Дуэллин и Курантил

• болезнь Паркинсона;
• синдром Паркинсона различной этиологии (вследствие энцефалита, цереброваскулярных нарушений, интоксикации токсическими веществами, в т.ч. монооксидом углерода или марганцем).

• лечение и профилактика нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу;
• дисциркуляторная энцефалопатия;
• первичная и вторичная профилактика ИБС, особенно при непереносимости ацетилсалициловой кислоты;
• профилактика артериальных и венозных тромбозов и лечение их осложнений;
• профилактика тромбоэмболии после операции по протезированию клапанов сердца;
• профилактика плацентарной недостаточности при осложненной беременности;
• нарушения микроциркуляции любого типа (в составе комплексной терапии);
• профилактика и лечение гриппа, ОРВИ (в качестве индуктора интерферона и иммуномодулятора) - для приема препарата в дозе 25 мг.

Устанавливают индивидуально в зависимости от выраженности клинических проявлений паркинсонизма. Средняя суточная доза карбидопы, необходимая для подавления периферического превращения леводопы, составляет 70-100 мг. При назначении более 200 мг карбидопы в сутки дальнейшего усиления терапевтического эффекта не происходит.

При умеренно выраженных симптомах паркинсонизма начальная поддерживающая доза Дуэллина составляет 100 мг/25 мг.

Возможно также комбинирование трех препаратов, например, дополнение дозы Дуэллина 250 мг/25 мг любым препаратом, содержащим 100 мг леводопы.

Суточная доза леводопы не должна превышать 2 г.

Дуэллин в форме таблеток, содержащих 100 мг леводопы и 10 мг карбидопы, назначают сначала по 1 таб. 3 раза/сут. Для поддерживающей терапии дозу можно постепенно увеличивать на 1/2 таб. в сутки.

Таблетки 100 мг/10 мг назначают в тех случаях, когда необходим прием как минимум 700 мг леводопы в сутки при улучшении двигательной активности. Это достигается приемом нескольких небольших доз. Общая дневная доза может достигать 10-12 таб. в зависимости от тяжести состояния больного.

При назначении Дуэллина в форме таблеток, содержащих 100 мг леводопы и 25 мг карбидопы, начинать лечение следует с 1/2 таб./сут. Эта доза может постепенно увеличиваться на 1/2 таб./сут. Средняя доза в начале заместительной терапии составляет 1 таб. 2-3 раза/сут. При тяжелом течении заболевания дозу можно постепенно повышать на 1/2-1 таб./сут до 8 таб./сут.

При применении Дуэллина в форме таблеток, содержащих 250 мг леводопы и 25 мг карбидопы, средняя начальная доза составляет по 1/2 таб. 2 раза/сут, в случае необходимости ее повышают на 1/2 таб./сут. Как правило, в начале заместительной терапии дневная доза не должна превышать 3 таб./сут (по 1 таб. 3 раза/сут).

Применение Дуэллина в форме таблеток 250 мг/25 мг рекомендуют в начале терапии тяжелых случаев заболевания. Максимальная суточная доза препарата при монотерапии в исключительных случаях может составлять 8 таб. (по 1 таб. 8 раз/сут), однако применение препарата в высоких дозах (по 1 таб. 6 раз/сут) следует проводить с большой осторожностью.

При замене леводопы на Дуэллин в случае, если назначаемая доза леводопы не превышает 1.5 г/сут, рекомендуют назначение таблеток Дуэллина 100 мг/25 мг или Дуэллина 100 мг/10 мг по 1 таб. 3-4 раза/сут. Если же назначаемая доза леводопы больше 1.5 г, рекомендуют таблетки Дуэллина 250 мг/25 мг по 1 таб. 3-4 раза/сут.

При замене препаратов, содержащих леводопу и другие ингибиторы допа-декарбоксилазы, на Дуэллин лечение Дуэллином начинают не раньше чем через 12 ч после последнего приема предыдущего противопаркинсонического средства. Доза Дуэллина в значительной степени зависит от предшествующей терапии. Количество леводопы в Дуэллине и в ранее назначаемом препарате должно быть одинаковым.

