Дутастерон и Кседоцин

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызываемые чувствительными микроорганизмами:

• инфекции дыхательных путей (фарингит, бронхит острый и хронический, трахеит, бронхопневмония, долевая пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры);
• инфекции ЛOP-органов (отит, тонзиллит, синусит и др.);
• инфекции мочеполовой системы (цистит, пиелонефрит, простатит, уретрит, уретроцистит, урогенитальный микоплазмоз, эндометрит, эндоцервицит, острый орхиэпидидимит, гонорея, хламидиоз различной локализации, сифилис);
• инфекции желчевыводящих путей и желудочно-кишечного тракта (холецистит, холангит, гастроэнтероколит, бактериальная дизентерия, диарея "путешественников");
• инфекции кожи и мягких тканей (флегмоны, абсцессы, фурункулез, панариции, инфицированные ожоги, раны и др.);
• инфекционные заболевания глаз, вызванные Chlamydia spp. в составе комплексной терапии, фрамбезия, иерсиниоз, легионеллез, риккетсиоз, лихорадка Ку, пятнистая лихорадка Скалистых гор, тиф (в т.ч. сыпной, клещевой возвратный), болезнь Лайма I ст., бациллярная и амебная дизентерия, туляремия, холера, актиномикоз, малярия; в составе комбинированной терапии - лептоспироз, трахома, пситтакоз, орнитоз, гранулоцитарный эрлихиоз; коклюш, бруцеллез, остеомиелит.

Профилактика послеоперационных гнойных осложнений; малярии, вызванной Plasmodium falciparum, при кратковременных путешествиях (менее 4 мес) на территории, где распространены штаммы, устойчивые к хлорохину и/или пириметамин-сульфадоксину.

Для взрослых мужчин, включая пациентов пожилого возраста, рекомендуемая доза при приеме внутрь составляет 500 мкг 1 раз/сут. Лечение следует продолжать не менее 6 мес.

Внутрь, у взрослых и детей старше 8 лет с массой тела более 45 кг средняя суточная доза – 0.2 г в первый день (делится на 2 приема - по 0.1 г 2 раза в сут), далее по 0.1 г/сут (за 1-2 приема). При хронических инфекциях (особенно мочевыделительной системы) - 200 мг/сут на протяжении всего периода терапии.

При лечении гонореи назначают по одной из следующих схем: острый неосложненный уретрит - курсовая доза 0.5 г (1 прием – 0.3 г, последующие 2 - по 0.1 г с интервалом 6 ч) или 0.1 г/сут до полного излечения (у женщин) или по 0.1 г 2 раза в день в течение 7 дней (у мужчин); при осложненных формах гонореи курсовая доза – 0.8-0.9 г, которую распределяют на 6-7 приемов (0.3 г -1 прием, затем с интервалом 6 ч на 5-6 последующих).

При лечении сифилиса - по 0.3 г/сут в течение не менее 10 дней.

При неосложненных инфекциях мочеиспускательного канала, шейки матки и прямой кишки, вызванных Chlamydia trachomatis, назначают по 0.1 г 2 раза в сут в течение не менее 7 дней.

Инфекции мужских половых органов - по 0.1 г 2 раза в сут в течение до 4 нед.

Лечение малярии, устойчивой к хлорохину, - 0.2 г/сут в течение 7 дней (в сочетании с шизонтоцидными лекарственными средствами - хинином); профилактика малярии – 0.1 г 1 раз в сут за 1-2 дня до поездки, затем ежедневно во время поездки и в течение 4 недель после возвращения; детям старше 8 лет - 2 мг/кг 1 раз в сут.

Диарея "путешественников" (профилактика) – 0.2 г в первый день поездки (за 1 прием или по 0.1 г 2 раза в сут), далее по 0.1 г 1 раз в сут в течение всего периода пребывания в регионе (не более 3 недель).

Лечение лептоспироза – 0.1 г внутрь 2 раза в сут в течение 7 дней; профилактика лептоспироза – 0.2 г 1 раз в неделю в течение периода пребывания в неблагополучном районе и 0.2 г в конце поездки.

Профилактика инфекций после медицинского аборта – 0.1 г за 1 ч до аборта и 0.2 г - через 30 мин после.

При угревой сыпи – 0.1 г/сут, курс - 6-12 нед.

