ДэТриФерол и Риалтрис

• профилактика дефицита витамина D и заболеваний, связанных с его недостаточностью (рахита, остеомаляции);
• лечение рахита;
• комплексная терапия остеопороза различного генеза.

• симптоматическая терапия сезонного аллергического ринита у взрослых и детей старше 6 лет;
• симптоматическая терапия круглогодичного аллергического ринита у взрослых и подростков старше 12 лет.

Риалтрис облегчает симптомы аллергического ринита, такие как заложенность носа, насморк, чихание, зуд в носу, слезотечение, зуд и покраснение глаз.

Перорально.

Препарат принимать в ложечке жидкости.

Перед началом использования рекомендуется, держа флакон вертикально отверстием вниз, встряхнуть до появления капли.

1 капля содержит около 500 МЕ витамина D₃.

Профилактика рахита

Доношенные новорожденные с 4 недель жизни – 1 капля (500 МЕ)/сут.

Недоношенные дети с 4 недель жизни – 2 капли (1000 МЕ)/сут в течение первого года жизни, затем по 1 капле (500 МЕ)/сут.

Препарат применять в течение первых двух лет жизни ребенка, в периоды пониженной инсоляции (особенно в зимний период).

Лечение рахита

При отсутствии видимых деформаций костной системы (легкая степень рахита) – по 2-3 капли (1000-1500 МЕ)/сут, лечение продолжать в течение 30 дней.

При наличии деформаций костной системы, характерных для рахита средней и тяжелой степени – по 4-8 капель (2000-4000 МЕ)/сут. Лечение продолжать в течение 30-45 дней. Доза препарата и продолжительность терапии зависят от выраженности изменений и определяются врачом (см. раздел "Особые указания").

Профилактика дефицита витамина D и заболеваний, связанных с его недостаточностью (остеомаляции)

По 1 капле (500 МЕ)/сут в течение всего периода, сопровождающегося дефицитом поступления витамина D. Минимальная продолжительность курса профилактики – 1 месяц.

При комплексном лечении остеопороза

По 1-2 капли (500-1000 МЕ)/сут в течение 3 месяцев. Повторное проведение курсов терапии возможно по рекомендации врача в зависимости от результатов оценки маркеров костного обмена и обмена кальция (см. раздел "Особые указания").

Интраназально.

Сезонный и круглогодичный аллергический ринит у взрослых и подростков старше 12 лет

Рекомендуемая доза препарата Риалтрис составляет 2 впрыскивания в каждый носовой ход 2 раза/сут. Облегчение симптомов наблюдается через 10 мин после введения первой дозы.

Сезонный аллергический ринит у детей с 6 до 11 лет

Рекомендуемая доза Риалтрис составляет 1 впрыскивание в каждый носовой ход 2 раза/сут.

Особые группы пациентов

Эффективность и безопасность препарата Риалтрис у детей до 6 лет при лечении сезонного аллергического ринита и у детей до 12 лет при лечении круглогодичного аллергического ринита не установлены.

Способ применения

Препарат Риалтрис следует применять только интраназально.

Перед каждым применением следует хорошо встряхнуть флакон.

Избегайте попадания препарата Риалтрис в глаза или в рот.

Флакон с препаратом Риалтрис (рис. 1).

Рис. 1

Подготовка флакона с назальным спреем

Перед первым применением препарата Риалтрис хорошо встряхните флакон и заполните дозирующее устройство.

Заполнение дозирующего устройства препарата Риалтрис перед первым применением

Перед заполнением дозирующего устройства хорошо встряхните флакон.

Шаг 1. Снимите защитный пластиковый колпачок с распылительной насадки флакона (см. рис. 2).

Рис. 2

Шаг 2. Подготовка флакона с препаратом

• Крепко удерживайте флакон с назальным спреем в вертикальном положении, поместив указательный и средний палец с двух сторон дозирующего устройства (место опоры для пальца) и упираясь в ребристое дно флакона большим пальцем.
• Перед первым применением быстро и сильно нажмите на дозирующее устройство 6 раз, распыляя спрей в воздух до появления мелкодисперсного аэрозоля, избегая при этом попадания в глаза и на лицо. (см. рис. 3).
• Если вы не использовали препарата Риалтрис в течение 14 дней и более, хорошо встряхните флакон и заполните дозирующее устройство, нажав на него 2 раза или нажимая до тех пор, пока не появится мелкодисперсный аэрозоль.

Рис. 3

Теперь флакон готов к использованию.

Применение препарата Риалтрис

Шаг 3. Осторожно высморкайтесь, чтобы освободить носовые ходы. (см. рис. 4).

Рис. 4

Шаг 4. Использование препарата

Перед каждым применением (утром и вечером) хорошо встряхните флакон.

Крепко удерживайте флакон, поместив указательный и средний палец с двух сторон дозирующего устройства (место опоры для пальца) и упираясь в ребристое дно флакона большим пальцем. (см. рис. 5).

Рис. 5

• Закройте одну ноздрю пальцем. Введите кончик распылительной насадки в другую ноздрю, направляя его к внешней стороне носа, вбок от носовой перегородки (стенка между двумя ноздрями) (см. рис. 6).
• Слегка наклоните голову вперед. Держите флакон в вертикальном положении и 1 раз быстро и сильно нажмите на дозирующее устройство для приведения его в действие. После распыления сделайте осторожный вдох носом (втяните в себя). Затем сделайте выдох ртом (см. рис. 7).
• Постарайтесь избегать попадания спрея в глаза и не распыляйте его непосредственного на носовую перегородку.
• Повторяя описанные выше шаги, сделайте второе распыление в ту же самую ноздрю.
• Повторите те же самые действия, сделав 2 распыления в другую ноздрю.