Таблетки Дуэллина принимают с небольшим количеством пищи или после еды, не разжевывают и запивают водой.

Доза препарата подбирается в зависимости от тяжести заболевания и индивидуальной реакции пациента.

При ИБС рекомендуется прием по 75 мг 3 раза/сут. При необходимости суточная доза может быть увеличена под контролем врача.

Для профилактики и лечения нарушений мозгового кровообращения, а также для профилактики назначают по 75 мг 3-6 раз/сут. Максимальная суточная доза составляет 450 мг.

Для уменьшения агрегации тромбоцитов назначают в дозе 75-225 мг/сут в несколько приемов. В тяжелых случаях доза может быть увеличена до 600 мг/сут.

Для профилактики гриппа и ОРВИ, особенно в период эпидемий, назначают по 50 мг/сут в 1 прием. Препарат принимают 1 раз в неделю в течение 4-5 недель.

Для профилактики рецидивов ОРВИ у часто болеющих респираторными вирусными инфекциями пациентов назначают по 100 мг/сут. Препарат принимают 1 раз в неделю в течение 8-10 недель.

Длительность курса лечения определяется врачом.

• закрытоугольная глаукома;
• тяжелый психоз или невроз;
• меланома и подозрение на нее;
• кожные заболевания неизвестной этиологии;
• болезнь Гентингтона;
• эссенциальный тремор;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Дуэллин не следует применять при вторичном паркинсонизме, связанном с применением антипсихотических средств (нейролептиков).

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с инфарктом миокарда с нарушениями ритма в анамнезе, с сердечной недостаточностью, бронхиальной астмой, сахарным диабетом, эрозивно-язвенными поражениями ЖКТ, поражением почек, печени, эндокринными заболеваниями, эпилептическими припадками в анамнезе и психическими нарушениями.

• острый инфаркт миокарда;
• нестабильная стенокардия;
• распространенный стенозирующий атеросклероз коронарных артерий;
• субаортальный стеноз аорты;
• сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• артериальная гипотензия;
• коллапс;
• тяжелая артериальная гипертензия;
• тяжелые нарушения сердечного ритма;
• хронические обструктивные заболевания легких;
• хроническая почечная недостаточность;
• печеночная недостаточность;
• геморрагические диатезы;
• заболевания с повышенным риском развития кровотечений (в т.ч. язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Со стороны ЦНС: дискинезия (в т.ч. хореоатетоз), очаговая дистония, кривошея, синдром "включения-выключения" (при длительном применении), сонливость, седация, нервное напряжение, головокружение, атаксия, возбуждение, беспокойство, судороги, кошмарные сновидения, бессонница, психотические реакции, галлюцинации, депрессия, параноидальные состояния, гипомания, повышенное либидо, эйфория, деменция.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, запор, боли в эпигастрии, дисфагия, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (у предрасположенных пациентов).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, коллапс, аритмия, тахикардия.

Со стороны органа зрения: блефароспазм, мидриаз, диплопия.

Со стороны системы кроветворения: умеренная лейкопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия.

Со стороны лабораторных показателей: изменения уровней глутаматоксалаттрансаминазы, глутаматпируватоксалазы, ЩФ, ЛДГ, азота мочевины, билирубина, йода, связанного с белком, а также изменение результатов реакции Кумбса.

Прочее: увеличение массы тела при длительном применении.

Побочные эффекты зависят от принимаемой дозы и индивидуальной чувствительности пациента. Побочные эффекты могут быть устранены временным снижением дозы без перерыва в лечении. Если подобные эффекты не проходят, то лечение прекращают постепенно.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, тахикардия (особенно при одновременном применении других вазодилататоров), брадикардия, приливы крови к лицу, гиперемия кожи лица, синдром коронарного обкрадывания (при использовании препарата в дозе более 225 мг/сут), снижение АД.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боли в эпигастральной области. Обычно эти побочные эффекты исчезают при более длительном применении препарата.

