Дюрогезик и Сиофор

Хронический болевой синдром сильной и средней выраженности:

• боли, вызванные онкологическим заболеванием;
• болевой синдром неонкологического генеза, требующий обезболивания опиоидными анальгетиками: нейропатические боли (в т.ч. болевой синдром при диабетической полиневропатии, травмах нерва, сирингомиелии, рассеянном склерозе, опоясывающем лишае (Herpes zoster), фантомных болях после ампутации конечностей).

• сахарный диабет 2 типа, особенно у пациентов с избыточной массой тела при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок.

Возможно применение в качестве монотерапии или в комбинации с другими пероральными гипогликемическими препаратами и инсулином.

Дозу Дюрогезика следует подбирать индивидуально в зависимости от состояния пациента и регулярно оцениваться ее адекватность после аппликации ТТС.

Начальную дозу (размер системы) при первом применении подбирают, исходя из предшествующего использования опиоидных анальгетиков, степени толерантности и состояния пациента.

У пациентов, ранее не принимавших опиоидные анальгетики, в качестве начальной дозы применяют наименьшую дозу Дюрогезика - 25 мкг/ч. Препарат назначают в этой же дозе, если пациент ранее получал промедол.

Переход от пероральных или парентеральных форм опиоидных анальгетиков к Дюрогезику у пациентов с толерантностью к опиоидам следует проводить в следующей последовательности.

1. Рассчитать предшествующую 24-часовую потребность в анальгезии.
2. Перевести это количество в эквивалентную пероральную дозу морфина согласно таблицы 1. Все в/м и пероральные дозы опиоидных анальгетиков, приведенных в данной таблице, эквивалентны по анальгезирующему эффекту 10 мг морфина в/м.
3. В таблице 2 найти требующуюся для пациента 24-часовую дозу морфина и соответствующую ей дозу Дюрогезика.

Таблица 1. Перевод в эквивалентную обезболивающую дозу

*Данные пероральные дозы рекомендованы при переходе от парентерального к пероральному способу введения.

**Соотношение силы действия морфина при внутримышечном/пероральном способе введения, равное 1:3, основано на клиническом опыте, полученном при лечении пациентов с хроническими болями.

Таблица 2. Рекомендованная доза Дюрогезика (в зависимости от суточной пероральной дозы морфина)*

*В ходе клинических испытаний эти значения суточных доз морфина применялись в качестве основы для перевода на Дюрогезик.

Начальная оценка максимального обезболивающего эффекта Дюрогезика не может быть произведена менее чем через 24 ч после аппликации. Этот промежуток времени обусловлен постепенным повышением концентрации фентанила в сыворотке после аппликации.

Для успешного перехода с одного препарата на другой предыдущую анальгезирующую терапию следует отменять постепенно после аппликации начальной дозы Дюрогезика.

Подбор дозы и поддерживающая терапия

ТТС Дюрогезик следует заменять новой каждые 72 ч. Доза подбирается индивидуально в зависимости от достижения необходимого обезболивания. Если после аппликации начальной дозы адекватное обезболивание не достигнуто, то через 3 дня доза может быть увеличена. Далее дозу можно увеличивать через каждые 3 дня. Обычно за один раз доза увеличивается на 25 мкг/ч, однако необходимо учитывать состояние пациента и потребность в дополнительном обезболивании (пероральная доза морфина 90 мг/сут примерно соответствует дозе Дюрогезика 25 мкг/ч). Для достижения дозы более 100 мкг/ч могут одновременно использоваться несколько ТТС. Пациентам периодически могут требоваться дополнительные дозы анальгетиков короткого действия при возникновении "прорывающихся" болей. Некоторым пациентам могут потребоваться дополнительные или альтернативные способы введения опиоидных анальгетиков при использовании дозы Дюрогезика, превышающей 300 мкг/ч.

Способ применения

Дюрогезик следует наносить на плоскую поверхность кожи туловища или верхних отделов рук. Для аппликации рекомендуется выбрать место с минимальным волосяным покровом. Перед аппликацией волосы на месте аппликации следует состричь (не сбривать!). Если перед аппликацией пластыря место аппликации необходимо вымыть, то это следует сделать с помощью чистой воды. Не следует использовать мыло, лосьоны, масла или другие средства, т. к. они могут вызвать раздражение кожи или изменить ее свойства. Перед аппликацией кожа должна быть абсолютно сухой.

