Дюрогезик и Разатас

Хронический болевой синдром сильной и средней выраженности:

• боли, вызванные онкологическим заболеванием;
• болевой синдром неонкологического генеза, требующий обезболивания опиоидными анальгетиками: нейропатические боли (в т.ч. болевой синдром при диабетической полиневропатии, травмах нерва, сирингомиелии, рассеянном склерозе, опоясывающем лишае (Herpes zoster), фантомных болях после ампутации конечностей).

Лечение эректильной дисфункции у взрослых мужчин.

Дозу Дюрогезика следует подбирать индивидуально в зависимости от состояния пациента и регулярно оцениваться ее адекватность после аппликации ТТС.

Начальную дозу (размер системы) при первом применении подбирают, исходя из предшествующего использования опиоидных анальгетиков, степени толерантности и состояния пациента.

У пациентов, ранее не принимавших опиоидные анальгетики, в качестве начальной дозы применяют наименьшую дозу Дюрогезика - 25 мкг/ч. Препарат назначают в этой же дозе, если пациент ранее получал промедол.

Переход от пероральных или парентеральных форм опиоидных анальгетиков к Дюрогезику у пациентов с толерантностью к опиоидам следует проводить в следующей последовательности.

1. Рассчитать предшествующую 24-часовую потребность в анальгезии.
2. Перевести это количество в эквивалентную пероральную дозу морфина согласно таблицы 1. Все в/м и пероральные дозы опиоидных анальгетиков, приведенных в данной таблице, эквивалентны по анальгезирующему эффекту 10 мг морфина в/м.
3. В таблице 2 найти требующуюся для пациента 24-часовую дозу морфина и соответствующую ей дозу Дюрогезика.

Таблица 1. Перевод в эквивалентную обезболивающую дозу

*Данные пероральные дозы рекомендованы при переходе от парентерального к пероральному способу введения.

**Соотношение силы действия морфина при внутримышечном/пероральном способе введения, равное 1:3, основано на клиническом опыте, полученном при лечении пациентов с хроническими болями.

Таблица 2. Рекомендованная доза Дюрогезика (в зависимости от суточной пероральной дозы морфина)*

*В ходе клинических испытаний эти значения суточных доз морфина применялись в качестве основы для перевода на Дюрогезик.

Начальная оценка максимального обезболивающего эффекта Дюрогезика не может быть произведена менее чем через 24 ч после аппликации. Этот промежуток времени обусловлен постепенным повышением концентрации фентанила в сыворотке после аппликации.

Для успешного перехода с одного препарата на другой предыдущую анальгезирующую терапию следует отменять постепенно после аппликации начальной дозы Дюрогезика.

Подбор дозы и поддерживающая терапия

ТТС Дюрогезик следует заменять новой каждые 72 ч. Доза подбирается индивидуально в зависимости от достижения необходимого обезболивания. Если после аппликации начальной дозы адекватное обезболивание не достигнуто, то через 3 дня доза может быть увеличена. Далее дозу можно увеличивать через каждые 3 дня. Обычно за один раз доза увеличивается на 25 мкг/ч, однако необходимо учитывать состояние пациента и потребность в дополнительном обезболивании (пероральная доза морфина 90 мг/сут примерно соответствует дозе Дюрогезика 25 мкг/ч). Для достижения дозы более 100 мкг/ч могут одновременно использоваться несколько ТТС. Пациентам периодически могут требоваться дополнительные дозы анальгетиков короткого действия при возникновении "прорывающихся" болей. Некоторым пациентам могут потребоваться дополнительные или альтернативные способы введения опиоидных анальгетиков при использовании дозы Дюрогезика, превышающей 300 мкг/ч.

Способ применения

Дюрогезик следует наносить на плоскую поверхность кожи туловища или верхних отделов рук. Для аппликации рекомендуется выбрать место с минимальным волосяным покровом. Перед аппликацией волосы на месте аппликации следует состричь (не сбривать!). Если перед аппликацией пластыря место аппликации необходимо вымыть, то это следует сделать с помощью чистой воды. Не следует использовать мыло, лосьоны, масла или другие средства, т. к. они могут вызвать раздражение кожи или изменить ее свойства. Перед аппликацией кожа должна быть абсолютно сухой.

