ДэТриФерол и Нексиум

• профилактика дефицита витамина D и заболеваний, связанных с его недостаточностью (рахита, остеомаляции);
• лечение рахита;
• комплексная терапия остеопороза различного генеза.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь:

• лечение эрозивного рефлюкс-эзофагита;
• длительное поддерживающее лечение после заживления эрозивного рефлюкс-эзофагита для предотвращения рецидива;
• симптоматическое лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни;

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки

В составе комбинированной терапии:

• лечение язвы двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori;
• профилактика рецидивов пептической язвы, ассоциированной с Helicobacter pylori.

Длительная кислотоподавляющая терапия у пациентов, перенесших кровотечение из пептической язвы (после внутривенного применения препаратов, понижающих секрецию желез желудка, для профилактики рецидива).

Пациенты, длительно принимающие НПВП:

• заживление язвы желудка, связанной с приемом НПВП;
• профилактика язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, связанной с приемом НПВП у пациентов, относящихся к группе риска.

Синдром Золлингера-Эллисона или другие состояния, характеризующиеся патологической гиперсекрецией желез желудка, в том числе, идиопатическая гиперсекреция.

Перорально.

Препарат принимать в ложечке жидкости.

Перед началом использования рекомендуется, держа флакон вертикально отверстием вниз, встряхнуть до появления капли.

1 капля содержит около 500 МЕ витамина D₃.

Профилактика рахита

Доношенные новорожденные с 4 недель жизни – 1 капля (500 МЕ)/сут.

Недоношенные дети с 4 недель жизни – 2 капли (1000 МЕ)/сут в течение первого года жизни, затем по 1 капле (500 МЕ)/сут.

Препарат применять в течение первых двух лет жизни ребенка, в периоды пониженной инсоляции (особенно в зимний период).

Лечение рахита

При отсутствии видимых деформаций костной системы (легкая степень рахита) – по 2-3 капли (1000-1500 МЕ)/сут, лечение продолжать в течение 30 дней.

При наличии деформаций костной системы, характерных для рахита средней и тяжелой степени – по 4-8 капель (2000-4000 МЕ)/сут. Лечение продолжать в течение 30-45 дней. Доза препарата и продолжительность терапии зависят от выраженности изменений и определяются врачом (см. раздел "Особые указания").

Профилактика дефицита витамина D и заболеваний, связанных с его недостаточностью (остеомаляции)

По 1 капле (500 МЕ)/сут в течение всего периода, сопровождающегося дефицитом поступления витамина D. Минимальная продолжительность курса профилактики – 1 месяц.

При комплексном лечении остеопороза

По 1-2 капли (500-1000 МЕ)/сут в течение 3 месяцев. Повторное проведение курсов терапии возможно по рекомендации врача в зависимости от результатов оценки маркеров костного обмена и обмена кальция (см. раздел "Особые указания").

Взрослые

В качестве альтернативы пероральной терапии при невозможности ее проведения может быть рекомендовано в/в введение эзомепразола в дозе 20-40 мг 1 раз/сут.

При ГЭРБ у пациентов с эзофагитом рекомендуемая доза препарата Нексиум составляет 40 мг 1 раз/сут.

Для лечения симптомов ГЭРБ препарат назначают в дозе 20 мг 1 раз/сут.

Для заживления пептических язв, связанных с приемом НПВС, у пациентов, относящихся к группе риска, рекомендуется эзомепразол в дозе 20 мг 1 раз/сут.

Для профилактики пептических язв, связанных с приемом НПВС, рекомендуемая доза препарата Нексиум 20 мг 1 раз/сут.

Как правило, период парентерального применения препарата Нексиум непродолжителен, пациента следует как можно быстрее перевести на прием препарата внутрь.

С целью профилактики рецидива кровотечения из пептической язвы после эндоскопического гемостаза рекомендуется эзомепразол в дозе 80 мг в виде в/в инфузии в течение 30 мин с последующей продленной в/в инфузией эзомепразола в дозе 8 мг/ч в течение 3 сут (72 ч). После окончания парентеральной терапии для подавления секреции кислоты рекомендуется антисекреторная терапия (например, эзомепразол 40 мг 1 раз/сут в течение 4 недель).

Продолжительность инъекций и инфузий

В/в инъекции

Доза 40 мг: приготовленный раствор эзомепразола (5 мл, 8 мг/мл) вводится в/в в течение не менее 3 мин.

Доза 20 мг: половина приготовленного раствора эзомепразола (2.5 мл, 8 мг/мл) вводится в/в в течение не менее 3 мин; неиспользованные остатки раствора должны быть утилизированы.

В/в инфузии

Доза 40 мг: приготовленный раствор эзомепразола вводят в виде в/в инфузии в течение 10-30 мин.

Доза 20 мг: половину приготовленного раствора эзомепразола вводят в виде в/в инфузии в течение 10-30 мин. Неиспользованные остатки раствора должны быть утилизированы.

Доза 80 мг: приготовленный раствор эзомепразола вводят в виде в/в инфузии в течение 30 мин.

Доза 8 мг/ч: приготовленный раствор эзомепразола вводятся в виде продленной в/в инфузии в течение 71.5 ч (8 мг/ч).

Дети и подростки (в возрасте от 1 года до 18 лет)

В качестве альтернативы пероральной терапии при невозможности ее проведения при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у пациентов с эрозивным рефлюкс-эзофагитом и/или выраженными симптомами рефлюксной болезни эзомепразол вводят парентерально 1 раз/сут, как часть курса терапии ГЭРБ (рекомендации по дозированию представлены в таблице).

Как правило, период парентерального применения препарата Нексиум пациента следует как можно быстрее перевести на прием препарата внутрь.

Рекомендации по дозированию эзомепразола для детей и подростков

В/в инъекции

Доза 40 мг: приготовленный раствор эзомепразола (5 мл, 8 мг/мл) вводится в/в в течение не менее 3 мин.