Дюрогезик следует наклеить сразу после извлечения из запаянного пакета. Трансдермальную систему необходимо плотно прижать ладонью на месте аппликации на 30 сек. Следует убедиться, что пластырь плотно прилегает к коже, особенно по краям.

Дюрогезик рассчитан на непрерывное использование в течение 72 ч. Новая система может быть наклеена на другой участок кожи после удаления ранее наклеенного пластыря. На один и тот же участок кожи ТТС может быть наклеена только с интервалом в несколько дней.

Принимают внутрь во время или после еды. Доза и режим приема препарата, а также продолжительность лечения устанавливаются лечащим врачом в зависимости от уровня глюкозы в крови.

Взрослые

Монотерапия

Рекомендуемая начальная доза составляет 500 мг 1-2 раза/сут или 850 мг 1 раз/сут. Через 10-15 дней после начала приема препарата возможно дальнейшее постепенное увеличение дозы в зависимости от уровня глюкозы в крови до средней суточной дозы: 3-4 таб. препарата Сиофор 500, 2-3 таб. препарата Сиофор 850 или 2 таб. препарата Сиофор 1000. Постепенное увеличение дозы уменьшает количество нежелательных эффектов со стороны ЖКТ.

Максимальная доза составляет 3000 мг/сут в 3 приема.

При переводе пациента на лечение препаратом с терапии другим противодиабетическим лекарственным препаратом следует прекратить прием последнего и начать принимать препарат Сиофор в указанных выше дозах.

Комбинированное применение с инсулином

Препарат Сиофор и инсулин можно комбинировать для улучшения гликемического контроля. Стандартная начальная доза составляет 500 мг 1-2 раза/сут или 850 мг 1 раз/сут, с постепенным повышением дозы с интервалом приблизительно в одну неделю до средней суточной дозы 3-4 таб. препарата Сиофор 500, 2 таб. препарата Сиофор 1000 или 2-3 таб. препарата Сиофор 850; дозу инсулина определяют на основании концентрации глюкозы в крови.

Максимальная доза составляет 3000 мг/сут в 3 приема.

Вследствие возможного нарушения функции почек у пациентов пожилого возраста дозу препарата подбирают с учетом концентрации креатинина в плазме крови. Необходима регулярная оценка функционального состояния почек.

Дети в возрасте от 10 до 18 лет

Монотерапия и комбинированное применение с инсулином

Стандартная начальная доза составляет 500 мг 1 раз/сут или 850 мг 1 раз/сут. Через 10-15 дней после начала приема препарата возможно дальнейшее постепенное увеличение дозы в зависимости от уровня глюкозы в крови. Постепенное увеличение дозы уменьшает количество нежелательных эффектов со стороны ЖКТ.

Максимальная доза для детей составляет 2000 мг/сут в 2-3 приема.

Дозу инсулина определяют на основании уровня глюкозы в крови.

• угнетение дыхательного центра;
• острая боль или послеоперационные боли, требующие короткого периода лечения;
• беременность;
• период лактации;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к фентанилу или к адгезивным веществам, входящим в состав TTC.

Дюрогезик не следует наносить на раздраженную, облученную или поврежденную кожу.

С осторожностью следует применять препарат при хронических заболеваниях легких, повышении внутричерепного давления (в т.ч. при опухолях мозга), при брадиаритмиях, артериальной гипотензии, при почечной и печеночной недостаточности, у пациентов с печеночной коликой в анамнезе, у пациентов пожилого возраста, при острых хирургических заболеваниях органов брюшной полости до установления диагноза, при кесаревом сечении и при других акушерских операциях (до извлечения плода), при одновременном приеме инсулина, ГКС и гипотензивных лекарственных средств.

• диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома;
• почечная недостаточность или нарушение почечной функции (КК <60 мл/мин);
• острые состояния, способные оказать негативное влияние на функцию почек (например, дегидратация, тяжелое инфекционное заболевание);
• внутрисосудистое введение йодсодержащего контрастного вещества;
• острые или хронические заболевания, способные вызвать тканевую гипоксию (например, сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок);
• печеночная недостаточность;
• лактоацидоз (в т.ч. в анамнезе);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• острая алкогольная интоксикация, хронический алкоголизм;
• соблюдение низкокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут);
• детский возраст до 10 лет.
• повышенная чувствительность к метформину или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат у детей в возрасте от 10 до 12 лет; у пациентов старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактоацидоза.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: сонливость, спутанность сознания, депрессия, анорексия, галлюцинации, тревожное состояние, головная боль; редко - эйфория, бессонница, ажитация, амнезия, тремор, парестезия.

При переходе от ранее принимаемых наркотических анальгетиков к применению Дюрогезика или в случае внезапного прекращения терапии возможны симптомы, характерные для отмены опиоидов (тошнота, рвота, диарея, тревожное состояние, озноб). Медленное понижение дозы способствует уменьшению выраженности таких симптомов.

Со стороны дыхательной системы: гиповентиляция, бронхоспазм и угнетение дыхания (при передозировке); в редких случаях - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, запор, желчная колика (у больных, имевших их в анамнезе), сухость во рту, диспепсия; редко - диарея.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, тахикардия, гипертензия, снижение АД.

Местные реакции: кожная сыпь, эритема и зуд в месте аппликации. Эти реакции обычно разрешаются в течение 24 часов после удаления ТТС.

Прочие: задержка мочи, зуд, усиленное потоотделение, кратковременная ригидность мышц (в т.ч. грудных), толерантность, а также физическая и психическая зависимость; в отдельных случаях - астения, половая дисфункция и синдром отмены.

Возможные побочные эффекты при применении препарата приведены в зависимости от частоты возникновения: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны нервной системы: часто - нарушение вкуса.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, "металлический" привкус во рту, отсутствие аппетита, диарея, боли в животе. Эти нежелательные явления часто возникают в начале терапии и в большинстве случаев проходят самопроизвольно. Для предотвращения появления симптомов дозу препарата рекомендуется распределять на 2-3 приема во время или после еды. Постепенное увеличение дозы уменьшает вероятность появление нежелательных эффектов со стороны ЖКТ.

Аллергические реакции: очень редко - кожные реакции (например, гиперемия, зуд, крапивница).

Со стороны обмена веществ: очень редко: - лактоацидоз (требует прекращения лечения). При длительном применении наблюдается уменьшение всасывания витамина В₁₂ и снижение его концентрации в плазме крови. Это следует учитывать при наличии у пациента мегалобластной анемии.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: отдельные сообщения - обратимые нарушения функции печени, выражающиеся в повышении активности печеночных трансаминаз, или гепатит, проходящие после прекращения приема метформина.

Опиодный анальгетик для трансдермального применения. Фентанил - синтетический анальгетик, взаимодействующий преимущественно с мю-опиоидными рецепторами. Относится к списку II наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, утвержденному Постановлением Правительства РФ № 681 от 30.06.98. Повышает активность антиноцицептивной системы, повышает порог болевой чувствительности. Нарушает передачу возбуждения по специфическому и неспецифическому болевым путям к ядрам таламуса, гипоталамуса, миндалевидному комплексу.

Основными терапевтическими эффектами препарата являются анальгезирующий и седативный. Минимальная эффективная обезболивающая концентрация фентанила в плазме у пациентов, не применявших ранее опиоидных анальгетиков, составляет 0.3-1.5 нг/мл. Общее время действия препарата - 72 ч.

Оказывает угнетающее действие на дыхательный центр, замедляет сердечный ритм, возбуждает центры блуждающего нерва и рвотный центр. Повышает тонус гладких мышц желчевыводящих путей, сфинктеров (в т.ч. мочеиспускательного канала, мочевого пузыря, сфинктера Одди), снижает перистальтику кишечника, улучшает всасывание воды из ЖКТ. Практически не оказывает влияния на АД, уменьшает почечный кровоток. В крови повышает содержание амилазы и липазы.

