Дутастерон и Омез Д

• лечение диспепсии и гастроэзофагеального рефлюкса, плохо поддающихся монотерапии ингибиторами протонового насоса или антагонистами гистаминовых Н₂-рецепторов.

Для взрослых мужчин, включая пациентов пожилого возраста, рекомендуемая доза при приеме внутрь составляет 500 мкг 1 раз/сут. Лечение следует продолжать не менее 6 мес.

Повышенная чувствительность к дутастериду и другим ингибиторам 5α-редуктазы; противопоказано применение у женщин и детей.

• желудочно-кишечное кровотечение;
• механическая непроходимость желудка или кишечника;
• перфорация желудка или кишечника;
• пролактин-секретирующая опухоль гипофиза (пролактинома);
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарата при почечной и/или печеночной недостаточности, при беременности.

Со стороны половой системы: эректильная дисфункция, изменение (снижение) либидо, нарушение эякуляции, гинекомастия (включает болезненность и увеличение грудных желез).

Аллергические реакции: сыпь, зуд, крапивница, локализованный отек, ангионевротический отек.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: алопеция (преимущественно потеря волос на теле) или гипертрихоз.

Домперидон

Со стороны пищеварительной системы: преходящие спазмы кишечника.

Со стороны ЦНС: экстрапирамидные расстройства (у детей и лиц с повышенной проницаемостью ГЭБ).

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница.

Прочие: гиперпролактинемия (галакторея, гинекомастия).

Омепразол

Со стороны пищеварительной системы: диарея или запор, тошнота, рвота, метеоризм, боль в животе, сухость во рту, нарушения вкуса, стоматит, транзиторное повышение активности печеночных ферментов в плазме; у пациентов с предшествующим тяжелым заболеванием печени - гепатит (в т.ч. с желтухой), нарушение функции печени; редко - образование желудочных гландулярных кист во время длительного лечения (следствие ингибирования секреции соляной кислоты, носит доброкачественный, обратимый характер).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, возбуждение, сонливость, бессонница, парестезии, депрессия, галлюцинации; у больных с тяжелыми сопутствующими соматическими заболеваниями, больных с предшествующим тяжелым заболеванием печени - энцефалопатия.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечная слабость, миалгия, артралгия.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения; в отдельных случаях - агранулоцитоз, панцитопения.

Дерматологические реакции: зуд, кожная сыпь, усиление потоотделения; в отдельных случаях - фотосенсибилизация, многоформная экссудативная эритема, алопеция.

Аллергические реакции: крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, интерстициальный нефрит, анафилактический шок, лихорадка.

Прочие: нарушение зрения, периферические отеки, гинекомастия.

Средство для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Подавляет активность изоферментов 5α-редуктазы 1 и 2 типа, которые ответственны за превращение тестостерона в 5α-дигидротестостерон. Дигидротестостерон является основным андрогеном, ответственным за гиперплазию железистой ткани предстательной железы.

Максимальное влияние дутастерида на снижение концентраций дигидротестостерона является дозозависимым и наблюдается через 1-2 нед. после начала лечения. Через 1 и 2 нед. приема дутастерида в дозе 0.5 мг/сут среднее значение концентраций дигидротестостерона в сыворотке снижается на 85% и 90%.

Дутастерид способствует уменьшению размеров предстательной железы, улучшает мочеиспускание и снижает риск возникновения острой задержки мочи и потребности в хирургическом лечении.

Комбинированный препарат, содержит домперидон - блокатор допаминовых рецепторов центрального действия и омепразол - ингибитор протонового насоса.

Домперидон

Увеличивает продолжительность перистальтических сокращений антрального отдела желудка и двенадцатиперстной кишки, ускоряет опорожнение желудка в случае замедления этого процесса, повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера, устраняет развитие тошноты и рвоты. Стимулирует выделение пролактина из гипофиза. Противорвотное действие, возможно, обусловлено сочетанием периферического (гастрокинетического) действия и антагонизма к допаминовым рецепторам в триггерной зоне головного мозга. Домперидон не оказывает действия на желудочную секрецию. Домперидон плохо проникает через ГЭБ, благодаря этому применение домперидона редко сопровождается развитием экстрапирамидных побочных эффектов, особенно у взрослых.