Со стороны системы свертывания крови: тромбоцитопения, изменение функциональных свойств тромбоцитов, кровотечения; в единичных случаях - повышенная кровоточивость во время или после хирургического вмешательства.

Со стороны нервной системы: головокружение, шум в голове, головная боль.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница.

Прочие: слабость, ощущение заложенности уха, артрит, миалгия, ринит.

При использовании препарата в терапевтических дозах побочные эффекты обычно незначительно выражены и носят преходящий характер.

Комбинированный противопаркинсонический препарат, представляющий собой сочетание леводопы - метаболического предшественника допамина и карбидопы - ингибитора декарбоксилазы ароматических аминокислот.

Леводопа представляет собой аминокислоту, образующуюся из L-тирозина под влиянием фермента тирозингидроксилазы. Допамин образуется непосредственно из леводопы при участии цитоплазматического фермента – декарбоксилазы ароматических L-аминокислот. Конечным результатом действия допамина является угнетение нейрональной активности в полосатом теле головного мозга.

Леводопа быстро декарбоксилируется в периферических тканях, превращаясь в допамин, который, однако, через ГЭБ не проникает.

Карбидопа ингибирует процесс декарбоксилирования леводопы в периферических тканях, при этом не проникает через ГЭБ и не влияет на превращение леводопы в допамин в ЦНС.

Таким образом, комбинация карбидопы и леводопы позволяет увеличивать количество леводопы, поступающее в головной мозг. При дополнительном назначении ингибиторов допа-декарбоксилазы суточную дозу леводопы можно уменьшить на 70-80% при сохранении того же клинического результата. Введение карбидопы никогда не приводит к полному угнетению допа-декарбоксилазы.

Вазодилататор миотропного действия. Оказывает тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов, улучшает микроциркуляцию.

Дипиридамол расширяет артериолы в системе коронарного кровотока, при приеме в высоких дозах - и в других участках системы кровообращения. Однако в отличие от органических нитратов и антагонистов кальция расширение более крупных коронарных сосудов не происходит.

Сосудорасширяющее действие дипиридамола обусловлено двумя различными механизмами ингибирования: подавление захвата аденозина и угнетение фосфодиэстеразы.

In vivo аденозин обнаруживается в концентрации, составляющей приблизительно 0.15-0.20 мкмоль. Такой уровень поддерживается благодаря динамическому равновесию между выбросом и обратным захватом. Дипиридамол тормозит захват аденозина клетками эндотелия, эритроцитами и тромбоцитами. После введения дипиридамола обнаруживается повышение концентрации в крови аденозина и усиление обусловленной аденозином вазодилатации. В более высоких дозах происходит торможение агрегации тромбоцитов, вызываемой аденозином, и склонность к тромбообразованию уменьшается.

Распад цАМФ и цГМФ, подавляющих агрегацию тромбоцитов, происходит в тромбоцитах под действием соответствующих фосфодиэстераз. В высоких концентрациях дипиридамол угнетает обе фосфодиэстеразы, в терапевтических концентрациях в крови - только цГМФ-фосфодиэстеразу. В результате стимуляции соответствующих циклаз увеличивается мощность синтеза цАМФ.

Как производное пиримидина, дипиридамол является индуктором интерферона и оказывает модулирующее действие на функциональную активность системы интерферона, повышает сниженную продукцию интерферона альфа и гамма лейкоцитами крови in vitro. Препарат повышает неспецифическую резистентность к вирусным инфекциям.

Леводопа

Всасывание

Леводопа всасывается из ЖКТ путем активного транспорта и частично биотрансформируется в процессе прохождения через стенку кишечника под действием находящейся в ней допа-декарбоксилазы.

Всасывание леводопы замедляется в присутствии факторов, угнетающих опорожнение желудка (пища, холиноблокаторы).