Способствует наступлению сна. Вызывает эйфорию.

Скорость развития лекарственной зависимости и толерантности к анальгезирующему действию характеризуется значительными индивидуальными различиями.

Гипогликемический препарат из группы бигуанидов. Обеспечивает снижение как базальной, так и постпрандиальной концентрации глюкозы в крови. Не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не приводит к гипогликемии. Действие метформина, вероятно, основывается на следующих механизмах:

• снижение выработки глюкозы в печени из-за угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза;
• повышение чувствительности мышц к инсулину и, следовательно, улучшение поглощения глюкозы на периферии и ее утилизации;
• угнетение всасывания глюкозы в кишечнике.

Метформин посредством своего действия на гликогенсинтетазу стимулирует внутриклеточный синтез гликогена. Повышает транспортную емкость всех известных до настоящего времени мембранных транспортных протеинов глюкозы.

Независимо от влияния на уровень глюкозы в крови, оказывает благоприятное действие на липидный обмен, приводит к снижению общего холестерина, холестерина низкой плотности и триглицеридов.

Всасывание и распределение

Минимальная эффективная обезболивающая концентрация фентанила в плазме крови у пациентов, не применявших ранее опиоидных анальгетиков, составляет 0.3-1.5 нг/мл. Дюрогезик обеспечивает постоянное системное высвобождение фентанила в течение 72 ч после аппликации. Фентанил высвобождается с относительно постоянной скоростью, которая определяется сополимерной мембраной и диффузией фентанила через кожу. После аппликации Дюрогезика концентрация фентанила в плазме крови постепенно повышается в течение первых 12-24 ч и остается относительно постоянной в течение оставшегося периода времени. Уровень концентрации фентанила в плазме крови пропорционален размеру ТТС.

После повторных аппликаций достигается равновесная концентрация в плазме крови, которая поддерживается с помощью последующих аппликаций ТТС того же размера.

Средние значения содержания несвязанных с белками плазмы крови фракций фентанила в плазме составляет 13-21%.

Выделяется с грудным молоком.

Метаболизм и выведение

После удаления Дюрогезика концентрация фентанила в плазме крови постепенно снижается, при этом T_1/2 составляет приблизительно 17 ч (13-22 ч). Продолжающаяся абсорбция фентанила из кожи (в большей степени характерно после 4 аппликации) объясняет медленное исчезновение препарата из плазмы крови.

Фентанил метаболизируется преимущественно в печени (N-дезалкилирование и гидроксилирование), а также в почках, кишечнике и надпочечниках.

Около 75% фентанила выводится с мочой, в основном в виде метаболитов (не обладающих фармакологической активностью), при этом менее 10% препарата выводится в неизменном виде. Около 9% препарата выделяется с калом, преимущественно в виде метаболитов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пожилых, истощенных или ослабленных больных клиренс фентанила может быть сниженным, что приводит к удлинению T_1/2 фентанила.

Поскольку фентанил метаболизируется до неактивных метаболитов в печени, заболевания печени могут привести к задержке выведения препарата. У пациентов с циррозом печени при однократном применении Дюрогезика не отмечалось изменений фармакокинетики, хотя наблюдалась тенденция к повышению концентрации препарата в плазме крови.

Данные, полученные при в/в введении фентанила пациентам с почечной недостаточностью, позволяют предположить, что при гемодиализе возможны изменения V_d фентанила, что может повлиять на концентрацию препарата в сыворотке.

В ходе исследований Дюрогезика фармакокинетика фентанила у пожилых пациентов значительно не отличалась от фармакокинетики у молодых пациентов, хотя концентрация в сыворотке была несколько выше.

Фармакокинетическая модель позволяет предположить, что концентрации фентанила в сыворотке могут повышаться примерно на 1/3, если температура тела повышается до 40°C.

После приема внутрь C_max в плазме крови достигается примерно через 2.5 ч и при максимальной дозировке не превышает 4 мкг/мл. При приеме пищи всасывание уменьшается и слегка замедляется. Абсолютная биодоступность у здоровых пациентов составляет приблизительно 50-60%.