Дюрогезик следует наклеить сразу после извлечения из запаянного пакета. Трансдермальную систему необходимо плотно прижать ладонью на месте аппликации на 30 сек. Следует убедиться, что пластырь плотно прилегает к коже, особенно по краям.

Дюрогезик рассчитан на непрерывное использование в течение 72 ч. Новая система может быть наклеена на другой участок кожи после удаления ранее наклеенного пластыря. На один и тот же участок кожи ТТС может быть наклеена только с интервалом в несколько дней.

Для развития эффекта необходима сексуальная стимуляция.

Для приема внутрь. Рекомендуемая доза 100 мг принимается по необходимости, приблизительно за 15-30 мин до сексуальной активности.

В зависимости от индивидуальной эффективности и переносимости, доза может быть увеличена максимально до 200 мг или снижена до 50 мг. Максимальная рекомендуемая кратность применения - 1 раз/сут.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени тяжести (классы А или В по шкале Чайлда-Пью) следует начинать лечение с минимальной эффективной дозы и корректировать ее в зависимости от переносимости.

• угнетение дыхательного центра;
• острая боль или послеоперационные боли, требующие короткого периода лечения;
• беременность;
• период лактации;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к фентанилу или к адгезивным веществам, входящим в состав TTC.

Дюрогезик не следует наносить на раздраженную, облученную или поврежденную кожу.

С осторожностью следует применять препарат при хронических заболеваниях легких, повышении внутричерепного давления (в т.ч. при опухолях мозга), при брадиаритмиях, артериальной гипотензии, при почечной и печеночной недостаточности, у пациентов с печеночной коликой в анамнезе, у пациентов пожилого возраста, при острых хирургических заболеваниях органов брюшной полости до установления диагноза, при кесаревом сечении и при других акушерских операциях (до извлечения плода), при одновременном приеме инсулина, ГКС и гипотензивных лекарственных средств.

Повышенная чувствительность к аванафилу, одновременное применение с органическими нитратами или донаторами оксида азота (например, амилнитрит) в любых формах, инфаркт миокарда, инсульт или угрожающие жизни эпизоды аритмии в течение последних 6 месяцев, артериальная гипотензия в покое (АД<90/50 мм рт. ст.) или артериальная гипертензия (АД>170/100 мм рт.ст.), нестабильная стенокардия, стенокардия, связанная с половым актом, застойная сердечная недостаточность II функционального класса и выше по NYHA, нарушения функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлда-Пью), нарушения функции почек тяжелой степени (КК<30 мл/мин), потеря зрения на один глаз вследствие передней неартериитной ишемической нейропатии зрительного нерва, независимо от того, был ли или нет этот эпизод связан с предшествующим применением ингибиторов ФДЭ5, подтвержденные наследственные дегенеративные заболевания сетчатки, одновременное применение со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат (потенциальный риск развития симптоматической гипотензии), одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (включая кетоконазол, ритонавир, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, саквинавир и телитромицин).

С осторожностью: у пациентов с обструкцией оттока крови из левого желудочка (например, при аортальном стенозе, идиопатическом гипертрофическом субаортальном стенозе); у пациентов, имеющих анатомическую деформацию полового члена (угловое искривление, фиброз кавернозных тел или болезнь Пейрони); у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкоз); у пациентов с нарушениями свертывания крови; у пациентов с язвой желудка в активной фазе; одновременный прием с альфа-адреноблокаторами.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: сонливость, спутанность сознания, депрессия, анорексия, галлюцинации, тревожное состояние, головная боль; редко - эйфория, бессонница, ажитация, амнезия, тремор, парестезия.

При переходе от ранее принимаемых наркотических анальгетиков к применению Дюрогезика или в случае внезапного прекращения терапии возможны симптомы, характерные для отмены опиоидов (тошнота, рвота, диарея, тревожное состояние, озноб). Медленное понижение дозы способствует уменьшению выраженности таких симптомов.

Со стороны дыхательной системы: гиповентиляция, бронхоспазм и угнетение дыхания (при передозировке); в редких случаях - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, запор, желчная колика (у больных, имевших их в анамнезе), сухость во рту, диспепсия; редко - диарея.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, тахикардия, гипертензия, снижение АД.