Рис. 6

Рис. 7

• Постарайтесь не высмаркиваться в течение следующих 15 мин, чтобы дать препарату Риалтрис возможность начать действовать. Не запрокидывайте голову назад сразу же после применения препарата, чтобы не допустить попадания препарата в горло.
• После каждого применения протрите распылительную насадку чистой сухой тканью (см. рис. 8).

Рис. 8

Придерживая дозирующее устройство, закройте распылительную насадку защитным колпачком, нажав на него до слышимого щелчка (см. рис. 9).

Рис. 9

Как очистить дозирующее устройство препарата Риалтрис при его засорении

Не пытайтесь прочистить дозирующее устройство с помощью иглы или других острых предметов. Вы можете повредить дозирующее устройство и получить неправильную дозу лекарственного препарата.

Если дозирующее устройство засорилось, аккуратно снимите его, потянув вверх. Снимите защитный колпачок и погрузите дозирующее устройство в теплую воду (см. рис. 10).

Рис. 10

Если дозирующее устройство засорилось, аккуратно снимите его, потянув вверх (см. рис. 11).

Рис. 11

Снимите защитный колпачок и погрузите только дозирующее устройство в теплую воду (см. рис. 12).

Рис. 12

После замачивания в течение примерно 15 мин промойте дозирующее устройство с двух сторон под струей теплой воды из-под крана в течение 1-2 мин и позвольте ему полностью высохнуть (см. рис. 13).

Рис.13

После высыхания снова закройте дозирующее устройство флакона защитным колпачком (см. рис.14).

Рис. 14

После очистки обратитесь к приведенному пункту "Заполнение дозирующего устройства препарата Риалтрис перед первым применением" и заново подготовьте дозирующее устройство, сделав 2 распыления. Закройте флакон защитном колпачком. Препарат Риалтрис готов к применению.

В случае необходимости повторной очистки снова повторите описанную процедуру.

• повышенная чувствительность к колекальциферолу и/или к любому из вспомогательных веществ в составе препарата;
• гипервитаминоз витамина D;
• повышенная концентрация кальция в крови (гиперкальциемия);
• повышенное выделение кальция с мочой (гиперкальциурия);
• мочекаменная болезнь (образование кальциевых оксалатных камней);
• почечная остеодистрофия с гиперфосфатемией, псевдогипопаратиреоз;
• саркоидоз;
• острые и хронические заболевания печени и почек, почечная недостаточность;
• активная форма туберкулеза легких;
• детский возраст до 4 недель.

С осторожностью

У пациентов, находящихся в состоянии иммобилизации.

У пациентов, принимающих тиазидные диуретики, а также у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, принимающих сердечные гликозиды (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

В период беременности и грудного вскармливания (см. раздел "Беременность и лактация").

У грудных детей при предрасположенности к раннему зарастанию родничков (когда от рождения установлены малые размеры переднего темечка).

При приеме дополнительных количеств витамина D и кальция (например, в составе других препаратов), при нарушении экскреции кальция и фосфатов с мочой, при лечении производными бензотиадиазина и у иммобилизованных пациентов (риск развития гиперкальциемии и гиперкальциурии) (см. раздел "Особые указания").

У пациентов со следующими сопутствующими заболеваниями: атеросклероз, сердечная недостаточность, органические поражения сердца, гранулематозы, гиперфосфатемия, фосфатный нефроуролитиаз, заболевания ЖКТ, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гипотиреоз.

При наличии одного или нескольких из перечисленных заболеваний и состояний перед приемом препарата пациент должен проконсультироваться с врачом

• гиперчувствительность к мометазона фуроату, олопатадину или к любому из вспомогательных веществ;
• недавнее оперативное вмешательство или травма носа с повреждением слизистой оболочки носовой полости - до заживления раны (в связи с замедляющим действием ГКС на процесс заживления);
• наличие нелеченной местной инфекции с вовлечением в процесс слизистой оболочки носовой полости (например, вызванной Herpes simplex);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 6 лет при терапии сезонного аллергического ринита (в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности);
• детский возраст до 12 лет при терапии круглогодичного аллергического ринита (в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью

Препарат следует применять с осторожностью при туберкулезной инфекции (активной и латентной) респираторного тракта; нелеченой грибковой, бактериальной, системной вирусной инфекции или инфекции, вызванной Herpes simplex с поражением глаз (в виде исключения возможно назначение препарата при перечисленных инфекциях по указанию врача).

Частота нежелательных реакций не определена.

Со стороны обмена веществ и питания: гиперкальциемия и гиперкальциурия, снижение аппетита.

Со стороны нервной системы: головная боль.

Со стороны сердца: аритмии.

Со стороны сосудов: повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: обострение туберкулезного процесса в легких.

Со стороны ЖКТ: запор, метеоризм, тошнота, боль в животе или диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: реакции гиперчувствительности, такие как зуд, кожная сыпь и крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушения функции почек, полиурия.

При возникновении нежелательных реакций пациент должен обратиться к врачу.

В продолжительном клиническом исследовании (52 недели лечения) у пациентов с круглогодичным аллергическим ринитом наиболее частыми нежелательными реакциями при применении препарата Риалтрис (≥2% и выше, чем в группе плацебо) были инфекции верхних дыхательных путей, носовое кровотечение, головная боль, дискомфорт в носу, вирусные заболевания верхних дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей, кашель и дисгевзия.