Доза 20 мг: половина приготовленного раствора эзомепразола (2.5 мл, 8 мг/мл) вводится в/в в течение не менее 3 мин. Неиспользованные остатки раствора следует утилизировать.

Доза 10 мг: 1.25 мл приготовленного раствора эзомепразола (8 мг/мл) вводится в/в в течение не менее 3 мин. Неиспользованные остатки раствора следует утилизировать.

В/в инфузии

Доза 40 мг: приготовленный раствор эзомепразола вводят в виде в/в инфузии в течение 10-30 мин.

Доза 20 мг: половину приготовленного раствора эзомепразола вводят в виде в/в инфузии в течение 10-30 мин. Неиспользованные остатки раствора следует утилизировать.

Доза 10 мг: четверть приготовленного раствора эзомепразола вводят в виде в/в инфузии в течение 10-30 мин. Неиспользованные остатки раствора следует утилизировать.

Особые группы пациентов

Не требуется коррекции дозы препарата Нексиум у пациентов с нарушением функции почек. В связи с ограниченным опытом применения препарата Нексиум у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов.

При ГЭРБ не требуется коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени максимальная суточная доза составляет 20 мг.

При кровотечении из пептической язвы коррекция дозы препарата Нексиум у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести не требуется. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени рекомендуется следующий режим введения препарата Нексиум : 80 мг в виде в/в инфузии в течение 30 мин с последующей продленной в/в инфузией в максимальной дозе 4 мг/ч в течение 71.5 ч.

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекция дозы препарата.

Правила приготовления и использования растворов для в/в введения

Деградация приготовленного раствора, главным образом, зависит от значения рН, в связи с чем для растворения препарата следует использовать только 0.9% раствор хлорида натрия для в/в введения.

Приготовленный раствор не следует смешивать или вводить совместно с другими лекарственными средствами.

Перед применением раствор следует оценить визуально на отсутствие видимых механических примесей и изменение цвета. Только прозрачный раствор может быть использован.

Приготовленный раствор рекомендуется вводить сразу после приготовления (с микробиологической точки зрения).

Приготовленный раствор следует использовать в течение 12 ч. Хранить при температуре не выше 30°С.

Неиспользованные остатки раствора следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Раствор для в/в инъекций (8 мг/мл) готовится путем добавления 5 мл 0.9% раствора хлорида натрия для в/в введения во флакон с 40 мг эзомепразола. Разведенный раствор эзомепразола представляет собой прозрачную жидкость от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Раствор для в/в инфузий 40 мг готовится путем растворения содержимого одного флакона с 40 мг эзомепразола в 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида для в/в введения.

Раствор для в/в инфузий 80 мг готовится путем растворения содержимого 2 флаконов с эзомепразолом 40 мг в 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида для в/в введения.

Разведенный раствор эзомепразола для инфузий представляет собой прозрачную жидкость от бесцветного до бледно-желтого цвета.

• повышенная чувствительность к колекальциферолу и/или к любому из вспомогательных веществ в составе препарата;
• гипервитаминоз витамина D;
• повышенная концентрация кальция в крови (гиперкальциемия);
• повышенное выделение кальция с мочой (гиперкальциурия);
• мочекаменная болезнь (образование кальциевых оксалатных камней);
• почечная остеодистрофия с гиперфосфатемией, псевдогипопаратиреоз;
• саркоидоз;
• острые и хронические заболевания печени и почек, почечная недостаточность;
• активная форма туберкулеза легких;
• детский возраст до 4 недель.

С осторожностью

У пациентов, находящихся в состоянии иммобилизации.

У пациентов, принимающих тиазидные диуретики, а также у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, принимающих сердечные гликозиды (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

В период беременности и грудного вскармливания (см. раздел "Беременность и лактация").

У грудных детей при предрасположенности к раннему зарастанию родничков (когда от рождения установлены малые размеры переднего темечка).

При приеме дополнительных количеств витамина D и кальция (например, в составе других препаратов), при нарушении экскреции кальция и фосфатов с мочой, при лечении производными бензотиадиазина и у иммобилизованных пациентов (риск развития гиперкальциемии и гиперкальциурии) (см. раздел "Особые указания").

У пациентов со следующими сопутствующими заболеваниями: атеросклероз, сердечная недостаточность, органические поражения сердца, гранулематозы, гиперфосфатемия, фосфатный нефроуролитиаз, заболевания ЖКТ, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гипотиреоз.

При наличии одного или нескольких из перечисленных заболеваний и состояний перед приемом препарата пациент должен проконсультироваться с врачом

• повышенная чувствительность к эзомепразолу, замещенным бензимидазолам или другим ингредиентам, входящим в состав препарата;
• наследственная непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция или сахаразо-изомальтазная недостаточность;
• детский возраст до 1 года или масса тела менее 10 кг (в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности применения препарата у данной группы пациентов), детский возраст 1-11 лет (по другим показаниям, кроме лечения эрозивного эзофагита и симптоматического лечения ГЭРБ) и детский возраст старше 12 лет по другим показаниями, кроме ГЭРБ;
• эзомепразол не должен приниматься совместно с атазанавиром и нелфинавиром (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды лекарственного взаимодействия»).

С осторожностью: тяжелая почечная недостаточность (опыт применения ограничен).

Частота нежелательных реакций не определена.

Со стороны обмена веществ и питания: гиперкальциемия и гиперкальциурия, снижение аппетита.

Со стороны нервной системы: головная боль.

Со стороны сердца: аритмии.

Со стороны сосудов: повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: обострение туберкулезного процесса в легких.

Со стороны ЖКТ: запор, метеоризм, тошнота, боль в животе или диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: реакции гиперчувствительности, такие как зуд, кожная сыпь и крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушения функции почек, полиурия.

При возникновении нежелательных реакций пациент должен обратиться к врачу.

Ниже приведены побочные эффекты, отмеченные при в/в и пероральном применении препарата Нексиум в ходе проведения клинических исследований и при постмаркетинговом изучении препарата Нексиум для приема внутрь.

