ДэТриФерол и Луналдин

• профилактика дефицита витамина D и заболеваний, связанных с его недостаточностью (рахита, остеомаляции);
• лечение рахита;
• комплексная терапия остеопороза различного генеза.

• лечение приступов боли у пациентов с хроническим болевым синдромом, вызванным онкологическим заболеванием, и получающих постоянную терапию опиоидами.

Перорально.

Препарат принимать в ложечке жидкости.

Перед началом использования рекомендуется, держа флакон вертикально отверстием вниз, встряхнуть до появления капли.

1 капля содержит около 500 МЕ витамина D₃.

Профилактика рахита

Доношенные новорожденные с 4 недель жизни – 1 капля (500 МЕ)/сут.

Недоношенные дети с 4 недель жизни – 2 капли (1000 МЕ)/сут в течение первого года жизни, затем по 1 капле (500 МЕ)/сут.

Препарат применять в течение первых двух лет жизни ребенка, в периоды пониженной инсоляции (особенно в зимний период).

Лечение рахита

При отсутствии видимых деформаций костной системы (легкая степень рахита) – по 2-3 капли (1000-1500 МЕ)/сут, лечение продолжать в течение 30 дней.

При наличии деформаций костной системы, характерных для рахита средней и тяжелой степени – по 4-8 капель (2000-4000 МЕ)/сут. Лечение продолжать в течение 30-45 дней. Доза препарата и продолжительность терапии зависят от выраженности изменений и определяются врачом (см. раздел "Особые указания").

Профилактика дефицита витамина D и заболеваний, связанных с его недостаточностью (остеомаляции)

По 1 капле (500 МЕ)/сут в течение всего периода, сопровождающегося дефицитом поступления витамина D. Минимальная продолжительность курса профилактики – 1 месяц.

При комплексном лечении остеопороза

По 1-2 капли (500-1000 МЕ)/сут в течение 3 месяцев. Повторное проведение курсов терапии возможно по рекомендации врача в зависимости от результатов оценки маркеров костного обмена и обмена кальция (см. раздел "Особые указания").

Луналдин следует назначать только пациентам, которые считаются толерантными к терапии опиоидами, применяемыми при постоянной боли, вызванной онкологическими заболеваниями. Пациенты считаются толерантными к опиоидам, если они принимают не менее 60 мг морфина в сутки перорально, 25 мкг фентанила в час чрескожно или эквивалентную анальгезирующую дозу другого опиоида в течение недели или более.

Подъязычные таблетки Луналдина помещают непосредственно под язык как можно глубже. Таблетки Луналдина не следует проглатывать, жевать и рассасывать; препарат должен полностью раствориться в подъязычной области. Пациентам рекомендуют не есть и не пить, пока подъязычная таблетка полностью не растворится.

Пациенты, испытывающие сухость во рту, перед приемом Луналдина могут использовать воду для увлажнения слизистой оболочки полости рта.

Титрование дозы

Оптимальная доза Луналдина определяется для каждого пациента индивидуально путем подбора с постепенным увеличением дозы. Для подбора дозы можно использовать таблетки с различным содержанием активного вещества. Исходная доза Луналдина должна составлять 100 мкг, в процессе титрования ее постепенно увеличивают по мере необходимости в диапазоне существующих доз. В период титрования дозы за пациентами следует проводить тщательное наблюдение до достижения оптимальной дозы, т. е. до достижения надлежащего обезболивающего действия.

Переход с других фентанил-содержащих препаратов, на Луналдин не следует проводить в соотношении 1:1 вследствие разных профилей абсорбции препаратов. Если пациенты переходят с других фентанил-содержащих препаратов, необходимо провести титрование дозы с использованием Луналдина.

Для подбора доз рекомендуется следующий режим, хотя во всех случаях лечащий врач должен учитывать клинические потребности пациента, возраст и сопутствующие заболевания.