Максимальные суточные дозы для взрослых - до 0.3 г/сут или до 0.6 г/сут в течение 5 дней при тяжелых гонококковых инфекциях.

У детей 8-12 лет с массой тела до 45 кг средняя суточная доза - 4 мг/кг в первый день, далее - по 2 мг/кг в день (в 1-2 приема). При тяжелом течении инфекций назначается каждые 12 ч по 4 мг/кг.

При наличии тяжелой печеночной недостаточности требуется снижение суточной дозы доксициклина, поскольку при этом происходит постепенное накопление его в организме (риск гепатотоксического действия).

Повышенная чувствительность к дутастериду и другим ингибиторам 5α-редуктазы; противопоказано применение у женщин и детей.

• гиперчувствительность;
• порфирия;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• лейкопения;
• детский возраст до 8 лет - возможность образования нерастворимых комплексов ионов кальция с отложением в костном скелете, эмали и дентине зубов;
• период беременности и лактации.

Со стороны половой системы: эректильная дисфункция, изменение (снижение) либидо, нарушение эякуляции, гинекомастия (включает болезненность и увеличение грудных желез).

Аллергические реакции: сыпь, зуд, крапивница, локализованный отек, ангионевротический отек.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: алопеция (преимущественно потеря волос на теле) или гипертрихоз.

Со стороны нервной системы: доброкачественное повышение внутричерепного давления (снижение аппетита, рвота, головная боль, отек диска зрительного нерва), токсическое действие на центральную нервную систему (головокружение).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, запоры или диарея, глоссит, дисфагия, эзофагит (в т.ч. эрозивный), гастрит, изъязвление желудка и 12-перстной кишки, энтероколит (за счет пролиферации резистентных штаммов стафилококков).

Аллергические реакции: макулопапулезная сыпь, кожный зуд, гиперемия кожи, ангионевротический отек, анафилактоидные реакции, лекарственная красная волчанка.

Со стороны органов кроветворения: гемолитиченская анемия, тромбоцитопения, нейтропения, эозинофилия.

Прочие: фотосенсибилизация; суперинфекция; устойчивое изменение цвета зубной эмали; воспаление в аногенитальной зоне промежности; кандидоз (вагинит, глоссит, стоматит, проктит); дисбактериоз.

Средство для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Подавляет активность изоферментов 5α-редуктазы 1 и 2 типа, которые ответственны за превращение тестостерона в 5α-дигидротестостерон. Дигидротестостерон является основным андрогеном, ответственным за гиперплазию железистой ткани предстательной железы.

Максимальное влияние дутастерида на снижение концентраций дигидротестостерона является дозозависимым и наблюдается через 1-2 нед. после начала лечения. Через 1 и 2 нед. приема дутастерида в дозе 0.5 мг/сут среднее значение концентраций дигидротестостерона в сыворотке снижается на 85% и 90%.

Дутастерид способствует уменьшению размеров предстательной железы, улучшает мочеиспускание и снижает риск возникновения острой задержки мочи и потребности в хирургическом лечении.

Полусинтетический тетрациклин, бактериостатический антибиотик широкого спектра действия. Проникая внутрь клетки, действует на внутриклеточно расположенных возбудителей. Подавляет синтез протеинов в микробной клетке, нарушает связь транспортных аминоацил-РНК с 30S субъединицей рибосомальной мембраны.

К нему высокочувствительны: грамположительные микроорганизмы Staphylococcus spp. (в т.ч. Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis), Streptococcus spp. (в т.ч. Streptococcus pneumoniae), Clostridium spp., Listeria spp.; и грамотрицательные микроорганизмы: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, Klebsiella spp., Entamoeba histolytica, Escherichia coli, Shigella spp., Enterobacter spp., Salmonella spp., Yersinia spp. (ранее Pasteurella spp.), Bacteroides spp.. Наиболее чувствительны Haemophilus influenzae (91-96%) и внутриклеточные патогены. Препарат активен также в отношении Rickettsia spp., Treponema spp., Mycoplasma spp., Chlamydia spp.

Устойчивы к препарату Pseudomonas aeroginosa, Proteus spp., Serratia spp., большинство штаммов Bacteroides fragilis.

После однократного приема в дозе 500 мкг C_max дутастерида в сыворотке достигается в течение 1-3 ч. При 2-часовой в/в инфузии абсолютная биодоступность составляет около 60%. Биодоступность дутастерида не зависит от приема пищи.