Частота побочных эффектов приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - реакции в месте введения препарата*; нечасто - дерматит, зуд, сыпь, крапивница; редко - алопеция, фотосенсибилизация; очень редко - многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия, миалгия; очень редко - мышечная слабость.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, парестезия, сонливость; редко - нарушение вкуса.

Психические нарушения: нечасто - бессонница; редко - депрессия, возбуждение, замешательство; очень редко - галлюцинации, агрессивное поведение.

Со стороны ЖКТ: часто - боль в животе, запор, диарея, метеоризм, тошнота/рвота; нечасто - сухость во рту; редко - стоматит, кандидоз ЖКТ; очень редко - микроскопический колит (подтвержденный гистологически).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности печеночных ферментов; редко - гепатит (с желтухой и без); очень редко - печеночная недостаточность, энцефалопатия у пациентов с заболеваниями печени.

Со стороны половой системы и молочной железы: очень редко - гинекомастия.

Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения, тромбоцитопения; очень редко - агранулоцитоз, панцитопения.

Аллергические реакции: редко - реакции гиперчувствительности (например, лихорадка, ангионевротический отек, анафилактическая реакция/анафилактический шок).

Со стороны дыхательной системы: редко - бронхоспазм.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - интерстициальный нефрит.

Со стороны органа зрения: редко - нечеткость зрения.

Со стороны обмена веществ: редко - гипонатриемия; очень редко - гипомагниемия, гипокальциемия вследствие тяжелой гипомагниемии, гипокалиемия вследствие гипомагниемии.

Прочие: нечасто - периферические отеки; редко - недомогание, потливость.

*Реакции в месте введения препарата, в основном, отмечались в клиническом исследовании при назначении эзомепразола в высокой дозе в течение 3 сут (72 ч). При доклиническом изучении эзомепразола для в/в введения раздражающего действия выявлено не было, однако была отмечена слабая воспалительная реакция при п/к введении препарата, зависящая от концентрации эзомепразола.

Сообщалось об отдельных случаях необратимого нарушения зрения при в/в введении омепразола пациентам в критическом состоянии, особенно при введении в высоких дозах, причинно-следственной связи с приемом препарата не установлено.

Данные по безопасности применения эзомепразола у детей и подростков согласуются с профилем безопасности у взрослых.

Витамин D₃ является естественной формой витамина D, которая образуется у человека в коже под действием солнечных лучей. По сравнению с витамином D₂ характеризуется на 25% более высокой активностью.

Витамин D₃ является активным антирахитическим фактором. Самой важной функцией витамина D₃ является регулирование метаболизма кальция и фосфатов, что способствует правильной минерализации и росту скелета.

Колекальциферол играет существенную роль в абсорбции кальция и фосфатов в кишечнике, в транспорте минеральных солей и в процессе кальцификации костей, регулирует также выведение кальция и фосфатов почками.

Концентрация ионов кальция в крови обуславливает поддержание тонуса мышц скелетной мускулатуры, функцию миокарда, способствует проведению нервного возбуждения, регулирует процесс свертывания крови.

Недостаток витамина D в пище, нарушение его всасывания, дефицит кальция, а также недостаточное пребывание на солнце в период быстрого роста ребенка приводит к рахиту, у взрослых – к остеомаляции, у беременных могут возникнуть симптомы тетании, нарушение процессов обызвествления костей новорожденных.

Повышенная потребность в витамине D возникает у женщин в период менопаузы, поскольку у них часто развивается остеопороз в связи с гормональными нарушениями.

Витамин D обладает рядом так называемых внескелетных эффектов.

Витамин D участвует в функционировании иммунной системы путем модуляции уровней цитокинов и регулирует деление лимфоцитов Т-хелперов и дифференцировку В-лимфоцитов. В ряде исследований отмечено снижение заболеваемости инфекциями дыхательных путей на фоне приема витамина D.

Показано, что витамин D является важным звеном гомеостаза иммунной системы: предотвращает аутоиммунные заболевания (в т.ч. сахарный диабет 1 типа, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, воспалительные болезни кишечника).

Витамин D обладает антипролиферативным и продифференцирующим эффектами, которые обуславливают онкопротективное действие витамина D. Отмечено, что частота некоторых опухолей (рак молочной железы, рак толстого кишечника) повышается на фоне низкого уровня витамина D в крови.

Витамин D участвует в регуляции углеводного и жирового метаболизма путем влияния на синтез IRS1 (субстрат рецептора инсулина 1; участвует во внутриклеточных путях проведения сигнала рецептора инсулина), IGF (инсулиноподобный фактор роста; регулирует баланс жировой и мышечной ткани), PPAR-δ (активированный рецептор пролифераторов пероксисом, тип δ; способствует переработке избыточного холестерина).

По данным эпидемиологических исследований дефицит витамина D ассоциирован с риском метаболических нарушений (метаболический синдром и сахарный диабет 2 типа).

Рецепторы и метаболизирующие ферменты витамина D экспрессируются в артериальных сосудах, сердце и практически всех клетках и тканях, имеющих отношение к патогенезу сердечно-сосудистых заболеваний. На моделях у животных показаны антиатеросклеротическое действие, супрессия ренина и предупреждение повреждения миокарда и др. Низкие уровни витамина D у человека связаны с неблагоприятными факторами риска сердечно-сосудистой патологии, такими как сахарный диабет, дислипидемия, артериальная гипертензия, и ассоциированы с риском сердечно-сосудистых катастроф, в т.ч. инсультов.

В исследованиях на экспериментальных моделях болезни Альцгеймера показано, что витамин D₃ снижал накопление амилоида в мозге и улучшал когнитивную функцию.

В неинтервенционных исследованиях у человека показано, что частота развития деменции и болезни Альцгеймера увеличивается на фоне низкого уровня витамина D и низкого диетарного потребления витамина D. Отмечалось ухудшение когнитивной функции и заболеваемости болезнью Альцгеймера при низких уровнях витамина D.