Все пациенты должны начинать лечение с одной подъязычной таблетки 100 мкг. Если не достигается достаточного обезболивающего действия в течение 15-30 минут после приема одной подъязычной таблетки, можно принять вторую таблетку 100 мкг. Если после приема 2 таблеток по 100 мкг не достигается достаточного обезболивания, следует рассмотреть возможность увеличения дозы до следующей дозировки препарата при следующем эпизоде боли. Увеличение дозы следует проводить постепенно до достижения достаточного обезболивания. Титрование дозы следует начинать с приема одной подъязычной таблетки. Вторую дополнительную подъязычную таблетку следует принять через 15-30 минут, если не достигнуто достаточное обезболивание. Дозу дополнительной подъязычной таблетки следует увеличить со 100 до 200 мкг и затем до дозы 400 мкг и более. Это проиллюстрировано в приведенной ниже схеме. На этапе подбора дозы титрованием следует применять не более двух (2) подъязычных таблеток при одном эпизоде приступа боли.

Если достаточное обезболивание достигается при более высокой дозе, но нежелательные эффекты признаются неприемлемыми, можно назначить прием промежуточной дозы (с использованием подъязычной таблетки 100 мкг). Дозы более 800 мкг в ходе клинических исследований не оценивались. Для минимизации риска нежелательных реакций, связанных с приемом опиоидных препаратов, и определения оптимальной дозы необходимо тщательное медицинское наблюдение за состоянием пациента в ходе титрования дозы.

Поддерживающее лечение

После определения оптимальной дозы, которая может быть более одной таблетки, пациентам проводят поддерживающее лечение с использованием подобранной дозы и ограничивают применение препарата максимум четырьмя дозами Луналдина в сутки.

Коррекция дозы

Если реакция (обезболивание или нежелательные реакции) на подобную дозу Луналдина существенно изменяется, может потребоваться коррекция дозы для поддержания оптимальной дозы. Если за сутки наблюдается более четырех эпизодов боли в течение более чем четырех дней подряд, следует скорректировать дозу

опиоидов пролонгированного действия, используемых для купирования постоянной боли. Если проведена замена опиоидного препарата пролонгированного действия или изменена его доза, следует провести повторный расчет и титрование дозы Луналдина для подбора пациенту оптимальной дозы.

Повторное титрование и подбор дозы обезболивающих препаратов необходимо проводить под наблюдением врача.

Прекращение лечения

В случае если пациент более не нуждается в приеме опиоидных препаратов, дозу Луналдина следует принять во внимание, прежде чем начать постепенное снижение дозы опиоидов для минимизации возможных эффектов «отмены». Если пациенты продолжают постоянно принимать опиоидные препараты для лечения хронической боли, но более не нуждаются в лечении приступов боли, прием Луналдина может быть немедленно прекращен.

Применение у детей и подростков

Луналдин не должен применяться у пациентов моложе 18 лет вследствие недостаточных данных по безопасности и эффективности.

Применение у пожилых пациентов

Титрование дозы следует проводить с особой осторожностью. У пациентов следует тщательно контролировать появление признаков токсичности фентанила.

Применение у пациентов с нарушением функции почек или печени

Пациенты с нарушением функций печени или почек должны тщательно наблюдаться на предмет проявления признаков токсичности фентанила на этапе титрования дозы Луналдина.

• повышенная чувствительность к колекальциферолу и/или к любому из вспомогательных веществ в составе препарата;
• гипервитаминоз витамина D;
• повышенная концентрация кальция в крови (гиперкальциемия);
• повышенное выделение кальция с мочой (гиперкальциурия);
• мочекаменная болезнь (образование кальциевых оксалатных камней);
• почечная остеодистрофия с гиперфосфатемией, псевдогипопаратиреоз;
• саркоидоз;
• острые и хронические заболевания печени и почек, почечная недостаточность;
• активная форма туберкулеза легких;
• детский возраст до 4 недель.

С осторожностью

У пациентов, находящихся в состоянии иммобилизации.

У пациентов, принимающих тиазидные диуретики, а также у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, принимающих сердечные гликозиды (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

В период беременности и грудного вскармливания (см. раздел "Беременность и лактация").

У грудных детей при предрасположенности к раннему зарастанию родничков (когда от рождения установлены малые размеры переднего темечка).

При приеме дополнительных количеств витамина D и кальция (например, в составе других препаратов), при нарушении экскреции кальция и фосфатов с мочой, при лечении производными бензотиадиазина и у иммобилизованных пациентов (риск развития гиперкальциемии и гиперкальциурии) (см. раздел "Особые указания").