Частота определялась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

* сообщается при приеме ГКС.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нежелательные реакции при применении ГКС

При системном и местном применении ГКС возможно развитие следующих нежелательных реакций:

• язвы слизистой оболочки носа, перфорация носовой перегородки, носовое кровотечение, ухудшение заживления ран и инфекции, вызванные Candida albicans;
• глаукома, катаракта и хориоретинальные нарушения;
• иммуносупрессия;
• влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему систему, включая замедление роста.

Пациенты детского возраста

В исследовании эффективности и безопасности у пациентов от 6 до 11 лет с сезонным аллергическим ринитом наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями (≥1% случаев) в группе применения препарата Риалтрис являлись дисгевзия (1.3%), головная боль (1.3%) и отклонения результатов при обследовании ЛОР-органов (1.3%).

Частота, тип и тяжесть нежелательных реакций, наблюдаемых у пациентов детского возраста, были сопоставимы с таковыми параметрами в популяции взрослых пациентов.

Витамин D₃ является естественной формой витамина D, которая образуется у человека в коже под действием солнечных лучей. По сравнению с витамином D₂ характеризуется на 25% более высокой активностью.

Витамин D₃ является активным антирахитическим фактором. Самой важной функцией витамина D₃ является регулирование метаболизма кальция и фосфатов, что способствует правильной минерализации и росту скелета.

Колекальциферол играет существенную роль в абсорбции кальция и фосфатов в кишечнике, в транспорте минеральных солей и в процессе кальцификации костей, регулирует также выведение кальция и фосфатов почками.

Концентрация ионов кальция в крови обуславливает поддержание тонуса мышц скелетной мускулатуры, функцию миокарда, способствует проведению нервного возбуждения, регулирует процесс свертывания крови.

Недостаток витамина D в пище, нарушение его всасывания, дефицит кальция, а также недостаточное пребывание на солнце в период быстрого роста ребенка приводит к рахиту, у взрослых – к остеомаляции, у беременных могут возникнуть симптомы тетании, нарушение процессов обызвествления костей новорожденных.

Повышенная потребность в витамине D возникает у женщин в период менопаузы, поскольку у них часто развивается остеопороз в связи с гормональными нарушениями.

Витамин D обладает рядом так называемых внескелетных эффектов.

Витамин D участвует в функционировании иммунной системы путем модуляции уровней цитокинов и регулирует деление лимфоцитов Т-хелперов и дифференцировку В-лимфоцитов. В ряде исследований отмечено снижение заболеваемости инфекциями дыхательных путей на фоне приема витамина D.

Показано, что витамин D является важным звеном гомеостаза иммунной системы: предотвращает аутоиммунные заболевания (в т.ч. сахарный диабет 1 типа, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, воспалительные болезни кишечника).

Витамин D обладает антипролиферативным и продифференцирующим эффектами, которые обуславливают онкопротективное действие витамина D. Отмечено, что частота некоторых опухолей (рак молочной железы, рак толстого кишечника) повышается на фоне низкого уровня витамина D в крови.

Витамин D участвует в регуляции углеводного и жирового метаболизма путем влияния на синтез IRS1 (субстрат рецептора инсулина 1; участвует во внутриклеточных путях проведения сигнала рецептора инсулина), IGF (инсулиноподобный фактор роста; регулирует баланс жировой и мышечной ткани), PPAR-δ (активированный рецептор пролифераторов пероксисом, тип δ; способствует переработке избыточного холестерина).

По данным эпидемиологических исследований дефицит витамина D ассоциирован с риском метаболических нарушений (метаболический синдром и сахарный диабет 2 типа).

Рецепторы и метаболизирующие ферменты витамина D экспрессируются в артериальных сосудах, сердце и практически всех клетках и тканях, имеющих отношение к патогенезу сердечно-сосудистых заболеваний. На моделях у животных показаны антиатеросклеротическое действие, супрессия ренина и предупреждение повреждения миокарда и др. Низкие уровни витамина D у человека связаны с неблагоприятными факторами риска сердечно-сосудистой патологии, такими как сахарный диабет, дислипидемия, артериальная гипертензия, и ассоциированы с риском сердечно-сосудистых катастроф, в т.ч. инсультов.

В исследованиях на экспериментальных моделях болезни Альцгеймера показано, что витамин D₃ снижал накопление амилоида в мозге и улучшал когнитивную функцию.

В неинтервенционных исследованиях у человека показано, что частота развития деменции и болезни Альцгеймера увеличивается на фоне низкого уровня витамина D и низкого диетарного потребления витамина D. Отмечалось ухудшение когнитивной функции и заболеваемости болезнью Альцгеймера при низких уровнях витамина D.

В состав препарата Риалтрис входят мометазона фуроат и олопатадина гидрохлорид, поэтому механизмы действия отдельных компонентов, описанные ниже, применимы к препарату Риалтрис. Данные действующие вещества являются представителями 2 различных классов препаратов (антагонист гистаминовых H₁-рецепторов и синтетический ГКС).