Эзомепразол является S-изомером омепразола и снижает секрецию соляной кислоты в желудке путем специфического ингибирования протонной помпы в париетальных клетках желудка. S- и R-изомеры омепразола обладают сходной фармакодинамической активностью.

Механизм действия

Эзомепразол является слабым основанием, которое переходит в активную форму в сильно кислой среде секреторных канальцев париетальных клеток слизистой оболочки желудка и ингибирует протонную помпу - фермент Н+/К+- АТФазу, при этом происходит ингибирование как базальной, так и стимулированной секреции соляной кислоты.

Влияние на секрецию соляной кислоты в желудке

Действие эзомепразола развивается в течение 1 часа после перорального приема 20 мг или 40 мг. При ежедневном приеме препарата в течение 5 дней в дозе 20 мг один раз в сутки средняя максимальная концентрация соляной кислоты после стимуляции пентагастрином снижается на 90% (при измерении концентрации кислоты через 6-7 часов после приема препарата на 5-й день терапии). У пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) и наличием клинических симптомов через 5 дней ежедневного перорального приема эзомепразола в дозе 20 мг или 40 мг значение внутрижелудочного рН выше 4 поддерживалось в течение, в среднем, 13 и 17 часов из 24 часов. На фоне приема эзомепразола в дозе 20 мг в сутки, значение внутрижелудочного рН выше 4 поддерживалось не менее 8, 12 и 16 часов у 76%, 54% и 24% пациентов, соответственно. Для 40 мг эзомепразола это соотношение составляет 97%, 92% и 56%, соответственно.

Выявлена корреляция между концентрацией препарата в плазме и ингибированием секреции соляной кислоты (для оценки концентрации использовали параметр AUC (площадь под кривой «концентрация - время»)).

Терапевтический эффект, достигаемый в результате ингибирования секреции соляной кислоты

При приеме препарата Нексиум в дозе 40 мг заживление рефлюкс-эзофагита наступает приблизительно у 78% пациентов через 4 недели терапии и у 93% - через 8 недель терапии.

Лечение препаратом Нексиум в дозе 20 мг 2 раза в сутки в комбинации с соответствующими антибиотиками в течение одной недели приводит к успешной эрадикации Helicobacter pylori приблизительно у 90% пациентов.

Пациентам с неосложненной язвенной болезнью после недельного эрадикационного курса не требуется последующей монотерапии препаратами, понижающими секрецию желез желудка, для заживления язвы и устранения симптомов.

Была показана эффективность препарата Нексиум при кровотечении из пептической язвы, подтвержденном эндоскопическим исследованием.

Применение при ГЭРБ у детей (в возрасте 1-11 лет)

Заживление эрозивного эзофагита, подтвержденное данными эндоскопического исследования, наблюдали у 93,3% пациентов в возрасте 1-11 лет через 8 недель терапии препаратом Нексиум . Пациенты с массой тела менее 20 кг принимали Нексиум в суточной дозе 5 мг или 10 мг, а пациенты с массой тела более 20 кг -в суточной дозе 10 мг или 20 мг.

Другие эффекты, связанные с ингибированием секреции соляной кислоты

Во время лечения препаратами, понижающими секрецию желез желудка, концентрация гастрина в плазме повышается в результате снижения секреции соляной кислоты. Вследствие снижения секреции соляной кислоты повышается концентрация хромогранина А (CgA). Повышение концентрации CgA может оказывать влияние на результаты обследований для выявления нейроэндокринных опухолей. Для предотвращения данного влияния терапию ингибиторами протонной помпы необходимо приостановить за 5-14 дней до проведения исследования концентрации CgA. Если за это время концентрация CgA не вернулась к нормальному значению, исследование следует повторить. У детей и взрослых пациентов, длительное время получавших эзомепразол, отмечается увеличение количества энтерохромаффиноподобных клеток, вероятно, связанное с повышением концентрации гастрина в плазме. Клинической значимости данное явление не имеет.

У пациентов, принимающих препараты, понижающие секрецию желез желудка, в течение длительного промежутка времени, чаще отмечается образование железистых кист в желудке. Эти явления обусловлены физиологическими изменениями в результате выраженного ингибирования секреции соляной кислоты. Кисты доброкачественные и подвергаются обратному развитию.

Применение лекарственных препаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты в желудке, в том числе, ингибиторов протонной помпы, сопровождается увеличением содержания в желудке микробной флоры, в норме присутствующей в желудочно-кишечном тракте. Применение ингибиторов протонной помпы может приводить к незначительному увеличению риска инфекционных заболеваний желудочно-кишечного тракта, вызванного Salmonella spp., Campylobacter spp. и, у госпитализированных пациентов, вероятно, Clostridium difficile.

Нексиум показал лучшую эффективность по сравнению с ранитидином в отношении заживления язв желудка у пациентов, получавших нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2).

Нексиум показал высокую эффективность в отношении профилактики язв желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов, получавших НПВП (возрастная группа старше 60 лет и/или с пептической язвой в анамнезе), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Всасывание

Водный раствор колекальциферола всасывается лучше, чем масляный раствор (это имеет значение при применении у недоношенных детей, т.к. у данной категории пациентов наблюдается недостаточность продукции и поступления желчи в кишечник, что нарушает всасывание витаминов в виде масляных растворов).

После перорального приема колекальциферол быстро абсорбируется из дистального отдела тонкого кишечника, поступает в лимфатическую систему, попадает в печень и в общий кровоток.

Распределение

В крови связывается с α₂-глобулинами и частично с альбуминами. Колекальциферол накапливается в печени, костях, скелетных мышцах, почках, надпочечниках, миокарде, жировой ткани. C_max в тканях достигается через 4-5 ч, после этого несколько снижается, сохраняясь длительное время на постоянном уровне. Кумулирует. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Метаболизм

Биотрансформация происходит в печени и почках: в печени колекальциферол превращается в неактивный метаболит кальцифедиол (25-дигидроколекальциферол), в почках – из кальцифедиола превращается в активный метаболит кальцитриол (1.25-дигидроксиколекальциферол) и неактивный метаболит 24,25-дигидроксиколекальциферол. Подвергается кишечно-печеночной рециркуляции.