У пациентов со следующими сопутствующими заболеваниями: атеросклероз, сердечная недостаточность, органические поражения сердца, гранулематозы, гиперфосфатемия, фосфатный нефроуролитиаз, заболевания ЖКТ, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гипотиреоз.

При наличии одного или нескольких из перечисленных заболеваний и состояний перед приемом препарата пациент должен проконсультироваться с врачом

• из-за риска возникновения угрожающего жизни угнетения дыхания, использование Луналдина противопоказано пациентам, ранее не получавшим терапию опиоидами;
• состояния, характеризующиеся тяжелым угнетением дыхания или тяжелые обструктивные заболевания легких;
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ.

С осторожностью: применение всех опиоидов, включая Луналдин, связано с риском клинически значимого угнетения дыхания. Особую осторожность следует соблюдать при титровании дозы Луналдина у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких или другими состояниями, способствующими угнетению дыхания (например, миастения гравис), из-за риска дальнейшего угнетения дыхания, которое может привести к дыхательной недостаточности. Луналдин следует применять с крайней осторожностью у пациентов, которые могут быть особенно восприимчивыми к проявлениям гиперкапнии: при повышенном внутричерепном давлении, нарушении сознания, коме или опухоли мозга. У пациентов с травмами головы клиническая картина может быть замаскирована применением опиоидов. В этих случаях опиоидные препараты следует применять только по абсолютным показаниям.

Установлено, что фентанил может вызывать брадикардию. Луналдин следует применять с осторожностью у пациентов с брадиаритмией.

Луналдин следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени или почек, особенно на стадии титрования дозы. Применение Луналдина у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью может увеличить биодоступность фентанила и уменьшить его системный клиренс, что может привести к его накоплению и усилению/увеличению продолжительности действия. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с гиповолемией и артериальной гипотензией.

Применение Луналдина не изучалось у пациентов с повреждением или воспалением слизистой оболочки полости рта. У таких пациентов существует риск повышенного системного воздействия препарата, поэтому на этапе титрования дозы рекомендуется соблюдать особую осторожность.

Частота нежелательных реакций не определена.

Со стороны обмена веществ и питания: гиперкальциемия и гиперкальциурия, снижение аппетита.

Со стороны нервной системы: головная боль.

Со стороны сердца: аритмии.

Со стороны сосудов: повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: обострение туберкулезного процесса в легких.

Со стороны ЖКТ: запор, метеоризм, тошнота, боль в животе или диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: реакции гиперчувствительности, такие как зуд, кожная сыпь и крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушения функции почек, полиурия.

При возникновении нежелательных реакций пациент должен обратиться к врачу.

При применении Луналдина следует ожидать нежелательные реакции, типичные для опиоидов; интенсивность этих реакций, как правило, имеет тенденцию к снижению при продолжительном применении. Наиболее серьезными потенциальными нежелательными реакциями, связанными с применением опиоидов, являются угнетение дыхания (которое может привести к остановке дыхания), снижение артериального давления и шок.

Со стороны дыхательной системы: более часто - угнетение дыхания, гиповентиляция, вплоть до остановки дыхания.

Со стороны нервной системы и органов чувств: более часто - головная боль, сонливость; менее часто - угнетение ЦНС (в т.ч. после операции), парадоксальное возбуждение ЦНС, делирий, судороги, нечеткость зрительного восприятия, диплопия, яркие сновидения, потеря памяти; частота не установлена - спутанность сознания, эйфория, галлюцинации, головная боль, внутричерепная гипертензия.

Со стороны пищеварительной системы: более часто - тошнота, рвота; менее часто -метеоризм, спазм сфинктера Одди, замедление опорожнения желудка, запор, желчная колика (у больных имевших их в анамнезе).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: более часто - брадикардия, снижение артериального давления; менее часто - угнетение деятельности сердечно-сосудистой системы, вплоть до остановки сердца.

Со стороны мочевыводящей системы: спазм мочеточников, задержка мочи.

