ДэТриФерол и Тризенокс

• профилактика дефицита витамина D и заболеваний, связанных с его недостаточностью (рахита, остеомаляции);
• лечение рахита;
• комплексная терапия остеопороза различного генеза.

Для индукции и поддержания ремиссии рецидивирующего/рефрактерного острого промиелоцитарного лейкоза, характеризующегося наличием транслокации t (15; 17) и/или гена промиелоцитарного лейкоза/альфа-рецептора ретиноевой кислоты после лечения ретиноидами и химиотерапии.

Перорально.

Препарат принимать в ложечке жидкости.

Перед началом использования рекомендуется, держа флакон вертикально отверстием вниз, встряхнуть до появления капли.

1 капля содержит около 500 МЕ витамина D₃.

Профилактика рахита

Доношенные новорожденные с 4 недель жизни – 1 капля (500 МЕ)/сут.

Недоношенные дети с 4 недель жизни – 2 капли (1000 МЕ)/сут в течение первого года жизни, затем по 1 капле (500 МЕ)/сут.

Препарат применять в течение первых двух лет жизни ребенка, в периоды пониженной инсоляции (особенно в зимний период).

Лечение рахита

При отсутствии видимых деформаций костной системы (легкая степень рахита) – по 2-3 капли (1000-1500 МЕ)/сут, лечение продолжать в течение 30 дней.

При наличии деформаций костной системы, характерных для рахита средней и тяжелой степени – по 4-8 капель (2000-4000 МЕ)/сут. Лечение продолжать в течение 30-45 дней. Доза препарата и продолжительность терапии зависят от выраженности изменений и определяются врачом (см. раздел "Особые указания").

Профилактика дефицита витамина D и заболеваний, связанных с его недостаточностью (остеомаляции)

По 1 капле (500 МЕ)/сут в течение всего периода, сопровождающегося дефицитом поступления витамина D. Минимальная продолжительность курса профилактики – 1 месяц.

При комплексном лечении остеопороза

По 1-2 капли (500-1000 МЕ)/сут в течение 3 месяцев. Повторное проведение курсов терапии возможно по рекомендации врача в зависимости от результатов оценки маркеров костного обмена и обмена кальция (см. раздел "Особые указания").

Вводят в/в в виде инфузии.

Перед началом проведения терапии пациент должен быть госпитализирован для оценки выраженности симптомов заболевания и для гарантии тщательного контроля за его состоянием. Введение осуществляется под наблюдением врача, имеющего опыт лечения острых лейкозов.

Разовая доза - 0.15 мг/кг/сут. Частота и длительность применения зависят от показаний, клинической ситуации и применяемой схемы лечения.

• повышенная чувствительность к колекальциферолу и/или к любому из вспомогательных веществ в составе препарата;
• гипервитаминоз витамина D;
• повышенная концентрация кальция в крови (гиперкальциемия);
• повышенное выделение кальция с мочой (гиперкальциурия);
• мочекаменная болезнь (образование кальциевых оксалатных камней);
• почечная остеодистрофия с гиперфосфатемией, псевдогипопаратиреоз;
• саркоидоз;
• острые и хронические заболевания печени и почек, почечная недостаточность;
• активная форма туберкулеза легких;
• детский возраст до 4 недель.

С осторожностью

У пациентов, находящихся в состоянии иммобилизации.

У пациентов, принимающих тиазидные диуретики, а также у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, принимающих сердечные гликозиды (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

В период беременности и грудного вскармливания (см. раздел "Беременность и лактация").

У грудных детей при предрасположенности к раннему зарастанию родничков (когда от рождения установлены малые размеры переднего темечка).

При приеме дополнительных количеств витамина D и кальция (например, в составе других препаратов), при нарушении экскреции кальция и фосфатов с мочой, при лечении производными бензотиадиазина и у иммобилизованных пациентов (риск развития гиперкальциемии и гиперкальциурии) (см. раздел "Особые указания").

У пациентов со следующими сопутствующими заболеваниями: атеросклероз, сердечная недостаточность, органические поражения сердца, гранулематозы, гиперфосфатемия, фосфатный нефроуролитиаз, заболевания ЖКТ, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гипотиреоз.