C_max достигается через 1-2 ч после введения.

При совместном приеме внутрь карбидопа увеличивает биодоступность леводопы в 2 раза.

Распределение

Леводопа не связывается с белками плазмы крови.

V_d леводопы составляет 0.9-1.6 л/кг. При сохранении активности допа-декарбоксилазы клиренс леводопы в плазме крови составляет 0.5 л/кг/ч.

Леводопа проникает через ГЭБ путем усиленной диффузии. В эндотелии капилляров головного мозга также содержится допа-декарбоксилаза, однако в этих капиллярах биотрансформируется незначительная часть введенной дозы леводопы.

Метаболизм

Примерно 70-75% дозы леводопы метаболизируется в стенке кишечника ("эффект первого прохождения"). Печень в данном этапе метаболизма участия не принимает. С увеличением дозы препарата количество леводопы, подвергающееся декарбоксилированию в кишечнике, уменьшается.

Декарбоксилирование леводопы допа-карбоксилазой является основным путем образования допамина из леводопы. Большое количество этого фермента находится в кишечнике, печени и почках.

Метоксилирование леводопы под влиянием катехол-О-метилтрансферазы с образованием 3-О-метилдопы является вторым путем метаболизма леводопы. При длительном применении этот метаболит может накапливаться.

Трансаминирование является дополнительным путем метаболизма леводопы. Конечными продуктами этого пути является ванилпируват, ванилацетат и 2,4,5-тригидроксифенилуксусная кислота. Все пути метаболизма, за исключением трансаминирования, являются необратимыми. Метаболизм леводопы может сопровождаться образованием потенциально токсичных продуктов, особенно в случае продолжительного применения препарата.

Выведение

До 69% леводопы выводится с мочой в виде допамина и его метаболитов (винилинминдальной кислоты, норадреналина, гомованилиновой кислоты, дигидрофенилуксусной кислоты). При приеме в комбинации с карбидопой T_1/2 леводопы составляет 3 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Всасывание леводопы у пожилых пациентов выше, чем у молодых. Эти данные подтверждают сведения о снижении активности допа-декарбоксилазы в тканях с возрастом, а также при длительном назначении леводопы.

Карбидопа

При применении в рекомендуемых дозах карбидопа не проникает через ГЭБ. C_max в плазме крови достигается через 2-4 ч. Примерно 50% выводится с мочой и калом (35% карбидопы, выводящейся почками, выводится в неизмененном виде).

Всасывание и распределение

После однократного приема внутрь в дозе 150 мг С_max дипиридамола в плазме составляет в среднем 2.66 мкг/л и достигается в течение 1 ч после приема.

Дипиридамол почти полностью связывается с белками плазмы. Дипиридамол накапливается в сердце и в эритроцитах.

Метаболизм и выведение

Дипиридамол метаболизируется в печени путем связывания с глюкуроновой кислотой. T_1/2 составляет 20-30 мин. Выводится с желчью в виде моноглюкуронида.

В настоящее время отсутствуют данные о влиянии Дуэллина при беременности. Препарат противопоказан к применению при беременности.

В настоящее время неизвестно, проникают ли леводопа или карбидопа в грудное молоко. При необходимости назначения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Возможно применение препарата при беременности по показаниям.

Применение препарата в период лактации возможно только в случае, если ожидаемая польза от лечения превышает возможный риск.

При внезапном прекращении приема препарата возможно развитие симптомокомплекса, напоминающего злокачественный нейролептический синдром (мышечная ригидность, повышение температуры тела, повышение содержания КФК в сыворотке крови). Необходимо наблюдение пациентов при внезапном снижении дозы препарата или прерывании курса лечения.

При проведении наркоза по поводу хирургических операций Дуэллин назначают не снижая дозы, если больной в состоянии принимать препараты и жидкость внутрь. При использовании галотана и циклопропана назначение Дуэллина прекращают как минимум за 8 ч до операции. Лечение продолжают после операции в той же дозе.