Аллергические реакции: менее часто - аллергический дерматит, ларингоспазм, озноб, кожный зуд, бронхоспазм.

Прочие: кратковременная ригидность мышц (в т.ч. грудных), усиленное потоотделение, лекарственная зависимость, синдром "отмены" (неясные боли, диарея, сердцебиение, ринит, чиханье, гусиная кожа, потливость, анорексия, тошнота, рвота, нервозность, усталость, раздражительность, дрожание, расширение зрачков, общая слабость), толерантность.

Витамин D₃ является естественной формой витамина D, которая образуется у человека в коже под действием солнечных лучей. По сравнению с витамином D₂ характеризуется на 25% более высокой активностью.

Витамин D₃ является активным антирахитическим фактором. Самой важной функцией витамина D₃ является регулирование метаболизма кальция и фосфатов, что способствует правильной минерализации и росту скелета.

Колекальциферол играет существенную роль в абсорбции кальция и фосфатов в кишечнике, в транспорте минеральных солей и в процессе кальцификации костей, регулирует также выведение кальция и фосфатов почками.

Концентрация ионов кальция в крови обуславливает поддержание тонуса мышц скелетной мускулатуры, функцию миокарда, способствует проведению нервного возбуждения, регулирует процесс свертывания крови.

Недостаток витамина D в пище, нарушение его всасывания, дефицит кальция, а также недостаточное пребывание на солнце в период быстрого роста ребенка приводит к рахиту, у взрослых – к остеомаляции, у беременных могут возникнуть симптомы тетании, нарушение процессов обызвествления костей новорожденных.

Повышенная потребность в витамине D возникает у женщин в период менопаузы, поскольку у них часто развивается остеопороз в связи с гормональными нарушениями.

Витамин D обладает рядом так называемых внескелетных эффектов.

Витамин D участвует в функционировании иммунной системы путем модуляции уровней цитокинов и регулирует деление лимфоцитов Т-хелперов и дифференцировку В-лимфоцитов. В ряде исследований отмечено снижение заболеваемости инфекциями дыхательных путей на фоне приема витамина D.

Показано, что витамин D является важным звеном гомеостаза иммунной системы: предотвращает аутоиммунные заболевания (в т.ч. сахарный диабет 1 типа, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, воспалительные болезни кишечника).

Витамин D обладает антипролиферативным и продифференцирующим эффектами, которые обуславливают онкопротективное действие витамина D. Отмечено, что частота некоторых опухолей (рак молочной железы, рак толстого кишечника) повышается на фоне низкого уровня витамина D в крови.

Витамин D участвует в регуляции углеводного и жирового метаболизма путем влияния на синтез IRS1 (субстрат рецептора инсулина 1; участвует во внутриклеточных путях проведения сигнала рецептора инсулина), IGF (инсулиноподобный фактор роста; регулирует баланс жировой и мышечной ткани), PPAR-δ (активированный рецептор пролифераторов пероксисом, тип δ; способствует переработке избыточного холестерина).

По данным эпидемиологических исследований дефицит витамина D ассоциирован с риском метаболических нарушений (метаболический синдром и сахарный диабет 2 типа).

Рецепторы и метаболизирующие ферменты витамина D экспрессируются в артериальных сосудах, сердце и практически всех клетках и тканях, имеющих отношение к патогенезу сердечно-сосудистых заболеваний. На моделях у животных показаны антиатеросклеротическое действие, супрессия ренина и предупреждение повреждения миокарда и др. Низкие уровни витамина D у человека связаны с неблагоприятными факторами риска сердечно-сосудистой патологии, такими как сахарный диабет, дислипидемия, артериальная гипертензия, и ассоциированы с риском сердечно-сосудистых катастроф, в т.ч. инсультов.

В исследованиях на экспериментальных моделях болезни Альцгеймера показано, что витамин D₃ снижал накопление амилоида в мозге и улучшал когнитивную функцию.

В неинтервенционных исследованиях у человека показано, что частота развития деменции и болезни Альцгеймера увеличивается на фоне низкого уровня витамина D и низкого диетарного потребления витамина D. Отмечалось ухудшение когнитивной функции и заболеваемости болезнью Альцгеймера при низких уровнях витамина D.