Местные реакции: кожная сыпь, эритема и зуд в месте аппликации. Эти реакции обычно разрешаются в течение 24 часов после удаления ТТС.

Прочие: задержка мочи, зуд, усиленное потоотделение, кратковременная ригидность мышц (в т.ч. грудных), толерантность, а также физическая и психическая зависимость; в отдельных случаях - астения, половая дисфункция и синдром отмены.

Со стороны иммунной системы: редко - сезонная аллергия.

Со стороны обмена веществ: редко - подагра, увеличение массы тела, повышение температуры тела.

Нарушения психики: редко - бессонница, преждевременная эякуляция, аффект неадекватности.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, сонливость, синусовая головная боль; редко - психомоторная гиперактивность.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - "приливы" крови к коже; нечасто - ощущение сердцебиения, "приливы" жара, изменения ЭКГ, увеличение ЧСС; редко - повышение АД, шум при аускультации сердца, стенокардия, тахикардия, артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - заложенность носа; нечасто - отек слизистой оболочки придаточных пазух носа, одышка при физической нагрузке; редко - ринорея, отек слизистой оболочки верхних дыхательных путей.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - диспепсия, тошнота, рвота, чувство дискомфорта в желудке, повышение активности печеночных ферментов, повышение концентрации билирубина в крови; редко - сухость во рту, гастрит, боль внизу живота, диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - кожная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в спине, напряженность мышц; редко - боль в боку, миалгия, спазмы мышц.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - поллакиурия, наличие крови в моче, повышение уровня ПСА, повышение концентрации креатинина в крови.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко - спонтанная эрекция, генитальный зуд, нарушения со стороны полового члена, повышение уровня ПСА.

Общие расстройства: нечасто - повышенная утомляемость.

Опиодный анальгетик для трансдермального применения. Фентанил - синтетический анальгетик, взаимодействующий преимущественно с мю-опиоидными рецепторами. Относится к списку II наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, утвержденному Постановлением Правительства РФ № 681 от 30.06.98. Повышает активность антиноцицептивной системы, повышает порог болевой чувствительности. Нарушает передачу возбуждения по специфическому и неспецифическому болевым путям к ядрам таламуса, гипоталамуса, миндалевидному комплексу.

Основными терапевтическими эффектами препарата являются анальгезирующий и седативный. Минимальная эффективная обезболивающая концентрация фентанила в плазме у пациентов, не применявших ранее опиоидных анальгетиков, составляет 0.3-1.5 нг/мл. Общее время действия препарата - 72 ч.

Оказывает угнетающее действие на дыхательный центр, замедляет сердечный ритм, возбуждает центры блуждающего нерва и рвотный центр. Повышает тонус гладких мышц желчевыводящих путей, сфинктеров (в т.ч. мочеиспускательного канала, мочевого пузыря, сфинктера Одди), снижает перистальтику кишечника, улучшает всасывание воды из ЖКТ. Практически не оказывает влияния на АД, уменьшает почечный кровоток. В крови повышает содержание амилазы и липазы.

Способствует наступлению сна. Вызывает эйфорию.

Скорость развития лекарственной зависимости и толерантности к анальгезирующему действию характеризуется значительными индивидуальными различиями.

Ингибитором ФДЭ 5 типа (ФДЭ5). Обладает специфичностью в отношении циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). После того, как в результате сексуальной стимуляции происходит местное высвобождение оксида азота, ингибирование ФДЭ5 аванафилом вызывает увеличение концентрации цГМФ в пещеристых телах полового члена. Это приводит к расслаблению гладких мышц и притоку крови в ткани полового члена, таким образом, вызывая эрекцию. Действие аванафила не развивается в отсутствие сексуальной стимуляции.

В исследованиях in vitro показано, что аванафил обладает высокой избирательностью в отношении ФДЭ5. Он оказывает более выраженное влияние на ФДЭ5, чем на другие известные фосфодиэстеразы (более чем в 100 раз сильнее, чем на ФДЭ6; более чем в 1000 раз сильнее, чем на ФДЭ4, ФДЭ8 и ФДЭ10; более чем в 5000 раз сильнее, чем на ФДЭ2 и ФДЭ7; более чем в 10000 раз сильнее, чем на ФДЭ1, ФДЭЗ. ФДЭ9 и ФДЭ11).