При наличии одного или нескольких из перечисленных заболеваний и состояний перед приемом препарата пациент должен проконсультироваться с врачом

Повышенная чувствительность к мышьяка триоксиду; возраст до 18 лет; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью

Нарушение функции печени; нарушение функции почек; у пациентов с риском развития желудочковой тахикардии типа "пируэт", в т.ч. при одновременном применении препаратов, приводящих к удлинению интервала QT (антиаритмические средства классов IA и III (например, хинидин, амиодарон, соталол, дофетилид), нейролептики (например, тиоридазин), антидепрессанты (например, амитриптилин), некоторые макролиды (например, эритромицин), некоторые антигистаминные средства (например, терфенадин и астемизол), некоторые антибиотики класса хинолонов (например, спарфлоксацин), цизаприд, диуретики и амфотерицин В); у пациентов с желудочковой тахикардией типа "пируэт" в анамнезе, предшествующей терапии удлинения интервала QT; застойной сердечной недостаточности; гипокалиемией или гипомагниемией.

Частота нежелательных реакций не определена.

Со стороны обмена веществ и питания: гиперкальциемия и гиперкальциурия, снижение аппетита.

Со стороны нервной системы: головная боль.

Со стороны сердца: аритмии.

Со стороны сосудов: повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: обострение туберкулезного процесса в легких.

Со стороны ЖКТ: запор, метеоризм, тошнота, боль в животе или диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: реакции гиперчувствительности, такие как зуд, кожная сыпь и крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушения функции почек, полиурия.

При возникновении нежелательных реакций пациент должен обратиться к врачу.

Инфекции: часто - опоясывающий герпес; неизвестно - сепсис, пневмония.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - фебрильная нейтропения, лейкоцитоз, нейтропения, панцитопения, тромбоцитопения, анемия; неизвестно - лейкопения, лимфопения.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипергликемия, гипокалиемия, гипертермия; часто - гипернатриемия, кетоацидоз, гипермагниемия, увеличение массы тела; неизвестно - дегидратация, задержка жидкости.

Психические нарушения: неизвестно - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто - парестезии, головокружение, головная боль; часто - судороги.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - тахикардия, удлинение интервала QT на ЭКГ; часто - перикардиальный выпот, желудочковые экстрасистолы, васкулит, снижение АД; неизвестно - сердечная недостаточность, желудочковая тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - синдром дифференциации, одышка; часто - гипоксия, плевральный выпот, плевральная боль, альвеолярное легочное кровотечение; неизвестно - пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота, повышение активности АЛТ, АСТ; часто - боли в животе, гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - кожный зуд, кожная сыпь; часто - эритема, отек лица.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина в плазме.

Общие расстройства: очень часто - боль, утомляемость, отеки; часто - боль в груди, озноб.

Витамин D₃ является естественной формой витамина D, которая образуется у человека в коже под действием солнечных лучей. По сравнению с витамином D₂ характеризуется на 25% более высокой активностью.

Витамин D₃ является активным антирахитическим фактором. Самой важной функцией витамина D₃ является регулирование метаболизма кальция и фосфатов, что способствует правильной минерализации и росту скелета.

Колекальциферол играет существенную роль в абсорбции кальция и фосфатов в кишечнике, в транспорте минеральных солей и в процессе кальцификации костей, регулирует также выведение кальция и фосфатов почками.

Концентрация ионов кальция в крови обуславливает поддержание тонуса мышц скелетной мускулатуры, функцию миокарда, способствует проведению нервного возбуждения, регулирует процесс свертывания крови.

Недостаток витамина D в пище, нарушение его всасывания, дефицит кальция, а также недостаточное пребывание на солнце в период быстрого роста ребенка приводит к рахиту, у взрослых – к остеомаляции, у беременных могут возникнуть симптомы тетании, нарушение процессов обызвествления костей новорожденных.

Повышенная потребность в витамине D возникает у женщин в период менопаузы, поскольку у них часто развивается остеопороз в связи с гормональными нарушениями.

Витамин D обладает рядом так называемых внескелетных эффектов.

Витамин D участвует в функционировании иммунной системы путем модуляции уровней цитокинов и регулирует деление лимфоцитов Т-хелперов и дифференцировку В-лимфоцитов. В ряде исследований отмечено снижение заболеваемости инфекциями дыхательных путей на фоне приема витамина D.

Показано, что витамин D является важным звеном гомеостаза иммунной системы: предотвращает аутоиммунные заболевания (в т.ч. сахарный диабет 1 типа, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, воспалительные болезни кишечника).

Витамин D обладает антипролиферативным и продифференцирующим эффектами, которые обуславливают онкопротективное действие витамина D. Отмечено, что частота некоторых опухолей (рак молочной железы, рак толстого кишечника) повышается на фоне низкого уровня витамина D в крови.