Выведение

Выводится препарат в основном с желчью и незначительное количество – почками.

Абсорбция и распределение

Кажущийся V_d при равновесном состоянии у здоровых добровольцев составляет приблизительно 0.22 л/кг массы тела. Связывание с белками плазмы - 97%.

Метаболизм и выведение

Эзомепразол подвергается полному метаболизму с участием изоферментов системы цитохрома Р450. Основная часть метаболизируется при участии специфического полиморфного изофермента CYP2C19, при этом образуются гидроксилированные и десметилированные метаболиты эзомепразола. Метаболизм оставшейся части осуществляется изоферментом CYP3A4; при этом образуется сульфопроизводное эзомепразола - основной метаболит, определяемый в плазме.

Параметры, приведенные ниже, отражают, в основном, характер фармакокинетики у пациентов с повышенной активностью изофермента CYP2C19.

Общий плазменный клиренс составляет примерно 17 л/ч после однократного приема препарата и 9 л/ч - после многократного приема. T_1/2 составляет 1.3 ч после повторных приемов препарата 1 раз/сут. AUC увеличивается при повторном введении. Это увеличение является дозо- и времязависимым, что является следствием снижения метаболизма при "первом прохождении" через печень, а также снижения системного клиренса, вероятно, вызванного тем, что эзомепразол и/или его сульфосодержащий метаболит ингибируют изофермент CYP2C19.

При ежедневном применении 1 раз/сут эзомепразол полностью выводится из плазмы в перерыве между приемами. Тенденции к кумуляции не отмечено.

При повторном в/в введении эзомепразола в дозе 40 мг средняя C_max в плазме составляет приблизительно 13.6 мкмоль/л. При приеме внутрь в аналогичных дозах C_max в плазме в среднем составляет 4.6 мкмоль/л. Несколько меньше увеличивается общая экспозиция (приблизительно на 30%) при в/в введении эзомепразола, по сравнению с приемом внутрь.

При в/в введении эзомепразола в дозах 40 мг, 80 мг и 120 мг в течение 30 мин с последующим в/в введением в дозе 4 мг/ч или 8 мг/ч в течение 23.5 ч была показана линейная зависимость AUC от вводимой дозы.

Основные метаболиты эзомепразола не влияют на секрецию соляной кислоты в желудке. При приеме внутрь до 80% дозы препарата выводится в виде метаболитов с мочой, остальная часть - с калом. В моче обнаруживается менее 1% неизмененного эзомепразола.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Приблизительно у 2.9±1.5% населения снижена активность изофермента CYP2C19 (пациенты с медленным метаболизмом). У таких пациентов метаболизм эзомепразола в основном осуществляется в результате действия CYP3A4 и при повторном приеме внутрь 40 мг эзомепразола 1 раз/сут средняя AUC на 100% выше, чем у пациентов с активным ферментом CYP2C19 (пациенты с быстрым метаболизмом). Средние значения C_max в плазме у пациентов с медленным метаболизмом повышены приблизительно на 60%. Сходные различия выявлены при в/в введении эзомепразола. Отмеченные особенности не влияют на дозу и способ применения эзомерпазола.

У пациентов пожилого возраста (71-80 лет) метаболизм эзомепразола значительно не изменяется.

Метаболизм эзомепразола у пациентов с нарушением функции печени умеренной и средней степеней тяжести может нарушаться. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени скорость метаболизма снижена, что приводит к удвоению AUC для эзомепразола. Тенденции к кумуляции эзомепразола и его основных метаболитов при приеме препарата 1 раз/сут не отмечается.

Изучение фармакокинетики у пациентов со сниженной функцией почек не проводилось. Поскольку через почки осуществляется выведение не самого эзомепразола, а его метаболитов, можно полагать, что метаболизм эзомепразола у пациентов с нарушением функции почек не изменяется.

Изучение фармакокинетики эзомепразола у детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет проводилось после 3-минутной в/в инъекции 1 раз/сут в течение 4 дней. Максимальную равновесную концентрацию препарата в плазме крови (C_ss,max) оценивали через 5 мин после введения дозы у детей во всех возрастных группах, а у взрослых пациентов - через 7 мин после введения препарата в дозе 40 мг и по окончании инфузии препарата в дозе 20 мг.

В таблице представлены результаты оценки системной экспозиции эзомепразола в виде средних геометрических (диапазона).

* Возрастная группа от 0 до 1 мес включала пациентов со скорректированным возрастом (сумма внутриутробного возраста и возраста после рождения в полных неделях) ≥32 полных недель и <44 полных недель. Возрастная группа от 1 до 11 мес включала пациентов со скорректированным возрастом ≥44 полных недель.

** два пациента были исключены - один в связи со сниженной активностью фермента CYP2C19, второй - в связи с сопутствующим применением ингибитора изофермента CYP3A4.

Согласно построенной модели C_ss,max после в/в введения эзомепразола в виде 10-минутной, 20-минутной, 30-минутной инфузии уменьшится, в среднем, на 37%-49%, 54%-66%, 61%-72%, соответственно, во всех возрастных группах и группах дозирования по сравнению со значением C_ss,max после 3-минутной инъекции.

В период беременности не следует применять препарат в дозах, превышающих рекомендованные для профилактики дефицита витамина D (см. раздел "Режим дозирования"), из-за возможности проявления тератогенного действия в случае передозировки.

С осторожностью следует назначать витамин D₃ женщинам в период грудного вскармливания, т.к. препарат, принимаемый в высоких дозах матерью, может вызвать симптомы передозировки у ребенка.

В случае применения препарата при беременности и в период грудного вскармливания необходимо учитывать поступление витамина D из других источников, суточная доза витамина D не должна превышать 600 МЕ.