Аванафил более чем в 100 раз сильнее действует на ФДЭ5, чем на ФДЭ6, которая обнаруживается в сетчатке глаза и отвечает за передачу светового сигнала. Также важно то, что аванафил проявляет приблизительно в 20000 раз большую селективность в отношении ФДЭ5, чем в отношении ФДЭЗ (фермента, обнаруживаемого в сердце и кровеносных сосудах, и который принимает участие в контроле сократимости миокарда).

В исследовании с проведением плетизмографии полового члена (RigiScan) у некоторых мужчин аванафил (в дозе 200 мг) уже через 20 мин после приема вызывал эрекцию такой силы, которая считается достаточной для пенетрации (твердость 60 % согласно оценке с помощью RigiScan). Общий ответ на прием аванафила у этих лиц был статистически значимым, по сравнению с плацебо, в интервале времени от 20 до 40 мин.

Всасывание и распределение

Минимальная эффективная обезболивающая концентрация фентанила в плазме крови у пациентов, не применявших ранее опиоидных анальгетиков, составляет 0.3-1.5 нг/мл. Дюрогезик обеспечивает постоянное системное высвобождение фентанила в течение 72 ч после аппликации. Фентанил высвобождается с относительно постоянной скоростью, которая определяется сополимерной мембраной и диффузией фентанила через кожу. После аппликации Дюрогезика концентрация фентанила в плазме крови постепенно повышается в течение первых 12-24 ч и остается относительно постоянной в течение оставшегося периода времени. Уровень концентрации фентанила в плазме крови пропорционален размеру ТТС.

После повторных аппликаций достигается равновесная концентрация в плазме крови, которая поддерживается с помощью последующих аппликаций ТТС того же размера.

Средние значения содержания несвязанных с белками плазмы крови фракций фентанила в плазме составляет 13-21%.

Выделяется с грудным молоком.

Метаболизм и выведение

После удаления Дюрогезика концентрация фентанила в плазме крови постепенно снижается, при этом T_1/2 составляет приблизительно 17 ч (13-22 ч). Продолжающаяся абсорбция фентанила из кожи (в большей степени характерно после 4 аппликации) объясняет медленное исчезновение препарата из плазмы крови.

Фентанил метаболизируется преимущественно в печени (N-дезалкилирование и гидроксилирование), а также в почках, кишечнике и надпочечниках.

Около 75% фентанила выводится с мочой, в основном в виде метаболитов (не обладающих фармакологической активностью), при этом менее 10% препарата выводится в неизменном виде. Около 9% препарата выделяется с калом, преимущественно в виде метаболитов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пожилых, истощенных или ослабленных больных клиренс фентанила может быть сниженным, что приводит к удлинению T_1/2 фентанила.

Поскольку фентанил метаболизируется до неактивных метаболитов в печени, заболевания печени могут привести к задержке выведения препарата. У пациентов с циррозом печени при однократном применении Дюрогезика не отмечалось изменений фармакокинетики, хотя наблюдалась тенденция к повышению концентрации препарата в плазме крови.

Данные, полученные при в/в введении фентанила пациентам с почечной недостаточностью, позволяют предположить, что при гемодиализе возможны изменения V_d фентанила, что может повлиять на концентрацию препарата в сыворотке.

В ходе исследований Дюрогезика фармакокинетика фентанила у пожилых пациентов значительно не отличалась от фармакокинетики у молодых пациентов, хотя концентрация в сыворотке была несколько выше.

Фармакокинетическая модель позволяет предположить, что концентрации фентанила в сыворотке могут повышаться примерно на 1/3, если температура тела повышается до 40°C.

После приема внутрь аванафил быстро всасывается. С_max в плазме крови достигается в течение 0.5-0.75 ч после приема. При приеме аванафила вместе с жирной пищей скорость всасывания снижается, средняя задержка Т_max составляет 1.25 ч, а средняя величина снижения С_max - 39%. Влияния на величину экспозиции (AUC) не отмечалось. Считается, что небольшие изменения С_max аванафила имеют минимальное клиническое значение.