Витамин D участвует в регуляции углеводного и жирового метаболизма путем влияния на синтез IRS1 (субстрат рецептора инсулина 1; участвует во внутриклеточных путях проведения сигнала рецептора инсулина), IGF (инсулиноподобный фактор роста; регулирует баланс жировой и мышечной ткани), PPAR-δ (активированный рецептор пролифераторов пероксисом, тип δ; способствует переработке избыточного холестерина).

По данным эпидемиологических исследований дефицит витамина D ассоциирован с риском метаболических нарушений (метаболический синдром и сахарный диабет 2 типа).

Рецепторы и метаболизирующие ферменты витамина D экспрессируются в артериальных сосудах, сердце и практически всех клетках и тканях, имеющих отношение к патогенезу сердечно-сосудистых заболеваний. На моделях у животных показаны антиатеросклеротическое действие, супрессия ренина и предупреждение повреждения миокарда и др. Низкие уровни витамина D у человека связаны с неблагоприятными факторами риска сердечно-сосудистой патологии, такими как сахарный диабет, дислипидемия, артериальная гипертензия, и ассоциированы с риском сердечно-сосудистых катастроф, в т.ч. инсультов.

В исследованиях на экспериментальных моделях болезни Альцгеймера показано, что витамин D₃ снижал накопление амилоида в мозге и улучшал когнитивную функцию.

В неинтервенционных исследованиях у человека показано, что частота развития деменции и болезни Альцгеймера увеличивается на фоне низкого уровня витамина D и низкого диетарного потребления витамина D. Отмечалось ухудшение когнитивной функции и заболеваемости болезнью Альцгеймера при низких уровнях витамина D.

Противоопухолевое средство. В опытах in vitro мышьяка триоксид вызывает морфологические изменения и апоптоз, характеризующийся фрагментацией ДНК в промиелоцитарных лейкемических клетках человека линии NB4. Кроме того, мышьяка триоксид приводит к повреждению или деградации химерного белка промиелоцитарного лейкоза/альфа-рецептора ретиноевой кислоты (PML/RAR-альфа). Мышьяка триоксид эффективен для индукции и консолидации ремиссии у пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ). При применении у пациентов с резистентностью к ретиноидам и химиотерапевтическим препаратам отмечаются высокие показатели полной ремиссии (визуальное отсутствие лейкемических клеток в костном мозге и восстановление числа тромбоцитов и лейкоцитов в периферической крови), конверсия в нормальный генотип (отсутствие транслокации t(15; 17)) и отрицательный результат исследования на наличие химерного белка PML/RAR-альфа.

Всасывание

Водный раствор колекальциферола всасывается лучше, чем масляный раствор (это имеет значение при применении у недоношенных детей, т.к. у данной категории пациентов наблюдается недостаточность продукции и поступления желчи в кишечник, что нарушает всасывание витаминов в виде масляных растворов).

После перорального приема колекальциферол быстро абсорбируется из дистального отдела тонкого кишечника, поступает в лимфатическую систему, попадает в печень и в общий кровоток.

Распределение

В крови связывается с α₂-глобулинами и частично с альбуминами. Колекальциферол накапливается в печени, костях, скелетных мышцах, почках, надпочечниках, миокарде, жировой ткани. C_max в тканях достигается через 4-5 ч, после этого несколько снижается, сохраняясь длительное время на постоянном уровне. Кумулирует. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Метаболизм

Биотрансформация происходит в печени и почках: в печени колекальциферол превращается в неактивный метаболит кальцифедиол (25-дигидроколекальциферол), в почках – из кальцифедиола превращается в активный метаболит кальцитриол (1.25-дигидроксиколекальциферол) и неактивный метаболит 24,25-дигидроксиколекальциферол. Подвергается кишечно-печеночной рециркуляции.

Выведение

Выводится препарат в основном с желчью и незначительное количество – почками.

Непосредственно при добавлении неорганического лиофилизированного мышьяка триоксида в жидкую среду происходит его гидролиз с образованием мышьяковистой кислоты (As³⁺). As³⁺ является фармакологически активной составляющей мышьяка триоксида.

As³⁺ имеет большой (более 400 л) V_d, что указывает на значительное распределение этого элемента в тканях с минимальной выраженностью связывания с белками плазмы крови. Кроме того, величина V_d зависит от массы тела, увеличиваясь с ростом массы тела. В целом мышьяк преимущественно накапливается в печени, почках и сердце, и в меньшей степени - в легких, волосах и ногтях.