Мометазона фуроат

Мометазон является синтетическим ГКС для местного применения. Оказывает противовоспалительное и противоаллергическое действие при использовании в дозах, при которых не развиваются системные эффекты. Тормозит высвобождение медиаторов воспаления. Повышает продукцию липомодулина, являющегося ингибитором фосфолипазы А, что обусловливает снижение высвобождения арахидоновой кислоты и, соответственно, угнетение синтеза продуктов метаболизма арахидоновой кислоты - циклических эндоперекисей, простагландинов. Предупреждает краевое скопление нейтрофилов, что уменьшает воспалительный экссудат и продукцию лимфокинов, тормозит миграцию макрофагов, приводит к уменьшению процессов инфильтрации и грануляции. Уменьшает воспаление за счет снижения образования субстанции хемотаксиса (влияние на "позднюю" стадию аллергической реакции). Тормозит развитие аллергической реакции немедленного типа (обусловлено торможением продукции метаболитов арахидоновой кислоты и снижением высвобождения из тучных клеток медиаторов воспаления). В исследованиях с провокационными тестами с нанесением антигенов на слизистую оболочку носовой полости была продемонстрирована высокая противовоспалительная активность мометазона как в ранней, так и в поздней стадии аллергической реакции. Это было подтверждено снижением (по сравнению с плацебо) уровня гистамина и активности эозинофилов, а также уменьшением по сравнению с исходным уровнем числа эозинофилов, нейтрофилов и белков адгезии эпителиальных клеток.

Олопатадина гидрохлорид

Олопатадин является антагонистом гистаминовых H₁-рецепторов. Антигистаминное действие олопатадина было показано на изолированных тканях, животных моделях и у людей.

Клиническая эффективность (взрослые и подростки с 12 лет)

У пациентов с сезонным аллергическим ринитом (САР) препарат Риалтрис по сравнению с плацебо и отдельным применением его компонентов обеспечивал стабильную эффективность в течение 14-дневного периода лечения. Эффективность и безопасность препарата Риалтрис была подтверждена у 278 пациентов с сезонным аллергическим ринитом в открытом рандомизированном исследовании, по сравнению с фиксированной комбинацией мометазона и азеластина.

В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании безопасности и эффективности препарата Риалтрис у пациентов с круглогодичным аллергическим ринитом (КАР) было отмечено статистически значимое улучшение в течение 6, 30 и 52 недель применения по сравнению с плацебо.

При быстром начале действия (в течение 10 мин после применения) препарат Риалтрис обладает положительным клиническим эффектом и устойчивым во времени ответом - до 14 дней у пациентов с САР и до 52 недель у пациентов с КАР.

Дети

Эффективность, безопасность и переносимость препарата Риалтрис оценивалась в двойном слепом, рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 446 пациентов от 6 до 11 лет с САР. По результатам исследования Риалтрис был эффективнее и обеспечивал клинически значимые улучшения в отношении назальных симптомов в течение 14 дней терапии в сравнении с плацебо.

Безопасность и эффективность препарата Риалтрис у детей до 6 лет при лечении САР и у детей до 12 лет при лечении КАР не были установлены.

Всасывание

Водный раствор колекальциферола всасывается лучше, чем масляный раствор (это имеет значение при применении у недоношенных детей, т.к. у данной категории пациентов наблюдается недостаточность продукции и поступления желчи в кишечник, что нарушает всасывание витаминов в виде масляных растворов).

После перорального приема колекальциферол быстро абсорбируется из дистального отдела тонкого кишечника, поступает в лимфатическую систему, попадает в печень и в общий кровоток.

Распределение

В крови связывается с α₂-глобулинами и частично с альбуминами. Колекальциферол накапливается в печени, костях, скелетных мышцах, почках, надпочечниках, миокарде, жировой ткани. C_max в тканях достигается через 4-5 ч, после этого несколько снижается, сохраняясь длительное время на постоянном уровне. Кумулирует. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Метаболизм

Биотрансформация происходит в печени и почках: в печени колекальциферол превращается в неактивный метаболит кальцифедиол (25-дигидроколекальциферол), в почках – из кальцифедиола превращается в активный метаболит кальцитриол (1.25-дигидроксиколекальциферол) и неактивный метаболит 24,25-дигидроксиколекальциферол. Подвергается кишечно-печеночной рециркуляции.

Выведение

Выводится препарат в основном с желчью и незначительное количество – почками.

Всасывание, распределение, метаболизм

После повторного интраназального применения препарата Риалтрис путем 2 впрыскиваний в каждый носовой ход (100 мкг мометазона фуроата и 2660 мкг олопатадина гидрохлорида) 2 раза/сут у пациентов с сезонным аллергическим ринитом среднее значение (± среднеквадратическое отклонение) C_max в плазме крови составляло 9.92 ± 3.74 пг/мл для мометазона фуроата и 19.80 ± 7.01 нг/мл для олопатадина, а средняя экспозиция за весь курс лечения (AUC_tau) составила 58.40 ± 27.00 пг×ч/мл для мометазона фуроата и 88.77 ± 23.87 нг×ч/мл для олопатадина. Медиана времени до достижения пиковой экспозиции после однократного применения составляла 1 ч как для мометазона фуроата, так и для олопатадина.

Системная биодоступность мометазона фуроата и олопатадина, входящих в состав препарата Риалтрис, после интраназального применения была оценена как сопоставимая с таковой при монотерапии мометазона фуроатом и олопатадином в форме спрея.

При интраназальном применении мометазона фуроат обладает низкой системной биодоступностью <1% (при чувствительности метода определения 0.25 пг/мл). Суспензия мометазона очень плохо всасывается из ЖКТ, и то небольшое количество суспензии мометазона, которое может попасть в ЖКТ после впрыскивания в носовой ход, еще до экскреции с мочой или желчью подвергается активному первичному метаболизму.