Луналдин является эффективным быстродействующим μ-опиоидным анальгетиком короткого действия. Основными терапевтическими эффектами Луналдина являются обезболивающий и седативный. Анальгетическая активность Луналдина примерно в 100 раз выше, чем у морфина. Луналдин оказывает типичное для опиоидных анальгетиков действие на ЦНС, дыхательную и желудочно-кишечную системы, являющееся характерным для препаратов данного класса.

Было показано, что у онкологических пациентов с болью, получающих постоянные поддерживающие дозы опиоидов, фентанил значительно уменьшает интенсивность болевого приступа (через 15 минут после применения), по сравнению с плацебо, что существенно снижает потребность в экстренной обезболивающей терапии. Безопасность и эффективность фентанила оценивалась у пациентов, получавших препарат сразу при наступлении боли. Профилактическое применение фентанила при прогнозируемых приступах боли в ходе клинических испытаний не изучалось. Луналдин, как и все агонисты μ-опиоидных рецепторов, вызывает дозозависимое угнетающее действие на дыхательный центр. Риск угнетения дыхания выше у лиц, ранее не получавших опиоиды, по сравнению с пациентами, испытывавшими ранее сильные боли и получавшими длительное лечение опиоидами.

Опиоиды обычно повышают тонус гладких мышц мочевыводящих путей, вызывая или увеличение частоты мочеиспускания, или затрудненное мочеиспускание. Опиоиды повышают тонус гладких мышц ЖКТ, уменьшают перистальтику кишечника, чем может быть обусловлено закрепляющее действие фентанила.

Всасывание

Водный раствор колекальциферола всасывается лучше, чем масляный раствор (это имеет значение при применении у недоношенных детей, т.к. у данной категории пациентов наблюдается недостаточность продукции и поступления желчи в кишечник, что нарушает всасывание витаминов в виде масляных растворов).

После перорального приема колекальциферол быстро абсорбируется из дистального отдела тонкого кишечника, поступает в лимфатическую систему, попадает в печень и в общий кровоток.

Распределение

В крови связывается с α₂-глобулинами и частично с альбуминами. Колекальциферол накапливается в печени, костях, скелетных мышцах, почках, надпочечниках, миокарде, жировой ткани. C_max в тканях достигается через 4-5 ч, после этого несколько снижается, сохраняясь длительное время на постоянном уровне. Кумулирует. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Метаболизм

Биотрансформация происходит в печени и почках: в печени колекальциферол превращается в неактивный метаболит кальцифедиол (25-дигидроколекальциферол), в почках – из кальцифедиола превращается в активный метаболит кальцитриол (1.25-дигидроксиколекальциферол) и неактивный метаболит 24,25-дигидроксиколекальциферол. Подвергается кишечно-печеночной рециркуляции.

Выведение

Выводится препарат в основном с желчью и незначительное количество – почками.

Фентанил обладает выраженными липофильными свойствами, быстро абсорбируется через слизистую оболочку ротовой полости и немного медленнее -через ЖКТ. При пероральном применении подвергается выраженным эффектам «первого прохождения» через печень и ЖКТ.

Луналдин в виде подъязычных таблеток хорошо растворяется. Быстрая абсорбция фентанила происходит в течение около 30 минут после приема препарата. Биодоступность фентанила недостаточно изучена, но по оценке составляет около 70%. C_max фентанила составляют от 0.2 до 1.3 нг/мл (после введения 100 - 800 мкг препарата) и достигается в течение 22.5 - 240 минут.

Обезболивающее действие препарата связано с концентрацией действующего вещества в плазме крови. У пациентов, ранее не принимавших опиоиды, минимальные эффективные плазменные концентрации фентанила, вызывающие обезболивающее действие, составляют 0.3-1.2 нг/мл. Уровни концентрации 10-20 нг/мл - это концентрация фентанила в плазме крови при разных видах анестезии при хирургических операциях и уровни концентрации 10-20 нг/мл могут вызвать выраженное угнетение дыхания.

