг/мл у пациентов, получающих дутастерид, не исключает диагноза рака предстательной железы.

Дутастерид абсорбируется через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с активным веществом. В случае такого контакта необходимо сразу промыть соответствующий участок кожи водой с мылом.

У пациентов, у которых ранее при применении других селективных антагонистов 5HT₃-рецепторов, наблюдались реакции повышенной чувствительности, при применении Эмесета также могут развиться аналогичные реакции.

Так как ондансетрон замедляет моторику кишечника, больные с признаками кишечной непроходимости после применения препарата требуют особого наблюдения.

Инфузионный раствор должен быть приготовлен непосредственно перед использованием. В случае необходимости готовый инфузионный раствор может храниться до использования максимально в течение 24 ч при температуре 2-8°С.

Во время проведения инфузии защиты от света не требуется; разведенный инъекционный раствор сохраняет свою стабильность как минимум в течение 24 ч при естественном свете или нормальном освещении.

Поскольку дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4, в присутствии ингибиторов CYP3A4 концентрации дутастерида в крови могут возрастать.

При одновременном применении дутастерида с ингибиторами CYP3A4 верапамилом и дилтиаземом отмечается снижение клиренса. Вместе с тем, амлодипин, другой блокатор кальциевых каналов, не уменьшает клиренс дутастерида.

Так как ондансетрон метаболизируется ферментной системой (цитохром Р450) печени, требуется осторожность при совместном применении:

• с ферментативными индукторами Р450 (CYP2D6 и CYP3A) (барбитураты, карбамазепин, каризопродол, глютетимид, гризеофульвин, закись азота, папаверин, фенилбутазон, фенитоин (вероятно и другие гидантоины), рифампицин, толбутамид);
• с ингибиторами ферментов Р450 (CYP2D6 и CYP3A) (аллопуринол, макролидные антибиотики, антидепрессанты - ингибиторы МАО, хлорамфеникол, циметидин, пероральные контрацептивы, содержащие эстрогены, дилтиазем, дисульфирам, вальпроевая кислота, вальпроат натрия, эритромицин, флюконазол, фторхинолоны, изониазид, кетоконазол, ловастатин, метронидазол, омепразол, пропранолол, хинидин, хинин, верапамил).

В случаях предполагаемой передозировки показана симптоматическая терапия.

При передозировке таблетками Эмесет не рекомендуется применение ипекакуаны, так как маловероятно, что этот препарат будет эффективен в период антиэметического действия ондансетрона.

Специфический антидот не известен.