Связывание с белками плазмы высокое - более 99.5 %. V_d - 300-500 л.

При ежедневном приеме концентрация дутастерида в сыворотке достигает 65% от C_ss через 1 мес и примерно 90% от этого уровня через 3 мес. C_ss дутастерида в сыворотке, составляющая примерно 40 нг/мл, достигается через 6 мес ежедневного приема препарата в дозе 500 мкг. В сперме, как и в сыворотке, C_ss дутастерида тоже достигаются через 6 мес. Через 52 нед. лечения концентрации дутастерида в сперме составляют в среднем 3.4 нг/мл (0.4-14 нг/мл). Из сыворотки в сперму поступает примерно 11.5% дутастерида.

In vitro дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3А4 с образованием двух второстепенных моногидроксилированных метаболитов; вместе с тем на него не действуют изоферменты CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После достижения C_ss дутастерида, в сыворотке с помощью масс-спектрометрического метода обнаруживают неизмененный дутастерид, 3 главных метаболита (4'-гидроксидутастерид, 1,2-дигидродутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 второстепенных метаболита.

Дутастерид подвергается интенсивному метаболизму. После приема препарата внутрь в дозе 500 мкг/сут до достижения равновесного состояния 1-15.4% (в среднем 5.4%) принятой дозы экскретируется с калом в неизмененном виде. Остальная часть дозы выводится в виде 4 основных метаболитов, составляющих 39%, 21%, 7% и 7% соответственно, и 6 малых метаболитов (на долю каждого из которых приходится менее 5%).

С мочой у человека выводятся следовые количества неизмененного дутастерида (менее 0.1% дозы).

При приеме дутастерида в терапевтических дозах его конечный T_1/2 составляет 3-5 нед.

Дутастерид обнаруживается в сыворотке (в концентрациях более 0.1 нг/мл) до 4-6 мес после прекращения его приема.

Фармакокинетика дутастерида может быть описана как процесс абсорбции первого порядка и два параллельных процесса элиминации, один насыщаемый (т.е. зависящий от концентрации) и один ненасыщаемый (т. е. не зависящий от концентрации).

При низких концентрациях в сыворотке (менее 3 нг/мл) дутастерид быстро выводится за счет обоих процессов элиминации. После однократного приема в дозах 5 мг и менее дутастерид быстро выводится из организма и имеет короткий T_1/2, составляющий 3-5 сут.

При концентрациях в сыворотке более 3 нг/мл клиренс дутастерида меньше – 0.35-0.58 л/ч, при этом выведение осуществляется преимущественно посредством линейного ненасыщаемого процесса с конечным T_1/2 3-5 нед. При терапевтических концентрациях на фоне ежедневного приема препарата в дозе 500 мкг преобладает более медленный клиренс дутастерида; общий клиренс носит линейный и не зависящий от концентрации характер.

Абсорбция - быстрая и высокая (около 100%). Прием пищи не оказывает существенного влияния на степень абсорбции. Имеет высокую степень растворимости в липидах и низкую аффинность в отношении связывания с ионами кальция.

После перорального приема 200 мг время достижения C_max – 2.5 ч, величина C_max – 2.5 мкг/мл, через 24 ч после приема – 1.25 мкг/мл. Связь с белками плазмы - 80-93%.

Хорошо проникает в органы и ткани; через 30-45 мин после приема внутрь обнаруживается в терапевтических концентрациях в печени, почках, легких, селезенке, костях, зубах, предстательной железе, тканях глаза, в плевральной и асцитической жидкостях, желчи, синовиальном экссудате, экссудате гайморовых и лобных пазух, в жидкости десневых борозд. Плохо проникает в спинномозговую жидкость (10-20% от уровня в плазме). Проникает через плацентарный барьер, определяется в материнском молоке. Объем распределения – 0.7 л/кг.

Метаболизируется в печени 30-60%. Период полувыведения - 10-16 ч (в основном - 12-14 ч, в среднем – 16.3 ч). При повторных введениях препарат может кумулировать. Накапливается в ретикулоэндотелиальной системе и костной ткани. В костях и зубах образует нерастворимые комплексы с ионами кальция.