Примерно 80-85% фентанила связывается с белками плазмы, преимущественно α1-гликопротеином, и в меньшей степени - альбуминами и липопротеинами. Объем распределения фентанила в равновесном состоянии составляет 3-6 л/кг. Метаболизируется в печени, главным образом, с участием ферментов CYP3A4 до метаболитов. Основной метаболит фентанила - норфентанил, который не является активным.

Выводится почками (75% - в виде метаболитов и 10% - в неизмененном виде) и с желчью (9% - в виде метаболитов).

Общий клиренс фентанила составляет примерно 0.5 л/ч/кг. T_1/2 фентанила составляет около 7 часов (от 3 до 12.5 часов), а конечный T_1/2 - около 20 часов (от 11.5 до 25 часов).

Показано, что концентрация фентанила в плазме прямопропорциональна дозе препарата в диапазоне от 100 до 800 мкг.

Нарушение функции почек/печени

Нарушение функции печени или почек может вызывать повышение концентраций препарата в плазме. У пожилых, истощенных и ослабленных пациентов клиренс фентанила может быть сниженным, что является причиной увеличения конечного периода полувыведения вещества.

В период беременности не следует применять препарат в дозах, превышающих рекомендованные для профилактики дефицита витамина D (см. раздел "Режим дозирования"), из-за возможности проявления тератогенного действия в случае передозировки.

С осторожностью следует назначать витамин D₃ женщинам в период грудного вскармливания, т.к. препарат, принимаемый в высоких дозах матерью, может вызвать симптомы передозировки у ребенка.

В случае применения препарата при беременности и в период грудного вскармливания необходимо учитывать поступление витамина D из других источников, суточная доза витамина D не должна превышать 600 МЕ.

Безопасность Луналдина в период беременности не установлена. Длительное лечение в период беременности может вызвать симптомы «отмены» у новорожденного. Луналдин не следует применять во время родов (включая кесарево сечение), поскольку он проникает через плаценту и может вызвать угнетение дыхания у плода или новорожденного.В период беременности Луналдин применять можно только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Луналдин поступает в грудное молоко и может оказывать седативное воздействие и угнетать дыхание у детей на грудном вскармливании. Луналдин может использоваться у кормящих женщин только в том случае, если польза от приема препарата существенно превышает потенциальный риск для матери и ребенка. На время приема препарата грудное вскармливание рекомендуется прекратить.

Противопоказан детям до 18 лет.

Титрование дозы следует проводить с особой осторожностью.

Данные исследований фентанила свидетельствуют о снижении его клиренса, увеличении периода полувыведения и большей чувствительности к фентанилу у пожилых пациентов по сравнению с молодыми людьми. Следует непрерывно наблюдать за проявлениями признаков токсичности фентанила у пожилых пациентов и, в случае необходимости, понижать дозу.

Избегать передозировки.

При приеме препарата следует учитывать количество витамина D и кальция, поступающих с пищей и в составе других лекарственных препаратов.

Слишком высокие дозы витамина D₃, применяемые продолжительно, или ударные дозы могут быть причиной хронического гипервитаминоза D₃.

Не следует применять одновременно с витамином D₃ высокие дозы кальция.

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушенной экскрецией кальция и фосфатов с мочой, при лечении производными бензотиадиазина и у иммобилизованных пациентов (риск развития гиперкальциемии и гиперкальциурии). У таких пациентов следует контролировать концентрацию кальция в плазме крови и моче.

Не следует принимать витамин D₃ при псевдогипопаратиреозе, т.к. при этом заболевании потребность в витамине D может быть снижена, что может привести к риску длительной передозировки.

К основным клиническим проявлениям рахита легкой степени относятся нервная возбудимость, беспокойство, вздрагивания при резком звуке, вспышке света, нарушения ритма сна, поверхностный "тревожный" сон, потливость, зуд кожи, облысение затылка, податливость краев большого родничка.

Наличие видимых деформаций костной ткани характерно для средней и тяжелой степени рахита, которые, как правило, требуют госпитализации и проведения комплексной терапии, назначаемой врачом по результатам обследования.