Фармакокинетика аванафила в рекомендованном диапазоне доз пропорциональна дозе. Выводится преимущественно в результате метаболизма, происходящего в печени, в основном, при участии изофермента CYP3A4. Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола и ритонавира) сопровождается увеличением экспозиции аванафила в плазме крови.

Связывание аванафила с белками плазмы составляет приблизительно 99% и не зависит от концентрации активного вещества, возраста, функции печени и почек. При приеме аванафила в дозе 200 мг 2 раза/сут в течение 7 дней кумуляции препарата в плазме крови не происходило. С учетом данных измерения концентрации аванафила в сперме здоровых добровольцев через 45-90 мин после приема аванфила, в сперме может появиться менее 0.0002% введенной дозы

Метаболизируется преимущественно при участии микросомальных изоферментов печени CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (дополнительный путь). Концентрация главных циркулирующих метаболитов М4 и Ml6 в плазме крови составляла соответственно 23% и 29% от концентрации исходного вещества. Селективность метаболита М4 в отношении ФДЭ была сходна с характеристиками аванафила, а ингибиторная активность in vitro в отношении ФДЭ5 составляла 18% от активности аванафила. Таким образом, метаболит М4 обеспечивает около 4% общей фармакологической активности препарата. Метаболит Ml6 не обладает активностью в отношении ФДЭ5.

Аванафил выводится в виде метаболитов, преимущественно с калом (около 63%), в меньшей степени - с мочой (около 21%).

Терминальный T_1/2 аванафила составляет около 6-17 ч.

Данных по применению Дюрогезика при беременности недостаточно. Дюрогезик не следует применять при беременности за исключением случаев острой необходимости.

Не рекомендуется применять Дюрогезик при родах, т.к. фентанил проникает через плацентарный барьер и может вызвать угнетение дыхания у новорожденного.

Фентанил выделяется с грудным молоком, может оказывать седативное действие и вызвать угнетение дыхания у детей. Следовательно, Дюрогезик не следует применять у кормящей матери в период лактации.

Не предназначен для применения у женщин.

Пациентам, у которых отмечались тяжелые побочные эффекты, требуется тщательный контроль состояния в течение 24 ч после удаления Дюрогезика, т.к. концентрация фентанила в плазме снижается постепенно и ее 50% снижение достигается в течение приблизительно 17 (13-22) ч.

ТТС Дюрогезик нельзя резать или делить на части, а также повреждать любым способом, поскольку это может привести к неконтролируемому высвобождению фентанила.

Дюрогезик может вызывать ряд тяжелых побочных эффектов у пациентов с ХОБЛ и другими хроническими заболеваниями легких. В таких случаях опиоидные анальгетики могут снижать возбудимость дыхательного центра и повышать сопротивление дыханию.

С осторожностью следует применять у пациентов, которые могут быть особенно чувствительны к повышению содержания CO₂ - если отмечалось повышение внутричерепного давления, нарушения сознания или кома. Дюрогезик следует применять с осторожностью у пациентов с опухолью мозга.

Фентанил может вызывать брадикардию и, таким образом, его следует применять с осторожностью у пациентов с брадиаритмиями. Следует с осторожностью применять Дюрогезик у пациентов с артериальной гипотензией.

Пациентам с печеночной недостаточностью требуется тщательное наблюдение для своевременного выявления симптомов передозировки фентанила. В этом случае необходимо снижение дозы Дюрогезика.

Опиоидные анальгетики могут повышать тонус гладкой мускулатуры ЖКТ и желчевыводящих путей. Поэтому Дюрогезик следует применять с осторожностью у пациентов с печеночной коликой в анамнезе.

Пациентам с почечной недостаточностью требуется тщательное наблюдение. При появлении симптомов передозировки необходимо уменьшить дозу Дюрогезика.

Пациенты пожилого возраста могут быть более чувствительны к фентанилу, чем молодые пациенты, и нуждаются в тщательном наблюдении для выявления симптомов возможной передозировки фентанила, что потребует снижения дозы Дюрогезика.