Омепразол

Ингибирует фермент Н⁺-К⁺-АТФ-азу (протоновый насос) в париетальных клетках желудка и тем самым блокирует заключительную стадию секреции соляной кислоты. Это приводит к снижению уровня базальной и стимулированной секреции, независимо от природы раздражителя. После однократного приема препарата внутрь действие омепразола наступает в течение первого часа и продолжается в течение 24 ч, максимальный эффект достигается через 2 ч. После прекращения приема препарата секреторная активность полностью восстанавливается через 3-5 сут.

Фармакодинамическое обоснование комбинации

Омепразол подавляет секрецию соляной кислоты, домперидон увеличивает тонус нижнего пищеводного сфинктера и ускоряет опорожнение желудка, тем самым уменьшаются активность агрессивных факторов желудочного сока и заброс желудочного содержимого в пищевод.

После однократного приема в дозе 500 мкг C_max дутастерида в сыворотке достигается в течение 1-3 ч. При 2-часовой в/в инфузии абсолютная биодоступность составляет около 60%. Биодоступность дутастерида не зависит от приема пищи.

Связывание с белками плазмы высокое - более 99.5 %. V_d - 300-500 л.

При ежедневном приеме концентрация дутастерида в сыворотке достигает 65% от C_ss через 1 мес и примерно 90% от этого уровня через 3 мес. C_ss дутастерида в сыворотке, составляющая примерно 40 нг/мл, достигается через 6 мес ежедневного приема препарата в дозе 500 мкг. В сперме, как и в сыворотке, C_ss дутастерида тоже достигаются через 6 мес. Через 52 нед. лечения концентрации дутастерида в сперме составляют в среднем 3.4 нг/мл (0.4-14 нг/мл). Из сыворотки в сперму поступает примерно 11.5% дутастерида.

In vitro дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3А4 с образованием двух второстепенных моногидроксилированных метаболитов; вместе с тем на него не действуют изоферменты CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После достижения C_ss дутастерида, в сыворотке с помощью масс-спектрометрического метода обнаруживают неизмененный дутастерид, 3 главных метаболита (4'-гидроксидутастерид, 1,2-дигидродутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 второстепенных метаболита.

Дутастерид подвергается интенсивному метаболизму. После приема препарата внутрь в дозе 500 мкг/сут до достижения равновесного состояния 1-15.4% (в среднем 5.4%) принятой дозы экскретируется с калом в неизмененном виде. Остальная часть дозы выводится в виде 4 основных метаболитов, составляющих 39%, 21%, 7% и 7% соответственно, и 6 малых метаболитов (на долю каждого из которых приходится менее 5%).

С мочой у человека выводятся следовые количества неизмененного дутастерида (менее 0.1% дозы).

При приеме дутастерида в терапевтических дозах его конечный T_1/2 составляет 3-5 нед.

Дутастерид обнаруживается в сыворотке (в концентрациях более 0.1 нг/мл) до 4-6 мес после прекращения его приема.

Фармакокинетика дутастерида может быть описана как процесс абсорбции первого порядка и два параллельных процесса элиминации, один насыщаемый (т.е. зависящий от концентрации) и один ненасыщаемый (т. е. не зависящий от концентрации).

При низких концентрациях в сыворотке (менее 3 нг/мл) дутастерид быстро выводится за счет обоих процессов элиминации. После однократного приема в дозах 5 мг и менее дутастерид быстро выводится из организма и имеет короткий T_1/2, составляющий 3-5 сут.

При концентрациях в сыворотке более 3 нг/мл клиренс дутастерида меньше – 0.35-0.58 л/ч, при этом выведение осуществляется преимущественно посредством линейного ненасыщаемого процесса с конечным T_1/2 3-5 нед. При терапевтических концентрациях на фоне ежедневного приема препарата в дозе 500 мкг преобладает более медленный клиренс дутастерида; общий клиренс носит линейный и не зависящий от концентрации характер.