Повторное проведение курсов терапии остеопороза возможно по рекомендации врача в зависимости от результатов оценки маркеров костного обмена и обмена кальция. Если врач назначил более длительное лечение, чем рекомендовано в инструкции, то следует регулярно (через каждые три месяца терапии) определять концентрацию кальция в сыворотке крови и моче, а также проводить оценку функции почек путем измерения концентрации креатинина в сыворотке крови. При необходимости доза может быть скорректирована врачом в соответствии с концентрацией кальция в сыворотке крови.

В случае гиперкальциемии или наличия признаков нарушения функции почек дозу препарата следует снизить или приостановить лечение. Если концентрация кальция в моче превышает 7.5 ммоль/24 ч (300 мг/24 ч), рекомендуется снизить дозу препарата или приостановить лечение.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о возможном влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами отсутствуют.

Из-за возможных серьезных побочных эффектов которые могут возникнуть при лечении такими опиодами как Луналдин, пациенты и лица осущетвляющие за ними уход, должны полностью осозновать важность правильного приема Луналдина, а также знать, какие действия следует предпринять при появлении симптомов передозировки.

Перед началом лечения Луналдином, важно стабилизировать прием опиоидных препаратов пролонгированного действия, используемых для купирования постоянных болей.

При неоднократном применении опиоидных препаратов, таких как Луналдин, может развиться толерантность и физическая и/или психологическая зависимость. Случаи ятрогенной зависимости после терапевтического применения опиоидов крайне редки. Данные исследований фентанила свидетельствуют о снижении его клиренса, увеличении периода полувыведения и большей чувствительности к фентанилу у пожилых пациентов по сравнению с молодыми людьми. Следует непрерывно наблюдать за проявлениями признаков токсичности фентанила у пожилых, истощенных или ослабленных пациентов и, в случае необходимости, понижать дозу.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Луналдин может неблагоприятно влиять на способность выполнять потенциально опасные операции, такие как управление транспортным средством или использование механизмов.

Пациентам следует рекомендовать воздержаться от вождения автомобиля и управления механизмами, так как возможно возникновение головокружения, сонливости или появление нарушения зрения на фоне приема препарата Луналдин.

Противоэпилептические средства (особенно фенитоин и фенобарбитал, примидон), рифампицин, колестирамин снижают реабсорбцию витамина D₃.

Применение одновременно с тиазидными диуретиками повышает риск развития гиперкальциемии. В подобных случаях необходимо проводить постоянный мониторинг концентрации кальция в крови.

При гипервитаминозе витамина D₃ возможно усиление действия сердечных гликозидов и повышение риска возникновения аритмии, обусловленные развитием гиперкальциемии (целесообразны контроль концентрации кальция в крови, ЭКГ, а также коррекция дозы сердечного гликозида).

Сопутствующая терапия ГКС может снижать эффективность витамина D₃.

Длительное применение антацидных средств, содержащих алюминий и магний, в комбинации с витамином D₃ может способствовать повышению концентрации алюминия и магния в крови и, как следствие, токсическому влиянию алюминия на костную ткань и гипермагниемии у пациентов с почечной недостаточностью.

Колестирамин, колестипол и минеральные масла снижают абсорбцию из ЖКТ жирорастворимых витаминов и требуют повышения их дозы.

Сопутствующее применение бензодиазепинов повышает риск развития гиперкальциемии.

Препараты, содержащие высокие концентрации кальция и фосфора, увеличивают риск развития гиперфосфатемии.

При одновременном применении с натрия фторидом интервал между приемом должен составлять не менее 2 ч; с пероральными формами тетрациклинов – не менее 3 ч.

Одновременное применение с другими аналогами витамина D повышает риск развития гипервитаминоза витамина D.

Кетоконазол может угнетать как биосинтез, так и катаболизм 1.25(OH)2-колекальциферола.

Витамин D является антагонистом препаратов, применяемых при гиперкальциемии: кальцитонин, этидронат, памидронат, пликамицин, галлия нитрат.

Изониазид и рифампицин способны снижать эффект препарата из-за увеличения скорости биотрансформации.

Витамин D₃ не взаимодействует с пищей.