Поскольку существует конкуренция между ароматическими аминокислотами и леводопой при всасывании, во время применения препарата следует избегать потребления большого количества белков.

При назначении препарата пациентам с глаукомой следует регулярно контролировать внутриглазное давление.

Контроль лабораторных показателей

При длительном применении Дуэллина следует осуществлять периодический контроль функции печени, почек, системы кроветворения и сердечно-сосудистой системы, также необходим контроль психического статуса пациента.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период приема Дуэллина, с учетом его влияния на психомоторные навыки, запрещается выполнение работы, требующей повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном употреблении чая или кофе (содержат производные ксантина) сосудорасширяющее действие препарата может уменьшаться.

Использование в педиатрии

Препарат не рекомендуют назначать детям в возрасте до 12 лет в связи с отсутствием достаточного клинического опыта его применения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует проявлять осторожность при вождении автотранспорта и управлении механизмами, поскольку в результате снижения АД на фоне приема препарата может ухудшиться способность к концентрации внимания и быстроте психомоторных реакций.

Одновременное назначение Дуэллина с антигипертензивными препаратами повышает риск развития ортостатической гипотензии.

При одновременном применении с Дуэллином трициклических антидепрессантов может возникнуть артериальная гипертензия и дискинезия, также уменьшается биодоступность леводопы.

Одновременное применение фенотиазинов, бутирофенонов и Дуэллина уменьшает эффект последнего.

При одновременном назначении Дуэллина с ингибиторами МАО может развиться гипертонический криз. Лечение ингибиторами МАО должно быть прекращено по крайней мере за 14 дней до начала назначения Дуэллина. Избирательный ингибитор МАО типа В (селегилин) может применяться в качестве адъювантного средства при лечении леводопой.

Дуэллин может усиливать действие симпатомиметиков, в связи с чем необходимо обязательно снизить их дозу. При одновременном применении леводопы с бета-адреностимуляторами, средствами для ингаляционной анестезии возможно увеличение риска развития нарушений сердечного ритма.

При применении амантадина с леводопой отмечается взаимное усиление их действия.

Метилдопа и леводопа могут потенцировать побочные эффекты друг друга.

Пиридоксин является кофактором допа-декарбоксилазы. При его назначении больным, получающим леводопу (без ингибиторов допа-декарбоксилазы), отмечается усиление периферического метаболизма леводопы, и меньшее ее количество проникает через ГЭБ. Таким образом, пиридоксин уменьшает терапевтический эффект леводопы, если дополнительно не назначаются ингибиторы периферической допа-декарбоксилазы.

При дополнительном назначении ингибиторов допа-декарбоксилазы суточную дозу леводопы можно уменьшить на 70-80% при сохранении того же клинического результата.

Холиноблокирующие средства, снижая перистальтику кишечника, уменьшают всасывание леводопы.

При совместном применении с диазепамом, фенитоином, клофелином, производными тиоксантена, папаверином, резерпином, м-холиноблокаторами возможно уменьшение противопаркинсонического действия препарата.

При одновременном применении препарата с антикоагулянтами или ацетилсалициловой кислотой усиливается антитромботический эффект последних и соответственно риск развития геморрагических осложнений.

При одновременном применении дипиридамол усиливает действие антигипертензивных препаратов.

При совместном применении дипиридамол может ослаблять антихолинергические эффекты ингибиторов холинэстеразы.

При одновременном применении производные ксантина ослабляют сосудорасширяющее действие дипиридамола.

Симптомы: сначала артериальная гипертензия, а затем артериальная гипотензия, синусовая тахикардия, спутанность сознания, возбуждение, анорексия, бессонница, беспокойство. Возможно развитие ортостатической гипотензии. Симптомы анорексии и бессонницы могут сохраняться в течение нескольких дней.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля; при необходимости - симптоматическая терапия в условиях стационара. Специфического антидота не существует.