Домперидон

Всасывание

После приема внутрь домперидон быстро всасывается из ЖКТ. Обладает низкой биодоступностью - около 15%. Пониженная кислотность желудочного содержимого уменьшает абсорбцию домперидона. C_max в плазме достигается через 1 ч.

Распределение

Домперидон широко распределяется в различных тканях, в тканях мозга его концентрация невелика. Связывание с белками плазмы составляет 91-93%.

Метаболизм

Подвергается интенсивному метаболизму в стенке кишечника и печени.

Выведение

T_1/2 составляет 7-9 ч, при выраженной почечной недостаточности он удлиняется.

Выводится через кишечник (66%) и почками (33%), в неизмененном виде выводится соответственно 10% и 1% от величины дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При выраженной почечной недостаточности T_1/2 удлиняется.

Омепразол

Всасывание

Омепразол быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, C_max в плазме достигается через 0.5-1 ч. Биодоступность составляет 30-40%.

Распределение

Связывание с белками плазмы - около 90%.

Метаболизм

Омепразол практически полностью метаболизируется в печени. Является ингибитором ферментной системы CYP2C19.

Выведение

T_1/2 - 0.5-1 ч. Выводится почками (70-80%) и с желчью (20-30%).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При хронической почечной недостаточности выведение снижается пропорционально снижению КК.

У пациентов пожилого возраста выведение уменьшается, биодоступность возрастает.

При печеночной недостаточности биодоступность составляет 100%, T_1/2 - 3 ч.

С осторожностью следует применять препарат при беременности.

Противопоказано применение препарата Омез Д в период лактации (грудного вскармливания).

С осторожностью следует применять у пациентов с нарушениями функции печени, т.к. дутастерид подвергается интенсивному метаболизму в печени, а его T_1/2 составляет 3-5 нед.

У пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы необходимо проводить пальцевое ректальное исследование и другие методы исследования предстательной железы до начала лечения дутастеридом и периодически повторять эти исследования в процессе лечения для исключения развития рака предстательной железы.

Определение концентраций ПСА в сыворотке является важным компонентом комплекса исследований, направленных на выявление рака предстательной железы. Исходный уровень ПСА менее 4 нг/мл у пациентов, получающих дутастерид, не исключает диагноза рака предстательной железы.

Дутастерид абсорбируется через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с активным веществом. В случае такого контакта необходимо сразу промыть соответствующий участок кожи водой с мылом.

Поскольку дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4, в присутствии ингибиторов CYP3A4 концентрации дутастерида в крови могут возрастать.

При одновременном применении дутастерида с ингибиторами CYP3A4 верапамилом и дилтиаземом отмечается снижение клиренса. Вместе с тем, амлодипин, другой блокатор кальциевых каналов, не уменьшает клиренс дутастерида.

Домперидон

Циметидин, натрия гидрокарбонат, другие антацидные и противосекреторные препараты снижают биодоступность домперидона.

Антихолинергические средства нейтрализуют действие домперидона.

При одновременном применении противогрибковые средства азолового ряда, антибиотики из группы макролидов, ингибиторы ВИЧ-протеазы, нефазодон повышают концентрацию домперидона в плазме.

Омепразол

Омепразол способен снижать абсорбцию эфиров ампициллина, солей железа, итраконазола и кетоконазола (омепразол повышает рН желудка).

Являясь ингибитором изоферментов системы цитохрома Р450, может повышать концентрацию и снижать выведение диазепама, антикоагулянтов непрямого действия, фенитоина (лекарственные средства, которые метаболизируются в печени посредством цитохрома CYP2C19), что в некоторых случаях может потребовать уменьшения доз этих лекарственных средств.

Усиливает ингибирующее действие на систему кроветворения других лекарственных средств.

Домперидон

Симптомы: сонливость, дезориентация и экстрапирамидные реакции.

Лечение: прием активированного угля, при возникновении экстрапирамидных реакций - антихолинергические, противопаркинсонические, антигистаминные средства.

Омепразол

Симптомы: нарушение зрения, сонливость, возбуждение, спутанность сознания, головная боль, повышение потоотделения, сухость во рту, тошнота, аритмия.

Лечение: проведение симптоматической терапии. Специфического антидота не существует. Гемодиализ недостаточно эффективен.