При применении Дюрогезика (как и других сильнодействующих опиоидных анальгетиков) в некоторых случаях возможно значительное угнетение дыхания. Пациентов следует тщательно обследовать для выявления подобных эффектов. Угнетение дыхания может продолжаться и после удаления Дюрогезика.

При повторном введении опиоидных анальгетиков возможно развитие толерантности, а также физической и психической зависимости. Ятрогенная зависимость при применении опиоидов отмечается редко.

Пациентам с лихорадкой требуется тщательное наблюдение для выявления характерных для опиоидных анальгетиков побочных эффектов и, при необходимости, последующая коррекция дозы.

Всем пациентам необходимо избегать прямого воздействия внешних источников тепла, таких как нагревательные лампы, интенсивные солнечные ванны, грелки, сауны, ванны с горячей водой, на место аппликации Дюрогезика.

Одновременное применение ритонавира и трансдермальной формы фентанила не рекомендуется, за исключением тех случаев, когда состояние пациента строго контролируется.

При необходимости прекращения применения Дюрогезика замену данного препарата другими опиоидными анальгетиками следует проводить постепенно, начиная с низких доз. Такой режим замены препаратов необходим по причине постепенного снижения концентрации фентанила после удаления Дюрогезика, при этом 50% снижение концентрации фентанила в сыворотке занимает 17 ч. Отмена опиоидной анальгезии всегда должна быть постепенной для того, чтобы предотвратить развитие синдрома отмены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Дюрогезик может влиять на психические и/или физические функции, необходимые для выполнения потенциально опасной работы, такой как вождение автотранспорта или работа с техникой. В период лечения необходимо воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Перед применением аванафила врач должен принять во внимание потенциальный риск развития кардиологических осложнений на фоне сексуальной активности у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Аванафил обладает свойствами вазодилататора, обусловливая небольшое и преходящее снижение АД. и, таким образом, потенцирует гипотензивный эффект нитратов. У пациентов, у которых имеется обструкция оттока крови из левого желудочка, например, при аортальном стенозе и идиопатическом гипертрофическом субаортальном стенозе, может наблюдаться особая чувствительность к действию вазодилататоров, в т.ч. ингибиторов ФДЭ5.

Пациентам, у которых эрекция продолжается 4 ч и более (приапизм), следует рекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью.

Аванафил следует с осторожностью применять у пациентов, имеющих анатомическую деформацию полового члена (угловое искривление, фиброз кавернозных тел или болезнь Пейрони), а также у пациентов с заболеваниями, которые могут предрасполагать к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкоз).

Имеются сообщения о нарушениях зрения и случаях развития передней неартериитной ишемической нейропатии зрительного нерва в связи с применением других ингибиторов ФДЭ5. В случае развития внезапного нарушения зрения пациенту следует рекомендовать немедленно прекратить прием аванафила и проконсультироваться с врачом.

Информация по безопасности применения аванафила у пациентов с нарушениями свертывания крови и язвой желудка в активной фазе отсутствует. В связи с этим, аванафил следует назначать таким пациентам лишь после тщательного сопоставления пользы и риска.

У пациентов с признаками гемодинамической нестабильности на фоне терапии только альфа-адреноблокаторами имеется повышенный риск развития симптоматической гипотензии в случае одновременного приема аванафила. У пациентов со стабильными показателями гемодинамики на фоне проведения терапии альфа-адреноблокаторами прием аванафила следует начинать в минимальной дозе 50 мг. У пациентов, уже получающих аванафил в оптимально подобранной дозе, терапию альфа-адреноблокаторами следует начинать в минимальной дозе. Ступенчатое повышение дозы альфа- адреноблокаторов может ассоциироваться с дополнительным снижением АД после приема аванафила. На безопасность комбинированного применения аванафила и альфа-адреноблокаторов могут оказывать влияние недостаточность внутрисосудистого объема жидкости и применение других антигипертензивных лекарственных препаратов.

Безопасность и эффективность применения комбинаций аванафила с другими ингибиторами ФДЭ5 или другими препаратами для лечения эректильной дисфункции не изучены. Пациентам следует рекомендовать избегать приема аванафила в подобных комбинациях.