В настоящее время данные о применении эзомепразола при беременности ограничены. Назначать препарат при беременности следует только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено какого-либо прямого или косвенного отрицательного воздействия препарата Нексиум на развитие эмбриона или плода. Введение рацемической смеси препарата также не оказывало какого-либо отрицательного воздействия на животных при беременности, родах, а также в период постнатального развития.

Нет данных о применении препарата у женщин в период лактации. Неизвестно, выделяется ли эзомепразол с грудным молоком, поэтому не следует назначать Нексиум в период грудного вскармливания. В случае необходимости терапии препаратом Нексиум в период лактации следует рассмотреть возможность прекращения грудного вскармливания.

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекция дозы препарата.

Избегать передозировки.

При приеме препарата следует учитывать количество витамина D и кальция, поступающих с пищей и в составе других лекарственных препаратов.

Слишком высокие дозы витамина D₃, применяемые продолжительно, или ударные дозы могут быть причиной хронического гипервитаминоза D₃.

Не следует применять одновременно с витамином D₃ высокие дозы кальция.

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушенной экскрецией кальция и фосфатов с мочой, при лечении производными бензотиадиазина и у иммобилизованных пациентов (риск развития гиперкальциемии и гиперкальциурии). У таких пациентов следует контролировать концентрацию кальция в плазме крови и моче.

Не следует принимать витамин D₃ при псевдогипопаратиреозе, т.к. при этом заболевании потребность в витамине D может быть снижена, что может привести к риску длительной передозировки.

К основным клиническим проявлениям рахита легкой степени относятся нервная возбудимость, беспокойство, вздрагивания при резком звуке, вспышке света, нарушения ритма сна, поверхностный "тревожный" сон, потливость, зуд кожи, облысение затылка, податливость краев большого родничка.

Наличие видимых деформаций костной ткани характерно для средней и тяжелой степени рахита, которые, как правило, требуют госпитализации и проведения комплексной терапии, назначаемой врачом по результатам обследования.

Повторное проведение курсов терапии остеопороза возможно по рекомендации врача в зависимости от результатов оценки маркеров костного обмена и обмена кальция. Если врач назначил более длительное лечение, чем рекомендовано в инструкции, то следует регулярно (через каждые три месяца терапии) определять концентрацию кальция в сыворотке крови и моче, а также проводить оценку функции почек путем измерения концентрации креатинина в сыворотке крови. При необходимости доза может быть скорректирована врачом в соответствии с концентрацией кальция в сыворотке крови.

В случае гиперкальциемии или наличия признаков нарушения функции почек дозу препарата следует снизить или приостановить лечение. Если концентрация кальция в моче превышает 7.5 ммоль/24 ч (300 мг/24 ч), рекомендуется снизить дозу препарата или приостановить лечение.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о возможном влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами отсутствуют.

При наличии любых тревожных симптомов (например, таких как значительная спонтанная потеря массы тела, повторная рвота, дисфагия, рвота с примесью крови или мелена), а также при наличии язвы желудка (или при подозрении на язву желудка) следует исключить наличие злокачественного новообразования, поскольку лечение препаратом Нексиум может привести к сглаживанию симптоматики и отсрочить постановку диагноза.

В редких случаях у пациентов, длительное время принимавших омепразол, при гистологическом исследовании биоптатов слизистой оболочки тела желудка выявлялся атрофический гастрит.

Пациенты, принимающие препарат в течение длительного периода (особенно более года), должны находиться под регулярным наблюдением врача.

Длительный прием препарата не показан детям и подросткам в возрасте до 12 лет.

Пациенты, принимающие Нексиум «по необходимости», должны быть проинструктированы о необходимости связаться со своим врачом при изменении характера симптомов. Принимая во внимание колебания концентрации эзомепразола в плазме при назначении терапии «по необходимости», следует учитывать взаимодействие препарата с другими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды лекарственного взаимодействия»). При назначении препарата Нексиум для эрадикации Helicobacter pylori должна учитываться возможность лекарственных взаимодействий для всех компонентов тройной терапии. Кларитромицин является мощным ингибитором изофермента CYP3А4, поэтому при назначении эрадикационной терапии пациентам, получающим другие препараты, метаболизирующиеся с участием изофермента CYP3А4 (например, цизаприда), необходимо учитывать возможные противопоказания и взаимодействия кларитромицина с этими лекарственными средствами.

Препарат Нексиум содержит сахарозу и декстрозу, поэтому он противопоказан пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или сахаразо-изомальтазной недостаточностью.

По результатам исследований отмечено фармакокинетическое/фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг и поддерживающая доза 75 мг/сут) и эзомепразолом (40 мг/сут внутрь), которое приводит к снижению экспозиции к активному метаболиту клопидогрела в среднем на 40% и снижению максимального ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в среднем на 14%. Поэтому следует избегать одновременного применения эзомепразола и клопидогрела (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды лекарственного взаимодействия»).

Отдельные наблюдательные исследования указывают на то, что терапия ингибиторами протонной помпы может незначительно повышать риск связанных с остеопорозом переломов, однако в других подобных исследованиях повышение риска не отмечено.

В рандомизированных, двойных слепых, контролируемых клинических исследованиях омепразола и эзомепразола, включая два открытых исследования длительной терапии (более 12 лет), не была подтверждена связь переломов на фоне остеопороза с применением ингибиторов протонной помпы. Хотя причинно-следственная связь применения омепразола/эзомепразола с переломами на фоне остеопороза не установлена, пациенты с риском развития остеопороза или переломов на его фоне должны находиться под соответствующим клиническим наблюдением.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В связи с тем, что во время терапии препаратом Нексиум могут наблюдаться головокружение, нечеткость зрения и сонливость, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и другими механизмами.

Противоэпилептические средства (особенно фенитоин и фенобарбитал, примидон), рифампицин, колестирамин снижают реабсорбцию витамина D₃.