Выведение

После однократного интраназального применения комбинации мометазона фуроата и олопатадина средний Т_1/2 мометазона фуроата и олопатадина составлял 18.11 и 8.63 ч соответственно.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Исследования фармакокинетики препарата Риалтрис с участием пациентов особых групп не проводились. Предполагается, что фармакокинетика комбинации мометазона фуроата и олопатадина отражает характерную для каждого отдельно взятого компонента, поскольку было показано, что фармакокинетика комбинированного лекарственного препарата сопоставима с фармакокинетикой его составляющих.

Нарушение функции печени

Исследования препарата Риалтрис с участием пациентов с нарушениями функции печени не проводились.

При однократном ингаляционном применении мометазона фуроата в дозе 400 мкг у пациентов с легким (n=4), умеренным (n=4) и тяжелым (n=4) нарушением функции печени только у 1 или 2 пациентов в каждой группе наблюдалась определяемая C_max мометазона фуроата в плазме крови (в диапазоне от 50 до 105 пг/мл). Было обнаружено повышение C_max в плазме крови при увеличении тяжести нарушения функции печени, однако число пациентов с определяемыми уровнями концентрации было небольшим.

Для олопатадина печеночный метаболизм является второстепенным путем выведения. Специфические исследования фармакокинетики с изучением влияния нарушения функции печени не проводились.

На основании данных об отдельных компонентах коррекция схемы применения препарата Риалтрис у пациентов с нарушением функции печени не требуется.

Нарушение функции почек

Исследования влияния нарушения функции почек на фармакокинетику мометазона фуроата не проводились.

Выраженных отличий средних значений C_max олопатадина после однократного интраназального применения у здоровых лиц (18.1 нг/мл) и пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек (в диапазоне от 15.5 до 21.6 нг/мл) не наблюдалось. Среднее значение плазменной AUC_0-12 было в 2 раза выше у пациентов с тяжелым нарушением (КК <30 мл/мин/1.73 м²). У таких пациентов пиковые C_ss в плазме крови были примерно в 10 раз ниже, чем наблюдаемые после перорального применения более высокой дозы 20 мг 2 раза/сут, которая хорошо переносилась.

На основании данных об отдельных компонентах коррекция схемы применения препарата Риалтрис у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Возраст

Исследования фармакокинетики препарата Риалтрис у пациентов младше 12 лет не проводились. На основании результатов анализа популяционной фармакокинетики у пациентов в возрасте 12 лет и старше возраст не влияет на фармакокинетику мометазона фуроата и олопатадина, входящих в состав препарата Риалтрис.

Пол

На основании результатов анализа популяционной фармакокинетики пол не влияет на фармакокинетику мометазона фуроата и олопатадина, входящих в состав препарата Риалтрис.

Раса

На основании результатов анализа популяционной фармакокинетики раса (европеоидная, американские индейцы или коренные жители Аляски, негроидная или афроамериканцы, коренные жители Гавайских островов или других тихоокеанских островов) не влияет на фармакокинетику мометазона фуроата и олопатадина, входящих в состав препарата Риалтрис.

Применение у детей

Моделирование на основе популяционной фармакокинетической модели показывает, что воздействие у детей после 1 впрыскивания в ноздрю (2 раза/сут) аналогично воздействию у взрослых после 2 впрыскиваний в ноздрю (2 раза/сут) как для мометазона фуроата, так и для олопатадина гидрохлорида после применения препарата Риалтрис.

В контролируемых клинических исследованиях было показано, что при интраназальном применении ГКС у подростков возможно замедление темпов роста. Данный эффект наблюдался при отсутствии лабораторных признаков супрессии ГГН-системы, позволяя предположить, что скорость роста является более чувствительным индикатором системного воздействия ГКС у подростков, чем некоторые общепринятые критерии оценки функции ГГН-системы. Отсроченные эффекты такого снижения темпов роста, связанного с применением интраназальных ГКС, включая влияние на рост человека во взрослом возрасте, неизвестны. Потенциальная способность "наверстать" упущенный рост после отмены терапии интраназальными ГКС надлежащим образом не изучалась. Необходимо проведение систематического мониторинга роста подростков, получающих терапию препаратом Риалтрис. Потенциальное влияние продолжительной терапии на рост должно быть сопоставлено с извлекаемой клинической пользой, а также с соотношением пользы и риска альтернативных вариантов лечения нестероидными средствами.

Нельзя исключить вероятность задержки роста при применении мометазона фуроата в дозе 50 мкг у восприимчивых пациентов или при его применении в более высоких дозах.

Применение у пожилых пациентов

В целом на основании данных, полученных при применении препарата Риалтрис у 145 пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами в исследовании с плацебо-контролем и активным контролем, безопасность и эффективность не отличались.

В период беременности не следует применять препарат в дозах, превышающих рекомендованные для профилактики дефицита витамина D (см. раздел "Режим дозирования"), из-за возможности проявления тератогенного действия в случае передозировки.

С осторожностью следует назначать витамин D₃ женщинам в период грудного вскармливания, т.к. препарат, принимаемый в высоких дозах матерью, может вызвать симптомы передозировки у ребенка.

В случае применения препарата при беременности и в период грудного вскармливания необходимо учитывать поступление витамина D из других источников, суточная доза витамина D не должна превышать 600 МЕ.

Надлежащим образом спланированные клинические исследования применения препарата Риалтрис, мометазона фуроата или олопатадина у беременных женщин не проводились.

Беременность

Препарат Риалтрис противопоказано применять во время беременности и у женщин детородного возраста, не использующих методы контрацепции. Младенцы, рожденные от матерей, которые получали ГКС во время беременности, должны тщательно наблюдаться в отношении снижения функций коры надпочечников.