Практически не связывается с белками плазмы. Средний V_d составляет 63-276 л. Накапливается в слюнных железах, мышцах, печени и почках. Проникает в эритроциты.

Выводится почками в неизмененном виде. Почечный клиренс составляет >400 мл/мин. T_1/2 составляет около 6.5 ч.

При снижении функции почек клиренс метформина снижается пропорционально клиренсу креатинина. Таким образом, T_1/2 удлиняется и концентрация метформина в плазме повышается.

Данных по применению Дюрогезика при беременности недостаточно. Дюрогезик не следует применять при беременности за исключением случаев острой необходимости.

Не рекомендуется применять Дюрогезик при родах, т.к. фентанил проникает через плацентарный барьер и может вызвать угнетение дыхания у новорожденного.

Фентанил выделяется с грудным молоком, может оказывать седативное действие и вызвать угнетение дыхания у детей. Следовательно, Дюрогезик не следует применять у кормящей матери в период лактации.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Пациентку следует предупредить о необходимости поставить в известность врача в случае наступления беременности. При планировании или наступлении беременности у пациентки с сахарным диабетом 2 типа препарат следует отменить, с помощью инсулинотерапии нормализовать или максимально приблизить к норме уровень глюкозы в крови, чтобы снизить риск развития дефектов у плода вследствие патологических эффектов гипергликемии.

Метформин проникает в молоко лабораторных животных. Аналогичные данные для человека отсутствуют, поэтому следует принять решение о прекращении грудного вскармливания либо об отмене препарата с учетом необходимости применения препарата у матери.

Применение препарата противопоказано у детей в возрасте до 10 лет.

С осторожностью следует применять препарат у детей в возрасте от 10 до 12 лет.

Пациентам, у которых отмечались тяжелые побочные эффекты, требуется тщательный контроль состояния в течение 24 ч после удаления Дюрогезика, т.к. концентрация фентанила в плазме снижается постепенно и ее 50% снижение достигается в течение приблизительно 17 (13-22) ч.

ТТС Дюрогезик нельзя резать или делить на части, а также повреждать любым способом, поскольку это может привести к неконтролируемому высвобождению фентанила.

Дюрогезик может вызывать ряд тяжелых побочных эффектов у пациентов с ХОБЛ и другими хроническими заболеваниями легких. В таких случаях опиоидные анальгетики могут снижать возбудимость дыхательного центра и повышать сопротивление дыханию.

С осторожностью следует применять у пациентов, которые могут быть особенно чувствительны к повышению содержания CO₂ - если отмечалось повышение внутричерепного давления, нарушения сознания или кома. Дюрогезик следует применять с осторожностью у пациентов с опухолью мозга.

Фентанил может вызывать брадикардию и, таким образом, его следует применять с осторожностью у пациентов с брадиаритмиями. Следует с осторожностью применять Дюрогезик у пациентов с артериальной гипотензией.

Пациентам с печеночной недостаточностью требуется тщательное наблюдение для своевременного выявления симптомов передозировки фентанила. В этом случае необходимо снижение дозы Дюрогезика.

Опиоидные анальгетики могут повышать тонус гладкой мускулатуры ЖКТ и желчевыводящих путей. Поэтому Дюрогезик следует применять с осторожностью у пациентов с печеночной коликой в анамнезе.

Пациентам с почечной недостаточностью требуется тщательное наблюдение. При появлении симптомов передозировки необходимо уменьшить дозу Дюрогезика.

Пациенты пожилого возраста могут быть более чувствительны к фентанилу, чем молодые пациенты, и нуждаются в тщательном наблюдении для выявления симптомов возможной передозировки фентанила, что потребует снижения дозы Дюрогезика.

При применении Дюрогезика (как и других сильнодействующих опиоидных анальгетиков) в некоторых случаях возможно значительное угнетение дыхания. Пациентов следует тщательно обследовать для выявления подобных эффектов. Угнетение дыхания может продолжаться и после удаления Дюрогезика.

При повторном введении опиоидных анальгетиков возможно развитие толерантности, а также физической и психической зависимости. Ятрогенная зависимость при применении опиоидов отмечается редко.