При употреблении этанола (алкоголя) в комбинации с аванафилом возможно повышение риска развития симптоматической артериальной гипотензии. Следует обратить внимание пациентов на то, что одновременный прием аванафила и этанола (алкоголя) может сопровождаться повышенной вероятностью развития артериальной гипотензии, головокружения или обморочных состояний. Врачи должны дать пациентам рекомендации в отношении мероприятий при появлении постуральных гипотензивных симптомов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Аванафил оказывает минимальное влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности. Поскольку в клинических исследованиях аванафила сообщалось о возможности развития головокружения и нарушений зрения, прежде чем начать управлять транспортом или работать с механизмами, пациентам следует знать, как они реагируют на прием аванафила.

При одновременном применении других препаратов, оказывающих угнетающее влияние на ЦНС, включая опиоидные анальгетики, седативные и снотворные препараты, средства для общей анестезии, фенотиазины, транквилизаторы, центральные миорелаксанты, антигистаминные препараты, обладающие седативным эффектом, и алкоголь, возможно повышение риска развития и усиления гиповентиляции, снижение АД, чрезмерное седативное действие (прием любого из указанных препаратов одновременно с применением Дюрогезика требует особого наблюдения за пациентом).

Пероральный прием итраконазола (потенциального ингибитора изофермента CYP3A4) в дозе 200 мг/сут в течение 4 дней не оказывает существенного влияния на фармакокинетические параметры фентанила.

Одновременный прием потенциальных ингибиторов изофермента CYP3A4, таких как ритонавир, может привести к повышению концентрации фентанила в плазме крови. Следствием этого является повышение интенсивности и длительности как терапевтического действия, так и возможных побочных эффектов.

Закись азота усиливает мышечную ригидность.

Бупренорфин уменьшает эффекты фентанила.

Необходимо уменьшить дозу фентанила при одновременном применении с инсулином, ГКС и антигипертензивными препаратами.

Ингибиторы МАО повышают риск тяжелых осложнений при применении фентанила.

Противопоказано одновременное применение аванафила и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (включая кетоконазол, ритонавир, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, саквинавир и телитромицин).

У пациентов, получающих сопутствующую терапию умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (включая эритромицин, ампренавир, апрепитант, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир и верапамил), максимальная рекомендованная доза аванафила не должна превышать 100 мг, а интервал между дозами должен составлять не менее 48 ч.

Показано, что у здоровых людей аванафил, по сравнению с плацебо, усиливает гипотензивный эффект нитратов. Предполагается, что это обусловлено сочетанным действием нитратов и аванафила на механизм, включающий оксид азота и цГМФ. В связи с этим применение аванафила противопоказано у пациентов, получающих органические нитраты или соединения-донаторы оксида азота (например, амилнитрит) в любых формах. У пациента, нуждающегося в применении нитратов в связи с угрожающим жизни патологическим состоянием и не более чем за 12 ч до этого принявшего аванафил, вероятность развития значительного и потенциально опасного снижения АД возрастает. При таких обстоятельствах нитраты следует применять лишь в условиях тщательного медицинского наблюдения и надлежащего гемодинамического мониторинга.

Аванафил, являясь вазодилататором, может вызывать снижение АД. При применении аванфила в сочетании с другими лекарственными препаратами, снижающими АД, возникновение аддитивных эффектов может привести к развитию симптоматической артериальной гипотензии, проявляющейся головокружением, ощущением "легкости в голове", синкопальным или пресинкопальным состоянием.

Пациенты с обструкцией выносящего тракта левого желудочка (аортальный стеноз, идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз) и пациенты с тяжелым нарушением вегетативного контроля АД могут отличаться особенной чувствительностью к действию вазодилататоров, включая аванафил.

При изучении гемодинамического взаимодействия аванафила с доксазозином и тамсулозином возможно клинически значимое изменение АД.

При изучении взаимодействия эналаприла и аванафила наблюдалось статистически значимое изменение максимального снижения диастолического давления в положении лежа на спине по отношению к исходному значению; через 4 ч после приема аванафила АД возвращалось к исходному уровню. Аванафил не оказывал влияния на фармакокинетику амлодипина, но амлодипин вызывал увеличение максимальной и общей экспозиции аванафила на 28% и 60% соответственно

При употреблении этанола в комбинации с аванафилом повышается риск развития артериальной гипотензии с клиническими симптомами.