Мометазона фуроат. Данные по применению мометазона фуроата у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

Олопатадин. Данные по применению олопатадина у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность после системного применения.

Период грудного вскармливания

Препарат Риалтрис противопоказан в период грудного вскармливания.

Мометазона фуроат. Неизвестно, выделяется ли мометазона фуроат с молоком матери.

Олопатадин. Имеющиеся данные у животных показали выделение олопатадина с молоком после приема внутрь. Нельзя исключить риск для новорожденных детей/детей младшего возраста.

Фертильность

Клинические данные о влиянии мометазона фуроата на фертильность отсутствуют. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, но не оказали влияния на фертильность.

Клинические данные о влиянии олопатадина на фертильность отсутствуют.

Противопоказано применение препарата в детском возрасте до 12 лет.

Избегать передозировки.

При приеме препарата следует учитывать количество витамина D и кальция, поступающих с пищей и в составе других лекарственных препаратов.

Слишком высокие дозы витамина D₃, применяемые продолжительно, или ударные дозы могут быть причиной хронического гипервитаминоза D₃.

Не следует применять одновременно с витамином D₃ высокие дозы кальция.

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушенной экскрецией кальция и фосфатов с мочой, при лечении производными бензотиадиазина и у иммобилизованных пациентов (риск развития гиперкальциемии и гиперкальциурии). У таких пациентов следует контролировать концентрацию кальция в плазме крови и моче.

Не следует принимать витамин D₃ при псевдогипопаратиреозе, т.к. при этом заболевании потребность в витамине D может быть снижена, что может привести к риску длительной передозировки.

К основным клиническим проявлениям рахита легкой степени относятся нервная возбудимость, беспокойство, вздрагивания при резком звуке, вспышке света, нарушения ритма сна, поверхностный "тревожный" сон, потливость, зуд кожи, облысение затылка, податливость краев большого родничка.

Наличие видимых деформаций костной ткани характерно для средней и тяжелой степени рахита, которые, как правило, требуют госпитализации и проведения комплексной терапии, назначаемой врачом по результатам обследования.

Повторное проведение курсов терапии остеопороза возможно по рекомендации врача в зависимости от результатов оценки маркеров костного обмена и обмена кальция. Если врач назначил более длительное лечение, чем рекомендовано в инструкции, то следует регулярно (через каждые три месяца терапии) определять концентрацию кальция в сыворотке крови и моче, а также проводить оценку функции почек путем измерения концентрации креатинина в сыворотке крови. При необходимости доза может быть скорректирована врачом в соответствии с концентрацией кальция в сыворотке крови.

В случае гиперкальциемии или наличия признаков нарушения функции почек дозу препарата следует снизить или приостановить лечение. Если концентрация кальция в моче превышает 7.5 ммоль/24 ч (300 мг/24 ч), рекомендуется снизить дозу препарата или приостановить лечение.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о возможном влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами отсутствуют.

Местное назальное действие

Имеются сообщения о случаях развития у пациентов изъязвления слизистой оболочки носа и перфорации носовой перегородки после интраназального применения антигистаминных препаратов.

Зарегистрированы случаи перфорации носовой перегородки после интраназального применения ГКС.

Зарегистрированы случаи носового кровотечения у пациентов после интраназального применения антигистаминных препаратов и ГКС.

В связи с ингибирующим воздействием ГКС на заживление ран у пациентов с недавними язвами носовой перегородки, недавно перенесенными операциями в области носа или с травмами носа препарат Риалтрис не следует применять до заживления ран.

В клинических исследованиях интраназального применения мометазона фуроата отмечалось развитие локализованных инфекций носа и глотки, вызванных Candida albicans. При развитии таких инфекций может потребоваться применение соответствующих лекарственных препаратов местного действия и прекращение терапии препаратом Риалтрис. Пациенты, использующие спрей Риалтрис в течение нескольких месяцев и более, должны периодически проходить обследование с целью выявления грибковой инфекции или других признаков нежелательных реакций со стороны слизистой оболочки носа. В клинических исследованиях препарата Риалтрис случаи развития грибковой инфекции отсутствовали.

Нарушения зрения

При применении назальных и ингаляционных ГКС возможно развитие глаукомы, катаракты или редких заболеваний, таких как центральная серозная хориоретинопатия (ЦСХ). Поэтому у пациентов с нарушениями зрения или с повышением внутриглазного давления в анамнезе, глаукомой или катарактой требуется проведение тщательного мониторинга.

Реакции гиперчувствительности

На фоне интраназального применения мометазона фуроата моногидрата возможно развитие реакций гиперчувствительности, включая случаи бронхообструктивного синдрома. При развитии таких реакций терапию препаратом Риалтрис следует прекратить.

Иммуносупрессия

Лица, принимающие препараты, угнетающие иммунную систему, такие как ГКС, более предрасположены к развитию инфекционных заболеваний, чем здоровые люди. Например, ветряная оспа и корь могут протекать с осложнениями вплоть до летального исхода, у взрослых и подростков со сниженной иммунной реактивностью, принимающих ГКС. У взрослых и подростков, которые ранее не перенесли эти заболевания или не были вакцинированы должным образом, необходимо соблюдать особую осторожность, чтобы избежать инфицирования. Неизвестно каким образом доза, путь введения и длительность применения ГКС влияют на риск развития генерализованной инфекции. Также неизвестно влияние фонового заболевания и/или предшествующей терапии ГКС. В случае контакта с больными ветряной оспой может быть показана профилактика иммуноглобулином против ветряной оспы. При контакте с больными корью может быть показана профилактика иммуноглобулином человека нормальным для в/м введения. При развитии ветряной оспы может потребоваться терапия противовирусными препаратами.