Пациентам с лихорадкой требуется тщательное наблюдение для выявления характерных для опиоидных анальгетиков побочных эффектов и, при необходимости, последующая коррекция дозы.

Всем пациентам необходимо избегать прямого воздействия внешних источников тепла, таких как нагревательные лампы, интенсивные солнечные ванны, грелки, сауны, ванны с горячей водой, на место аппликации Дюрогезика.

Одновременное применение ритонавира и трансдермальной формы фентанила не рекомендуется, за исключением тех случаев, когда состояние пациента строго контролируется.

При необходимости прекращения применения Дюрогезика замену данного препарата другими опиоидными анальгетиками следует проводить постепенно, начиная с низких доз. Такой режим замены препаратов необходим по причине постепенного снижения концентрации фентанила после удаления Дюрогезика, при этом 50% снижение концентрации фентанила в сыворотке занимает 17 ч. Отмена опиоидной анальгезии всегда должна быть постепенной для того, чтобы предотвратить развитие синдрома отмены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Дюрогезик может влиять на психические и/или физические функции, необходимые для выполнения потенциально опасной работы, такой как вождение автотранспорта или работа с техникой. В период лечения необходимо воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лактоацидоз - серьезное патологическое состояние, встречающееся крайне редко, связанное с накоплением в крови молочной кислоты, причиной которого может стать кумуляция метформина. Описанные случаи развития лактоацидоза у пациентов, получавших метформин, наблюдались преимущественно у пациентов с сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью. Профилактика лактоацидоза предполагает определение всех сопутствующих факторов риска, таких как декомпенсированный диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность и любое состояние, связанное с гипоксией. При подозрении на развитие лактоацидоза рекомендуется немедленная отмена препарата и экстренная госпитализация.

Поскольку метформин выводится почками, следует определять концентрацию креатинина в плазме крови перед началом лечения, а затем регулярно. Особую осторожность следует соблюдать в тех случаях, когда возникает риск нарушения функции почек, например, в начале терапии антигипертензивными препаратами, диуретиками или НПВС.

Лечение препаратом необходимо временно заменить терапией другими гипогликемическими препаратами (например, инсулином) за 48 ч до и 48 ч после проведения рентгенологического исследования с в/в введением йодсодержащих контрастных веществ.

Применение препарата необходимо прекратить за 48 ч до плановой хирургической операции под общим наркозом, со спинальной или эпидуральной анестезией. Продолжить терапию следует после возобновления перорального питания или не ранее чем через 48 ч после хирургического вмешательства при условии подтверждения нормальной почечной функции.

Препарат не заменяет диету и ежедневные физические упражнения - эти виды терапии необходимо сочетать в соответствии с рекомендациями врача. Во время лечения препаратом всем пациентам следует придерживаться диетического питания с равномерным потреблением углеводов в течение дня. Пациенты с избыточной массой тела должны соблюдать низкокалорийную диету.

Стандартные для больных сахарным диабетом лабораторные исследования необходимо проводить регулярно.

Монотерапия препаратом не приводит к гипогликемии, однако рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении препарата с инсулином или производными сульфонилмочевины.

Использование в педиатрии

Перед применением препарата у детей в возрасте от 10 до 18 лет следует подтвердить диагноз сахарного диабета 2 типа.

В ходе одногодичных контролируемых клинических исследований влияния метформина на рост и развитие, а также половое созревание детей не наблюдалось, данные по этим показателям при более длительном применении отсутствуют. В связи с этим рекомендуется тщательный контроль соответствующих параметров у детей, получающих метформин, особенно в препубертатный период (10-12 лет).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение препарата не вызывает гипогликемию, поэтому не влияет на способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию механизмов.