Выводится с желчью, где обнаруживается в высокой концентрации. Подвергается кишечно-печеночной рециркуляции, выводится через кишечник (20-60%); 40% принятой дозы выделяется почками за 72 ч (из них 20-50% - в неизмененном виде), при тяжелой хронической почечной недостаточности - только 1-5%. У больных с нарушением функции почек или азотемией важным путем выведения является желудочно-кишечная секреция.

С осторожностью следует применять у пациентов с нарушениями функции печени, т.к. дутастерид подвергается интенсивному метаболизму в печени, а его T_1/2 составляет 3-5 нед.

У пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы необходимо проводить пальцевое ректальное исследование и другие методы исследования предстательной железы до начала лечения дутастеридом и периодически повторять эти исследования в процессе лечения для исключения развития рака предстательной железы.

Определение концентраций ПСА в сыворотке является важным компонентом комплекса исследований, направленных на выявление рака предстательной железы. Исходный уровень ПСА менее 4 нг/мл у пациентов, получающих дутастерид, не исключает диагноза рака предстательной железы.

Дутастерид абсорбируется через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с активным веществом. В случае такого контакта необходимо сразу промыть соответствующий участок кожи водой с мылом.

Для предотвращения местнораздражающего действия (эзофагит, гастрит, изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта) рекомендуется прием в дневные часы с большим количеством жидкости, пищей.

Таблетку также можно растворить в стакане воды, размешивая до полного растворения.

В связи с возможным развитием фотосенсибилизации необходимо ограничение инсоляции во время лечения и в течение 4-5 дней после него.

При длительном использовании необходим периодический контроль функции печени, органов кроветворения.

Может маскировать проявления сифилиса, в связи с чем, при возможности микст-инфекции необходимо ежемесячное проведение серологического анализа на протяжении 4 мес.

Все тетрациклины образуют стойкие комплексы с ионами кальция в любой костнообразующей ткани. В связи с этим прием в период развития зубов может стать причиной долговременного окрашивания зубов в желто-серо-коричневый цвет, а также гипоплазии эмали.

Возможно ложное повышение уровня катехоламинов в моче при их определении флуоресцентным методом. При исследовании биоптата щитовидной железы у пациентов, длительно получавших доксициклин, возможно темно-коричневое прокрашивание ткани в микропрепаратах без нарушения ее функции.

При увеличении дозы выше 4 г фармакокинетика доксициклина не зависит от дозы и концентрация в крови не возрастает.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат не влияет на концентрацию внимания, быстроту психических и двигательных реакций.

Поскольку дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4, в присутствии ингибиторов CYP3A4 концентрации дутастерида в крови могут возрастать.

При одновременном применении дутастерида с ингибиторами CYP3A4 верапамилом и дилтиаземом отмечается снижение клиренса. Вместе с тем, амлодипин, другой блокатор кальциевых каналов, не уменьшает клиренс дутастерида.

Абсорбцию снижают антациды, содержащие ионы алюминия, магния, кальция, препараты железа, натрия гидрокарбонат, магний-содержащие слабительные, колестирамин и колестипол, поэтому их применение должно быть разделено интервалом в 3 ч.

В связи с подавлением кишечной микрофлоры снижает протромбиновый индекс, что требует коррекции дозы непрямых антикоагулянтов.

При сочетании с бактерицидными антибиотиками, нарушающими синтез клеточной стенки (пенициллины, цефалоспорины), эффективность последних снижается.

Снижает надежность контрацепции и повышает частоту кровотечений "прорыва" на фоне приема эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов.

Этанол, барбитураты, рифампицин, карбамазепин, фенитоин и другие стимуляторы микросомального окисления, ускоряя метаболизм доксициклина, снижают его концентрацию в плазме.

Одновременное применение ретинола способствует повышению внутричерепного давления.

Отсутствуют сведения, касающиеся острого отравления людей доксициклином. В случае передозировки и возникновения каких-либо жалоб, необходимо немедленно прекратить прием препарата и предпринять мероприятия направленные на быструю элиминацию из организма еще невсосавшегося препарата или уменьшение его абсорбции из пищеварительного тракта (промывание желудка, прием активированного угля - в случае если сознание сохранено).

Лечение при передозировке, прежде всего симптоматическое и заключается в мониторинге и поддержании основных жизненных функций.

Доксициклин не выводится из организма с помощью гемодиализа.