Динитрогена оксид усиливает мышечную ригидность; трициклические антидепрессанты, опиаты, седативные и снотворные лекарственные средства (ЛС), фенотиазины, анксиолитические ЛС (транквилизаторы), ЛС для общей анестезии, периферические миорелаксанты, антигистаминные ЛС, обладающие седативным эффектом, этанол и другие депримирующие ЛС повышают вероятность побочных эффектов (угнетения ЦНС, гиповентиляции, артериальной гипотензии, брадикардии, подавления дыхательного центра и других).

Усиливает эффект гипотензивных ЛС. Бета-адреноблокаторы могут снизить частоту и тяжесть гипертензивной реакции в кардиохирургии (в том числе при стернотомии), но увеличивают риск брадикардии.

Бупренорфин, налбуфин, пентазоцин, налоксон, налтрексон снижают анальгезирующий эффект фентанила и устраняют угнетающее его влияние на дыхательный центр.

Бензодиазепины удлиняют выход из нейролептанальгезии.

Необходимо уменьшить дозу фентанила при одновременном применении с инсулином, глюкокортикостероидами, гипотензивными ЛС. Ингибиторы МАО повышают риск тяжелых осложнений.

Миорелаксанты предотвращают или устраняют мышечную ригидность; миорелаксанты с м-холиноблокирующей активностью (в том числе панкурония бромид) снижают риск брадикардии и гипотензии (особенно на фоне применения бета-адреноблокаторов и других вазодилататоров) и могут увеличивать риск тахикардии и артериальной гипертензии; миорелаксанты, не обладающие м-холиноблокирующей активностью (в том числе суксаметоний) не снижают риск брадикардии и артериальной гипотензии (особенно на фоне отягощенного кардиологического анамнеза) и увеличивают риск тяжелых побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы.

Симптомы острой передозировки витамина D₃: ранние проявления (обусловленные гиперкальциемией) – запор или диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, головная боль, жажда, поллакиурия, никтурия, полиурия, анорексия, металлический привкус во рту, тошнота, рвота, общая слабость и усталость, гиперкальциемия, гиперкальциурия, дегидратация; поздние проявления – боль в костях, помутнение мочи (появление в моче гиалиновых цилиндров, протеинурии, лейкоцитурии), повышение АД, кожный зуд, фоточувствительность глаз, гиперемия конъюнктивы, аритмия, сонливость, миалгия, тошнота, рвота, панкреатит, гастралгия, похудание, редко – психоз (изменения психики) и изменение настроения.

Симптомы хронической передозировки витамина D₃ (при приеме в течение нескольких недель или месяцев для взрослых в дозах 20000-60000 МЕ/сут, детей – 2000-4000 МЕ/сут): кальциноз мягких тканей, почек, легких, кровеносных сосудов, артериальная гипертензия, почечная и хроническая сердечная недостаточность (эти эффекты наиболее часто возникают при присоединении к гиперкальциемии гиперфосфатемии), нарушение роста у детей (длительный прием в дозе 1800 МЕ/сут).

Лечение: при появлении вышеописанных симптомов следует прервать применение препарата и обратиться к врачу. Показана диета с низким содержанием кальция (в течение нескольких недель), потребление больших количеств жидкости, форсированный диурез с применением фуросемида, электролитов, а также назначение ГКС, кальцитонина. При надлежащем функционировании почек концентрация кальция в плазме крови может быть значительно снижена путем инфузии изотонического раствора хлорида натрия (3-6 л в течение 24 ч) с добавлением фуросемида и, в некоторых случаях, также натрия эдетата в дозе 15 мг/кг/ч, при одновременном постоянном мониторинге концентрации кальция в плазме крови и данных ЭКГ. При олигоанурии, напротив, необходимо проведение гемодиализа (диализат без кальция). Специфический антидот неизвестен.

Для предупреждения передозировки в ряде случаев рекомендуется контроль концентрации кальция в крови.

Симптомы: головокружение, сонливость, нервозность, общая слабость, угнетение деятельности сердечно-сосудистой системы, снижение АД, брадикардия, липкий пот, миоз, ригидность мышц, угнетение дыхательного центра, брадипноэ, апноэ.

Лечение: введение специфического антагониста - налоксона; симптоматическая терапия (в т. ч., введение миорелаксантов, ИВЛ, при брадикардии - введение атропина, при выраженном снижении АД - восполнение объема циркулирующей крови).