Метаболизм мышьяка триоксида преимущественно происходит в печени и включает окисление As³⁺, являющегося активной производной мышьяка триоксида, до мышьяковой кислоты (As⁵⁺), а также окислительное метилирование при участии метилтрансферазы до монометиларсоновой кислоты (ММА⁵⁺) и диметиларсоновой кислоты (ДМА⁵⁺). Концентрация пятивалентных метаболитов ММА⁵⁺ и ДМА⁵⁺ в плазме крови нарастает медленно (в плазме крови они появляются через 10-24 ч после первого введения мышьяка триоксида), однако, принимая во внимание более длительный T_1/2, при повторном введении препарата кумуляция их выражена сильнее, чем у As³⁺. Степень кумуляции данных метаболитов зависит от режима дозирования. По сравнению с однократным введением при повторном применении препарата степень кумуляции увеличивается приблизительно в 1.4-8 раз. Концентрация As⁵⁺в плазме крови относительно низкая.

Приблизительно 15% от введенной дозы выводится с мочой в виде неизмененного As³⁺. Метилированные метаболиты As³⁺ (ММА⁵⁺ и ДМА⁵⁺) преимущественно выделяются почками. Снижение плазменной концентрации As³⁺ по сравнению с C_max происходит двухфазно, средний терминальный T_1/2 составляет 10-14 ч. Общий клиренс As³⁺ при однократном введении препарата в дозе 7-32 мг (0.15 мг/кг) составляет 49 л/ч, а почечный клиренс - 9 л/ч. Средние расчетные значения терминального T_1/2 метаболитов Аз³⁺составляют 32 ч и 70 ч соответственно.

В период беременности не следует применять препарат в дозах, превышающих рекомендованные для профилактики дефицита витамина D (см. раздел "Режим дозирования"), из-за возможности проявления тератогенного действия в случае передозировки.

С осторожностью следует назначать витамин D₃ женщинам в период грудного вскармливания, т.к. препарат, принимаемый в высоких дозах матерью, может вызвать симптомы передозировки у ребенка.

В случае применения препарата при беременности и в период грудного вскармливания необходимо учитывать поступление витамина D из других источников, суточная доза витамина D не должна превышать 600 МЕ.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Избегать передозировки.

При приеме препарата следует учитывать количество витамина D и кальция, поступающих с пищей и в составе других лекарственных препаратов.

Слишком высокие дозы витамина D₃, применяемые продолжительно, или ударные дозы могут быть причиной хронического гипервитаминоза D₃.

Не следует применять одновременно с витамином D₃ высокие дозы кальция.

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушенной экскрецией кальция и фосфатов с мочой, при лечении производными бензотиадиазина и у иммобилизованных пациентов (риск развития гиперкальциемии и гиперкальциурии). У таких пациентов следует контролировать концентрацию кальция в плазме крови и моче.

Не следует принимать витамин D₃ при псевдогипопаратиреозе, т.к. при этом заболевании потребность в витамине D может быть снижена, что может привести к риску длительной передозировки.

К основным клиническим проявлениям рахита легкой степени относятся нервная возбудимость, беспокойство, вздрагивания при резком звуке, вспышке света, нарушения ритма сна, поверхностный "тревожный" сон, потливость, зуд кожи, облысение затылка, податливость краев большого родничка.

Наличие видимых деформаций костной ткани характерно для средней и тяжелой степени рахита, которые, как правило, требуют госпитализации и проведения комплексной терапии, назначаемой врачом по результатам обследования.

Повторное проведение курсов терапии остеопороза возможно по рекомендации врача в зависимости от результатов оценки маркеров костного обмена и обмена кальция. Если врач назначил более длительное лечение, чем рекомендовано в инструкции, то следует регулярно (через каждые три месяца терапии) определять концентрацию кальция в сыворотке крови и моче, а также проводить оценку функции почек путем измерения концентрации креатинина в сыворотке крови. При необходимости доза может быть скорректирована врачом в соответствии с концентрацией кальция в сыворотке крови.

В случае гиперкальциемии или наличия признаков нарушения функции почек дозу препарата следует снизить или приостановить лечение. Если концентрация кальция в моче превышает 7.5 ммоль/24 ч (300 мг/24 ч), рекомендуется снизить дозу препарата или приостановить лечение.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о возможном влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами отсутствуют.