Аванафил является субстратом изофермента CYP3A4 и метаболизируется преимущественно этим изоферментом. Исследования показали, что лекарственные средства, ингибирующие изофермент CYP3A4, способны увеличивать экспозицию аванафила.

Кетоконазол (в дозе 400 мг/сут), селективный и сильный ингибитор изофермента CYP3A4, вызывал увеличение C_max и экспозиции (AUC) аванафила (после однократного приема в дозе 50 мг) в 3 раза и 14 раз соответственно, и увеличение T_1/2 аванафила приблизительно до 9 ч. Ритонавир (в дозе 600 мг 2 раза/сут), сильный ингибитор изофермента CYP3A4, ингибирующий также изофермент CYP2C9, вызывал увеличение С_max и AUC аванафила (после однократного приема в дозе 50 мг) приблизительно в 2 раза и 13 раз и увеличение Т_1/2 аванафила приблизительно до 9 ч. Другие сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (итраконазол, вориконазол, кларитромицин, нефазодон, саквинавир, нелфинавир, индинавир, атазанавир и телитромицин), вероятно, характеризуются аналогичным действием. В связи с этим одновременное применение аванафила и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 противопоказано.

Эритромицин (в дозе 500 мг 2 раза/сут), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4, вызывал увеличение С_max и AUC аванафила (после однократного приема в дозе 200 мг) приблизительно в 2 раза и 3 раза, соответственно, и увеличение Т_1/2 аванафила приблизительно до 8 ч. Другие умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (ампренавир, апрепитант, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир и верапамил), вероятно, оказывают аналогичное действие. В связи с этим у пациентов, одновременно принимающих умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, максимальная рекомендуемая доза аванафила составляет 100 мг, а интервал между приемами должен быть не менее 48 ч.

Хотя специфические взаимодействия не изучались, другие ингибиторы изофермента CYP3A4, в т.ч. грейпфрутовый сок, возможно, также увеличивают экспозицию аванафила. Пациентам следует рекомендовать избегать приема грейпфрутового сока в течение 24 ч перед применением аванафила.

Амлодипин (в дозе 5 мг/сут) вызывал увеличение С_max и AUC аванафила (после приема однократной дозы 200 мг) приблизительно на 28% и 60% соответственно. Эти изменения экспозиции представляются клинически малозначимыми. При этом изменения концентрации аванафила или амлодипина в плазме после приема однократной дозы не наступало.

Потенциальное влияние индукторов CYP, в частности, индукторов изофермента CYP3A4 (бозентана, карбамазепина, эфавиренза, фенобарбитала и рифампина) на фармакокинетику и эффективность аванафила не изучалось. Одновременное применение аванафила и индукторов CYP450 не рекомендуется, поскольку при этом возможно снижение эффективности аванафила.

Доклинические исследования показали развитие аддитивного гипотензивного эффекта при применении ингибиторов ФДЭ5 совместно с риоцигуатом. В клинических исследованиях было показано, что риоцигуат усиливает гипотензивный эффект ингибиторов ФДЭ5. У исследуемой популяции не выявлено доказательств благоприятных клинических эффектов при использовании данной комбинации. Совместное применение риоцигуата с ингибиторами ФДЭ5, в т. ч. с аванафилом противопоказано.

Симптомы: брадипноэ, апноэ, ригидность мышц, угнетение дыхательного центра, снижение АД, брадикардия.

Лечение: удаление ТТС, физическая и вербальная стимуляция (пациента следует похлопывать по щекам, звать по имени), при необходимости - вспомогательная и искусственная вентиляция легких. Введение специфического антагониста - налоксона. Угнетение дыхания при передозировке может быть более длительным, чем период действия антагониста опиоидных рецепторов, поэтому может потребоваться повторное введение налоксона. Симптоматическая и поддерживающая терапия (в т.ч. введение миорелаксантов, ИВЛ, при брадикардии - атропин, при снижении АД - восполнение ОЦК). Исчезновение анальгезирующего эффекта может привести к развитию резкого болевого приступа и выбросу катехоламинов.