При одновременном применении метформина с другими гипогликемическими препаратами (производные сульфонилмочевины, инсулин, репаглинид) возможно развитие гипогликемических состояний, поэтому необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и другими потенциально опасными видами деятельности, требующих концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении других препаратов, оказывающих угнетающее влияние на ЦНС, включая опиоидные анальгетики, седативные и снотворные препараты, средства для общей анестезии, фенотиазины, транквилизаторы, центральные миорелаксанты, антигистаминные препараты, обладающие седативным эффектом, и алкоголь, возможно повышение риска развития и усиления гиповентиляции, снижение АД, чрезмерное седативное действие (прием любого из указанных препаратов одновременно с применением Дюрогезика требует особого наблюдения за пациентом).

Пероральный прием итраконазола (потенциального ингибитора изофермента CYP3A4) в дозе 200 мг/сут в течение 4 дней не оказывает существенного влияния на фармакокинетические параметры фентанила.

Одновременный прием потенциальных ингибиторов изофермента CYP3A4, таких как ритонавир, может привести к повышению концентрации фентанила в плазме крови. Следствием этого является повышение интенсивности и длительности как терапевтического действия, так и возможных побочных эффектов.

Закись азота усиливает мышечную ригидность.

Бупренорфин уменьшает эффекты фентанила.

Необходимо уменьшить дозу фентанила при одновременном применении с инсулином, ГКС и антигипертензивными препаратами.

Ингибиторы МАО повышают риск тяжелых осложнений при применении фентанила.

Противопоказанные комбинации

Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных препаратов у пациентов с сахарным диабетом может осложниться почечной недостаточностью, вследствие чего метформин кумулирует и повышается риск развития лактоацидоза. Применение препарата следует отменить за 48 ч до проведения и не возобновлять ранее чем через 2 дня после рентгенологического исследования с использованием йодсодержащих контрастных препаратов при условии нормальной концентрации сывороточного креатинина.

Нерекомендуемые комбинации

Риск развития лактоацидоза увеличивается при острой алкогольной интоксикации или одновременном применении с этанолсодержащими препаратами, особенно на фоне соблюдения диеты или нарушения питания, а также печеночной недостаточности.

Комбинации, требующие осторожности

Одновременное применение метформина с даназолом может привести к развитию гипергликемического эффекта. При необходимости лечения даназолом и после прекращения его применения требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы в крови.

При одновременном применении с пероральными контрацептивными препаратами, эпинефрином, глюкагоном, гормонами щитовидной железы, производными фенотиазина, никотиновой кислоты возможно повышение концентрации глюкозы в крови.

Нифедипин повышает абсорбцию, C_max в плазме крови метформина, пролонгирует его выведение.

Катионные препараты (амилорид, морфин, прокаинамид, хинидин, ранитидин, триамтерен, ванкомицин), секретирующиеся в канальцах, конкурируют за тубулярные транспортные системы и при длительной терапии могут увеличить C_max метформина в плазме крови.

Циметидин замедляет выведение препарата, вследствие чего увеличивается риск развития лактоацидоза.

Метформин уменьшает C_max и Т_1/2 фуросемида.

Метформин может ослабить действие непрямых антикоагулянтов.

Глюкокортикоиды (для системного и местного применения), бета-адреномиметики и диуретики обладают гипергликемической активностью. Следует более тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости дозу метформина следует скорректировать на период одновременного применения и после отмены этих препаратов.

Ингибиторы АПФ и другие антигипертензивные лекарственные препараты могут снижать содержание глюкозы в крови. При необходимости доза метформина может быть скорректирована.

При одновременном применении метформина с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно усиление гипогликемического действия.

Симптомы: брадипноэ, апноэ, ригидность мышц, угнетение дыхательного центра, снижение АД, брадикардия.

Лечение: удаление ТТС, физическая и вербальная стимуляция (пациента следует похлопывать по щекам, звать по имени), при необходимости - вспомогательная и искусственная вентиляция легких. Введение специфического антагониста - налоксона. Угнетение дыхания при передозировке может быть более длительным, чем период действия антагониста опиоидных рецепторов, поэтому может потребоваться повторное введение налоксона. Симптоматическая и поддерживающая терапия (в т.ч. введение миорелаксантов, ИВЛ, при брадикардии - атропин, при снижении АД - восполнение ОЦК). Исчезновение анальгезирующего эффекта может привести к развитию резкого болевого приступа и выбросу катехоламинов.