ГКС, при возникновении такой необходимости, следует с осторожностью использовать у пациентов с активным или латентным туберкулезом дыхательных путей, с нелеченными локальными или системными грибковыми заболеваниями или бактериальными инфекциями, системными вирусными инфекциями, паразитарными инвазиями или герпетической инфекцией органа зрения в связи с возможностью ухудшения течения данных заболеваний.

Действие на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему (ГГН)

При интраназальном применении стероидных препаратов в дозах, превышающих рекомендуемые, или у восприимчивых лиц в рекомендуемых дозах возможно развитие системных эффектов ГКС, таких как гиперкортицизм и угнетение функции надпочечников. В случае таких нарушений дозу препарата Риалтрис следует постепенно снижать в соответствии с принятым порядком отмены терапии ГКС. При совместном применении интраназальных ГКС с другими ингаляционными ГКС может повышаться риск появления признаков и симптомов гиперкортицизма и/или супрессии ГГН системы.

Замена системных ГКС на местные может сопровождаться развитием недостаточности функции надпочечников, и у некоторых пациентов могут наблюдаться симптомы отмены (например, боль в суставах и/или мышцах, усталость и депрессия). У пациентов, получавших ранее в течение длительного периода терапию системными ГКС и далее перешедших на терапию местными формами, необходимо проведение тщательного мониторинга для выявления острой надпочечниковой недостаточности в ответ на смену терапии. У пациентов с астмой или другими патологическими состояниями, требующими длительной терапии системными ГКС, слишком быстрое снижение дозы системных ГКС может привести к тяжелому обострению имеющейся симптоматики.

Влияние на рост

При применении интраназальных ГКС у подростков возможно замедление темпов роста. У подростков, принимающих препарат Риалтрис, рекомендуется систематический контроль роста.

Сонливость

В клинических исследованиях при применении препарата Риалтрис были зарегистрированы случаи сонливости. Следует воздерживаться от участия в опасных видах деятельности, требующих усиленной концентрации внимания и координации движений, таких как работа с механизмами или управление транспортными средствами. Следует избегать одновременного применения препарата Риалтрис и алкоголя или приема других веществ, угнетающих ЦНС, в связи с усилением вероятности снижения концентрации внимания и ухудшения функции ЦНС.

Воздействие вспомогательных веществ

Препарат Риалтрис содержит бензалкония хлорид, который может вызывать кожные реакции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

После применения препарата Риалтрис следует воздержаться от участия в опасных видах деятельности, требующих усиленной концентрации внимания и координации движений, таких как работа с механизмами или вождение транспортного средства.

Противоэпилептические средства (особенно фенитоин и фенобарбитал, примидон), рифампицин, колестирамин снижают реабсорбцию витамина D₃.

Применение одновременно с тиазидными диуретиками повышает риск развития гиперкальциемии. В подобных случаях необходимо проводить постоянный мониторинг концентрации кальция в крови.

При гипервитаминозе витамина D₃ возможно усиление действия сердечных гликозидов и повышение риска возникновения аритмии, обусловленные развитием гиперкальциемии (целесообразны контроль концентрации кальция в крови, ЭКГ, а также коррекция дозы сердечного гликозида).

Сопутствующая терапия ГКС может снижать эффективность витамина D₃.

Длительное применение антацидных средств, содержащих алюминий и магний, в комбинации с витамином D₃ может способствовать повышению концентрации алюминия и магния в крови и, как следствие, токсическому влиянию алюминия на костную ткань и гипермагниемии у пациентов с почечной недостаточностью.

Колестирамин, колестипол и минеральные масла снижают абсорбцию из ЖКТ жирорастворимых витаминов и требуют повышения их дозы.

Сопутствующее применение бензодиазепинов повышает риск развития гиперкальциемии.

Препараты, содержащие высокие концентрации кальция и фосфора, увеличивают риск развития гиперфосфатемии.

При одновременном применении с натрия фторидом интервал между приемом должен составлять не менее 2 ч; с пероральными формами тетрациклинов – не менее 3 ч.

Одновременное применение с другими аналогами витамина D повышает риск развития гипервитаминоза витамина D.

Кетоконазол может угнетать как биосинтез, так и катаболизм 1.25(OH)2-колекальциферола.

Витамин D является антагонистом препаратов, применяемых при гиперкальциемии: кальцитонин, этидронат, памидронат, пликамицин, галлия нитрат.

Изониазид и рифампицин способны снижать эффект препарата из-за увеличения скорости биотрансформации.

Витамин D₃ не взаимодействует с пищей.

Соответствующие исследования лекарственного взаимодействия препарата Риалтрис не проводились. Предполагается, что все виды лекарственного взаимодействия комбинации мометазона фуроата и олопатадина будут аналогичны таковым при применении каждого из компонентов отдельно, поскольку какие-либо фармакокинетическое взаимодействие между мометазона фуроатом и олопатадином при совместном применении не наблюдалось.

Мометазона фуроат

В исследованиях у всех испытуемых животных мометазона фуроат, компонент препарата Риалтрис, в основном подвергался интенсивному метаболизму в печени с образованием множества метаболитов. В исследованиях in vitro была подтверждена основная роль цитохрома Р450 CYP3A4 в метаболизме мометазона фуроата. Совместное применение препарата Риалтрис и ингибиторов CYP3A4 может угнетать метаболизм, а также увеличивать системную экспозицию мометазона фуроата и потенциально повышать риск развития нежелательных реакций системных ГКС.