Применение одновременно с тиазидными диуретиками повышает риск развития гиперкальциемии. В подобных случаях необходимо проводить постоянный мониторинг концентрации кальция в крови.

При гипервитаминозе витамина D₃ возможно усиление действия сердечных гликозидов и повышение риска возникновения аритмии, обусловленные развитием гиперкальциемии (целесообразны контроль концентрации кальция в крови, ЭКГ, а также коррекция дозы сердечного гликозида).

Сопутствующая терапия ГКС может снижать эффективность витамина D₃.

Длительное применение антацидных средств, содержащих алюминий и магний, в комбинации с витамином D₃ может способствовать повышению концентрации алюминия и магния в крови и, как следствие, токсическому влиянию алюминия на костную ткань и гипермагниемии у пациентов с почечной недостаточностью.

Колестирамин, колестипол и минеральные масла снижают абсорбцию из ЖКТ жирорастворимых витаминов и требуют повышения их дозы.

Сопутствующее применение бензодиазепинов повышает риск развития гиперкальциемии.

Препараты, содержащие высокие концентрации кальция и фосфора, увеличивают риск развития гиперфосфатемии.

При одновременном применении с натрия фторидом интервал между приемом должен составлять не менее 2 ч; с пероральными формами тетрациклинов – не менее 3 ч.

Одновременное применение с другими аналогами витамина D повышает риск развития гипервитаминоза витамина D.

Кетоконазол может угнетать как биосинтез, так и катаболизм 1.25(OH)2-колекальциферола.

Витамин D является антагонистом препаратов, применяемых при гиперкальциемии: кальцитонин, этидронат, памидронат, пликамицин, галлия нитрат.

Изониазид и рифампицин способны снижать эффект препарата из-за увеличения скорости биотрансформации.

Витамин D₃ не взаимодействует с пищей.

Влияние эзомепразола на фармакокинетику других лекарственных препаратов.

Снижение секреции соляной кислоты в желудке на фоне лечения эзомепразолом и другими ингибиторами протонной помпы может привести к снижению или повышению абсорбции препаратов, всасывание которых зависит от кислотности среды. Подобно другим препаратам, снижающим кислотность желудочного сока, лечение эзомепразолом может привести к снижению всасывания кетоконазола, итраконазола и эрлотиниба, а так же повышению всасывания таких препаратов, как дигоксин. Совместный прием омепразола в дозе 20 мг один раз в сутки и дигоксина повышает биодоступность дигоксина на 10% (биодоступность дигоксина повышалась на величину до 30% у 20% пациентов).

Было показано, что омепразол взаимодействует с некоторыми антиретровирусными препаратами. Механизмы и клиническое значение этих взаимодействий не всегда известны. Увеличение значения рН на фоне терапии омепразолом может влиять на всасывание антиретровирусных препаратов. Также возможно взаимодействие на уровне изофермента CYP2C19. При совместном применении омепразола и некоторых антиретровирусных препаратов, таких как атазанавир и нелфинавир, на фоне терапии омепразолом, отмечается снижение их концентрации в сыворотке. Поэтому их одновременное применение не рекомендуется. Совместное применение омепразола (40 мг один раз в сутки) с атазанавиром 300 мг / ритонавиром 100 мг здоровыми добровольцами приводило к существенному уменьшению биодоступности атазанавира (площадь под кривой «концентрация-время», C_max и C_min уменьшались приблизительно на 75%). Увеличение дозы атазанавира до 400 мг не компенсировало воздействия омепразола на биодоступность атазанавира.

При одновременном применении омепразола и саквинавира было отмечено повышение концентрации саквинавира в сыворотке, при применении с некоторыми другими антиретровирусными препаратами их концентрация не менялась. Учитывая сходные фармакокинетические и фармакодинамические свойства омепразола и эзомепразола, совместное применение эзомепразола с антиретровирусными препаратами, такими как атазанавир и нелфинавир, не рекомендуется.

Эзомепразол ингибирует CYP2C19 - основной изофермент, участвующий в его метаболизме. Соответственно, совместное применение эзомепразола с другими препаратами, в метаболизме которых принимает участие изофермент CYP2C19, такими как диазепам, циталопрам, имипрамин, кломипрамин, фенитоин и др., может привести к повышению концентраций этих препаратов в плазме, что, в свою очередь, может потребовать снижения дозы. Об этом взаимодействии особенно важно помнить при применении препарата Нексиум в режиме «по необходимости». При совместном приеме 30 мг эзомепразола и диазепама, который является субстратом изофермента CYP2C19, отмечается снижение клиренса диазепама на 45%.

Применение эзомепразола в дозе 40 мг приводило к повышению остаточной концентрации фенитоина у пациентов с эпилепсией на 13%. В связи с этим рекомендуется контролировать концентрации фенитоина в плазме в начале лечения эзомепразолом и при его отмене.

Применение омепразола в дозе 40 мг один раз в сутки приводило к увеличению площади под кривой «концентрация - время» и C_max вориконазола (субстрат изофермента CYP2C19) на 15% и 41%, соответственно.

Совместный прием варфарина с 40 мг эзомепразола не приводит к изменению времени коагуляции у пациентов, длительно принимающих варфарин. Однако сообщалось о нескольких случаях клинически значимого повышения МНО (международное нормализованное отношение) при совместном применении варфарина и эзомепразола. Рекомендуется контролировать МНО в начале и по окончании совместного применения эзомепразола и варфарина или других производных кумарина.

По результатам исследований отмечено фармакокинетическое/фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг и поддерживающая доза 75 мг/сут.) и эзомепразолом (40 мг/сут. внутрь), которое приводит к снижению экспозиции активного метаболита клопидогрела в среднем на 40% и снижению максимального ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в среднем на 14%.

Клиническая значимость этого взаимодействия не ясна. В проспективном исследовании у пациентов, получавших плацебо или омепразол в дозе 20 мг/сут. одновременно с терапией клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой (АСК), и при анализе клинических исходов масштабных рандомизированных исследований не было показано повышения риска сердечно-сосудистых осложнений при совместном применении клопидогрела и ингибиторов протонной помпы, включая эзомепразол.