При возникновении первых симптомов, позволяющих заподозрить развитие синдрома дифференциации ОПЛ (необъяснимое повышение температуры тела, одышка и/или увеличение массы тела, патологические изменения при аускультации легких или рентгенологическом обследовании), необходимо немедленно начать введение высоких доз ГКС (дексаметазон 10 мг в/в 2 раза/сут), независимо от числа лейкоцитов в периферической крови, на протяжении не менее 3 дней или более до уменьшения выраженности нежелательных явлений. Добавлять химиотерапевтические препараты к терапии ГКС не рекомендуется.

Применение мышьяка триоксида может приводить к удлинению интервала QT и развитию полной предсердно-желудочковой блокады. Удлинение интервала QT может стать причиной желудочковой тахикардии типа "пируэт" с возможным летальным исходом. Предшествующее терапии использование антибиотиков антрациклинового ряда может повышать риск удлинения интервала QT. Риск развития желудочковой тахикардии типа "пируэт" зависит от степени удлинения интервала QT, концентрации глюкозы в крови, а также более частое исследование показателей крови, функции печени, почек и системы свертывания, одновременного применения других препаратов, приводящих к удлинению интервала QT (таких как антиаритмические средства классов 1 А и III (например, хинидин, амиодарон, соталол, дофетилид), нейролептики (например, тиоридазин), антидепрессанты (например, амитриптилин), некоторые макролиды (например, эритромицин), некоторые антигистаминные средства (например, терфенадин и астемизол), некоторые антибиотики класса хинолонов (например, спарфлоксацин) и другие отдельные лекарственные препараты, при применении которых было описано увеличение интервала QT (например, цизаприд)), от наличия приступа желудочковой тахикардии типа "пируэт" в анамнезе, предшествующего терапии удлинения интервала QT, наличия застойной сердечной недостаточности, применения диуретиков, амфотерицина В или при наличии прочих медицинских состояний, приводящих к гипокалиемии или гипомагниемии.

До начала терапии данным средством следует выполнить ЭКГ в 12-ти отведениях и исследовать содержание электролитов в сыворотке крови (калий, кальций и магний), а также концентрацию креатинина. Выявленные отклонения содержания электролитов должны быть компенсированы, по возможности следует отменить препараты, способные привести к удлинению интервала QT. У пациентов с факторами риска увеличения интервала QTcили риском развития желудочковой тахикардии типа "пируэт" требуется проведение постоянного ЭКГ-мониторинга. У пациентов с интервалом QTc более 500 мсек до решения вопроса о начале терапии препаратом, содержащим мышьяка триоксид, следует принять меры, направленные на коррекцию выявленных нарушений, с повторным измерением QTc в серии нескольких повторных ЭКГ. В период проведения терапии содержание калия должно быть более 4 мэкв/л, а магния - более 1.8 мг/дл. При выявлении у пациента увеличения абсолютного интервала QT более 500 мсек следует провести повторное исследование ЭКГ и предпринять неотложные меры по коррекции сопутствующих факторов риска при их наличии, а также взвесить возможные риски и ожидаемую пользу от продолжения терапии.

В случае развития у пациента обморока, учащения сердцебиения или аритмии, его следует госпитализировать с целью проведения постоянного мониторирования деятельности сердца и содержания электролитов в сыворотке крови. Введение мышьяка триоксида должно быть временно приостановлено до уменьшения интервала QTc до величины менее 460 мсек, нормализации содержания электролитов, и регресса синкопальных состояний и отклонений со стороны ритма сердца. В ходе индукции и консолидации ремиссии ЭКГ обследование следует проводить 2 раза в неделю, а у клинически нестабильных пациентов - еще чаще.

При выявлении признаков токсичности 3 степени следует приостановить введение препарата, скорректировать дозу или отменить терапию до ранее запланированного срока окончания терапии.

В фазу индукции ремиссии содержание электролитов и концентрация глюкозы, а также показатели крови, функции печени, почек и свертывающей системы пациента должны контролироваться не менее 2 раз в неделю, а у клинически нестабильных пациентов - еще чаще, при этом в фазу консолидации ремиссии - не реже 1 раза в неделю.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций в связи с возможностью развития головокружения.

Противоэпилептические средства (особенно фенитоин и фенобарбитал, примидон), рифампицин, колестирамин снижают реабсорбцию витамина D₃.