В случае необходимости совместного применения препарата Риалтрис и длительной терапии кетоконазолом или другими известными сильными ингибиторами CYP3A4 (например, ритонавиром, препаратами, содержащими кобицистат, атазанавиром, кларитромицином, индинавиром, итраконазолом, нефазодоном, нелфинавиром, саквинавиром, телитромицином) следует соблюдать осторожность. Необходимо сопоставить пользу совместного применения и риск системного воздействия ГКС, при этом за пациентами должно быть установлено тщательное наблюдение для выявления нежелательных реакций системных ГКС.

Олопатадин

Лекарственное взаимодействие с ингибиторами печеночных ферментов не предполагаются, поскольку олопатадин выводится преимущественно почками. In vitro олопатадин не оказывал ингибирующего влияния на метаболизм специфических субстратов ферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4. В связи с умеренной способностью олопатадина связывать белки (55%) лекарственное взаимодействие, обусловленное вытеснением из связи с белками плазмы, также не ожидается.

Симптомы острой передозировки витамина D₃: ранние проявления (обусловленные гиперкальциемией) – запор или диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, головная боль, жажда, поллакиурия, никтурия, полиурия, анорексия, металлический привкус во рту, тошнота, рвота, общая слабость и усталость, гиперкальциемия, гиперкальциурия, дегидратация; поздние проявления – боль в костях, помутнение мочи (появление в моче гиалиновых цилиндров, протеинурии, лейкоцитурии), повышение АД, кожный зуд, фоточувствительность глаз, гиперемия конъюнктивы, аритмия, сонливость, миалгия, тошнота, рвота, панкреатит, гастралгия, похудание, редко – психоз (изменения психики) и изменение настроения.

Симптомы хронической передозировки витамина D₃ (при приеме в течение нескольких недель или месяцев для взрослых в дозах 20000-60000 МЕ/сут, детей – 2000-4000 МЕ/сут): кальциноз мягких тканей, почек, легких, кровеносных сосудов, артериальная гипертензия, почечная и хроническая сердечная недостаточность (эти эффекты наиболее часто возникают при присоединении к гиперкальциемии гиперфосфатемии), нарушение роста у детей (длительный прием в дозе 1800 МЕ/сут).

Лечение: при появлении вышеописанных симптомов следует прервать применение препарата и обратиться к врачу. Показана диета с низким содержанием кальция (в течение нескольких недель), потребление больших количеств жидкости, форсированный диурез с применением фуросемида, электролитов, а также назначение ГКС, кальцитонина. При надлежащем функционировании почек концентрация кальция в плазме крови может быть значительно снижена путем инфузии изотонического раствора хлорида натрия (3-6 л в течение 24 ч) с добавлением фуросемида и, в некоторых случаях, также натрия эдетата в дозе 15 мг/кг/ч, при одновременном постоянном мониторинге концентрации кальция в плазме крови и данных ЭКГ. При олигоанурии, напротив, необходимо проведение гемодиализа (диализат без кальция). Специфический антидот неизвестен.

Для предупреждения передозировки в ряде случаев рекомендуется контроль концентрации кальция в крови.

Случаев передозировки при применении препарата Риалтрис не зарегистрировано. Следовательно, данные об эффектах острой или хронической передозировки препарата Риалтрис отсутствуют. В состав препарата Риалтрис входят мометазона фуроат и олопатадина гидрохлорид, поэтому риски, связанные с передозировкой данных веществ при их самостоятельном применении применимы к препарату Риалтрис.

Острая передозировка при использовании данной лекарственной формы маловероятна, поскольку 1 флакон препарата Риалтрис содержит около 6 мг мометазона фуроата и 160 мг олопатадина гидрохлорида.

Мометазона фуроат

При длительном применении ГКС в высоких дозах, а также при одновременном применении нескольких ГКС возможно угнетение функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Вследствие низкой системной биодоступности препарата (< 1%, при чувствительности метода определения 0.25 пг/мл) маловероятно, что при случайной или намеренной передозировке потребуется принятие каких-либо мер помимо наблюдения с возможным последующим возобновлением приема препарата в рекомендованной дозе. В случае передозировки необходимо обратиться к врачу.

Олопатадин

Симптомы передозировки олопатадина могут включать сонливость у взрослых, а у подростков - возбуждение и беспокойство вначале, а затем сонливость. Специфический антидот олопатадина гидрохлорид неизвестен. При передозировке рекомендуется симптоматическое или поддерживающее лечение с учетом всех параллельно принимаемых препаратов.

Не было летальных случаев при интраназальном применении в дозе 3.6 мг/кг (примерно в 6 раз выше, чем МРЧД для взрослых и подростков с 12 лет, и в 7 раз выше, чем МРЧД для детей в возрасте 6-11 лет при расчете мг/м²) у крыс или при пероральном применении у собак в дозе 5 г/кг (примерно в 28000 раз выше, чем МРЧД для взрослых и подростков с 12 лет, и в 33000 раз выше, чем МРЧД для детей в возрасте 6-11 лет при расчете мг/м²). Доза половинной выживаемости при пероральном применении у мышей и крыс, составляла 1490 и 3870 мг/кг соответственно (примерно в 1200 и 6500 раз выше, чем МРЧД для взрослых и подростков с 12 лет, и в 1500 и 7700 раз выше, чем МРЧД для детей в возрасте 6-11 лет при расчете мг/м² соответственно).