Результаты ряда наблюдательных исследований противоречивы и не дают однозначного ответа о наличии или отсутствии повышенного риска тромбоэмболических сердечно-сосудистых осложнений на фоне совместного применения клопидогрела и ингибиторов протонной помпы.

При применении клопидогрела совместно с фиксированной комбинацией 20 мг эзомепразола и 81 мг АСК экспозиция активного метаболита клопидогрела снизилась почти на 40% по сравнению с монотерапией клопидогрелом, при этом максимальные уровни ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов были одинаковыми, что, вероятно, связано с одновременным приемом АСК в низкой дозе.

Эзомепразол, подобно омепразолу, ингибирует изофермент CYP2C19. Совместный прием цилостазола и 40 мг омепразола приводит к увеличению фармакокинетических параметров цилостазола у здоровых добровольцев: Cmax и AUC на 18% и 26%, соответственно. Аналогичные параметры одного из активных метаболитов цилостазола повышаются на 29% и 69%, соответственно.

Совместный прием цизаприда с 40 мг эзомепразола приводит к повышению значений фармакокинетических параметров цизаприда у здоровых добровольцев: AUC - на 32% и периода полувыведения на 31%, однако максимальная концентрация цизаприда в плазме при этом значительно не изменяется. Незначительное удлинение интервала QT, которое наблюдалось при монотерапии цизапридом, при добавлении препарата Нексиум не увеличивалось (см. раздел «Особые указания»).

При одновременном применении эзомепразола и такролимуса было отмечено повышение концентрации такролимуса в сыворотке крови.

У некоторых пациентов отмечали повышение концентрации метотрексата на фоне совместного применения с ингибиторами протонной помпы. При применении высоких доз метотрексата следует рассмотреть возможность временной отмены эзомепразола.

Нексиум не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики амоксициллина и хинидина.

Исследования по оценке краткосрочного совместного применения эзомепразола и напроксена или рофекоксиба не выявили клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Влияние лекарственных препаратов на фармакокинетику эзомепразола.

В метаболизме эзомепразола принимают участие изоферменты CYP2C19 и CYP3A4. Совместное применение эзомепразола с кларитромицином (500 мг 2 раза в сутки), который ингибирует изофермент CYP3А4, приводит к увеличению значения AUC эзомепразола в 2 раза. Совместное применение эзомепразола и комбинированного ингибитора изоферментов CYP3А4 и CYP2C19, например, вориконазола, может приводить к более чем 2-х кратному увеличению значения AUC для эзомепразола. Как правило, в таких случаях не требуется коррекции дозы эзомепразола. Коррекция дозы эзомепразола может потребоваться у пациентов с тяжелым нарушением функции печени и при длительном его применении. Длительный прием препарата не показан детям и подросткам в возрасте до 12 лет.

Лекарственные препараты, индуцирующие изоферменты CYP2C19 и CYP3A4, такие как, рифампицин и препараты зверобоя продырявленного, при совместном применении с эзомепразолом могут приводить к снижению концентрации эзомепразола в плазме крови за счет ускорения метаболизма эзомепразола.

Симптомы острой передозировки витамина D₃: ранние проявления (обусловленные гиперкальциемией) – запор или диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, головная боль, жажда, поллакиурия, никтурия, полиурия, анорексия, металлический привкус во рту, тошнота, рвота, общая слабость и усталость, гиперкальциемия, гиперкальциурия, дегидратация; поздние проявления – боль в костях, помутнение мочи (появление в моче гиалиновых цилиндров, протеинурии, лейкоцитурии), повышение АД, кожный зуд, фоточувствительность глаз, гиперемия конъюнктивы, аритмия, сонливость, миалгия, тошнота, рвота, панкреатит, гастралгия, похудание, редко – психоз (изменения психики) и изменение настроения.

Симптомы хронической передозировки витамина D₃ (при приеме в течение нескольких недель или месяцев для взрослых в дозах 20000-60000 МЕ/сут, детей – 2000-4000 МЕ/сут): кальциноз мягких тканей, почек, легких, кровеносных сосудов, артериальная гипертензия, почечная и хроническая сердечная недостаточность (эти эффекты наиболее часто возникают при присоединении к гиперкальциемии гиперфосфатемии), нарушение роста у детей (длительный прием в дозе 1800 МЕ/сут).

Лечение: при появлении вышеописанных симптомов следует прервать применение препарата и обратиться к врачу. Показана диета с низким содержанием кальция (в течение нескольких недель), потребление больших количеств жидкости, форсированный диурез с применением фуросемида, электролитов, а также назначение ГКС, кальцитонина. При надлежащем функционировании почек концентрация кальция в плазме крови может быть значительно снижена путем инфузии изотонического раствора хлорида натрия (3-6 л в течение 24 ч) с добавлением фуросемида и, в некоторых случаях, также натрия эдетата в дозе 15 мг/кг/ч, при одновременном постоянном мониторинге концентрации кальция в плазме крови и данных ЭКГ. При олигоанурии, напротив, необходимо проведение гемодиализа (диализат без кальция). Специфический антидот неизвестен.

Для предупреждения передозировки в ряде случаев рекомендуется контроль концентрации кальция в крови.

На настоящий момент описаны крайне редкие случаи умышленной передозировки.

Симптомы: при пероральном приеме эзомепразола в дозе 280 мг отмечались общая слабость и симптомы со стороны ЖКТ. Разовый прием эзомепразола внутрь в дозе 80 мг и в/в введение в дозе 308 мг в течение 24 ч не вызывали каких-либо отрицательных последствий.

Лечение: специфический антидот неизвестен. Эзомепразол хорошо связывается с белками плазмы, поэтому диализ малоэффективен. При передозировке необходимо проводить симптоматическое и общее поддерживающее лечение.