Применение одновременно с тиазидными диуретиками повышает риск развития гиперкальциемии. В подобных случаях необходимо проводить постоянный мониторинг концентрации кальция в крови.

При гипервитаминозе витамина D₃ возможно усиление действия сердечных гликозидов и повышение риска возникновения аритмии, обусловленные развитием гиперкальциемии (целесообразны контроль концентрации кальция в крови, ЭКГ, а также коррекция дозы сердечного гликозида).

Сопутствующая терапия ГКС может снижать эффективность витамина D₃.

Длительное применение антацидных средств, содержащих алюминий и магний, в комбинации с витамином D₃ может способствовать повышению концентрации алюминия и магния в крови и, как следствие, токсическому влиянию алюминия на костную ткань и гипермагниемии у пациентов с почечной недостаточностью.

Колестирамин, колестипол и минеральные масла снижают абсорбцию из ЖКТ жирорастворимых витаминов и требуют повышения их дозы.

Сопутствующее применение бензодиазепинов повышает риск развития гиперкальциемии.

Препараты, содержащие высокие концентрации кальция и фосфора, увеличивают риск развития гиперфосфатемии.

При одновременном применении с натрия фторидом интервал между приемом должен составлять не менее 2 ч; с пероральными формами тетрациклинов – не менее 3 ч.

Одновременное применение с другими аналогами витамина D повышает риск развития гипервитаминоза витамина D.

Кетоконазол может угнетать как биосинтез, так и катаболизм 1.25(OH)2-колекальциферола.

Витамин D является антагонистом препаратов, применяемых при гиперкальциемии: кальцитонин, этидронат, памидронат, пликамицин, галлия нитрат.

Изониазид и рифампицин способны снижать эффект препарата из-за увеличения скорости биотрансформации.

Витамин D₃ не взаимодействует с пищей.

Риск желудочковой тахикардии типа "пируэт" выше у лиц, получающих или получавших ранее лекарственные препараты, способствующие развитию гипокалиемии или гипомагниемии, такие как диуретики или амфотерицин В. При применении препаратов, содержащих мышьяка триоксид, у пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, приводящими к увеличению интервала QT/QTc, такими как антибиотики из группы макролидов или нейролептик тиоридазин, а также лекарственными препаратами, способными вызывать гипокалиемию или гипомагниемию, рекомендуется соблюдать осторожность.

Симптомы острой передозировки витамина D₃: ранние проявления (обусловленные гиперкальциемией) – запор или диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, головная боль, жажда, поллакиурия, никтурия, полиурия, анорексия, металлический привкус во рту, тошнота, рвота, общая слабость и усталость, гиперкальциемия, гиперкальциурия, дегидратация; поздние проявления – боль в костях, помутнение мочи (появление в моче гиалиновых цилиндров, протеинурии, лейкоцитурии), повышение АД, кожный зуд, фоточувствительность глаз, гиперемия конъюнктивы, аритмия, сонливость, миалгия, тошнота, рвота, панкреатит, гастралгия, похудание, редко – психоз (изменения психики) и изменение настроения.

Симптомы хронической передозировки витамина D₃ (при приеме в течение нескольких недель или месяцев для взрослых в дозах 20000-60000 МЕ/сут, детей – 2000-4000 МЕ/сут): кальциноз мягких тканей, почек, легких, кровеносных сосудов, артериальная гипертензия, почечная и хроническая сердечная недостаточность (эти эффекты наиболее часто возникают при присоединении к гиперкальциемии гиперфосфатемии), нарушение роста у детей (длительный прием в дозе 1800 МЕ/сут).

Лечение: при появлении вышеописанных симптомов следует прервать применение препарата и обратиться к врачу. Показана диета с низким содержанием кальция (в течение нескольких недель), потребление больших количеств жидкости, форсированный диурез с применением фуросемида, электролитов, а также назначение ГКС, кальцитонина. При надлежащем функционировании почек концентрация кальция в плазме крови может быть значительно снижена путем инфузии изотонического раствора хлорида натрия (3-6 л в течение 24 ч) с добавлением фуросемида и, в некоторых случаях, также натрия эдетата в дозе 15 мг/кг/ч, при одновременном постоянном мониторинге концентрации кальция в плазме крови и данных ЭКГ. При олигоанурии, напротив, необходимо проведение гемодиализа (диализат без кальция). Специфический антидот неизвестен.

Для предупреждения передозировки в ряде случаев рекомендуется контроль концентрации кальция в крови.