Дюрогезик Матрикс и Роаккутан

Хронический болевой синдром сильной и средней выраженности:

• боли, вызванные онкологическим заболеванием;
• болевой синдром неонкологического генеза, требующий обезболивания наркотическими анальгетиками: нейропатические боли (в т.ч. болевой синдром при диабетической полиневропатии, травмах нерва, сирингомиелии, рассеянном склерозе, опоясывающем лишае /Herpes zoster/), боли при артритах и артрозах, фантомные боли после ампутации конечностей.

• тяжелые формы акне (узелково-кистозные, конглобатные акне или акне с риском образования рубцов);
• акне, не поддающиеся другим видам терапии.

Дозу препарата Дюрогезик Матрикс следует подбирать индивидуально в зависимости от состояния пациента и регулярно оценивать ее адекватность после аппликации ТТС.

Начальную дозу препарата Дюрогезик Матрикс подбирают, исходя из предшествующего использования опиоидных анальгетиков. Рекомендуется назначать Дюрогезик Матрикс пациентам с опиоидной толерантностью. Также учитываются другие факторы: общее состояние пациента, в т.ч. масса тела и рост, возраст, степень истощения и степень опиоидной толерантности.

Пациенты, ранее принимавшие опиоиды

Переход от пероральных или парентеральных форм опиоидных анальгетиков к препарату Дюрогезик Матрикс у пациентов с толерантностью к опиоидным анальгетикам следует проводить в соответствии с рекомендациями в таблицах 1 и 2. Доза может быть впоследствии уменьшена или увеличена при необходимости на 12.5 или 25 мкг/ч для достижения наименьшей дозы препарата Дюрогезик Матрикс в зависимости от реакции и дополнительных требований к обезболиванию.

Пациенты, ранее не принимавшие опиоиды

Опыт применения препарата Дюрогезик Матрикс у пациентов, ранее не принимавших опиоидные анальгетики, ограничен. В случаях, когда необходимо назначение препарата Дюрогезик Матрикс пациентам, ранее не принимавших опиоидные анальгетики, рекомендуется начинать с малых доз опиоидных анальгетиков, эквивалентных дозе препарата Дюрогезик Матрикс 25 мкг/ч. После этого пациенты могут быть переведены на дозу 25 мкг/ч препарата Дюрогезик Матрикс. Доза может быть впоследствии уменьшена или увеличена при необходимости на 12.5 или 25 мкг/ч для достижения наименьшей дозы препарата Дюрогезик Матрикс в зависимости от реакции и дополнительных требований к обезболиванию (в соответствии с рекомендациями в таблицах 1 и 2).

Перевод в эквивалентную обезболивающую дозу

1. Рассчитать предшествующую 24-часовую потребность в анальгезии.
2. Перевести это количество в эквивалентную пероральную дозу морфина согласно таблицы 1. Все в/м и пероральные дозы опиоидных анальгетиков, приведенных в данной таблице, эквивалентны по анальгезирующему эффекту 10 мг морфина в/м.
3. В таблице 2 найти требующуюся для пациента 24-часовую дозу морфина и соответствующую ей дозу препарата Дюрогезик Матрикс.

Таблица 1. Перевод в эквивалентную обезболивающую дозу

*Данные пероральные дозы рекомендованы при переходе от парентерального к пероральному способу введения.

**Соотношение силы действия морфина при в/м или пероральном способе введения основано на клиническом опыте, полученном при лечении пациентов с хроническими болями.

Таблица 2. Рекомендованная доза препарата Дюрогезик Матрикс (в зависимости от суточной пероральной дозы морфина)*

*В ходе клинических испытаний эти значения суточных доз морфина использовались в качестве основы для перехода на Дюрогезик Матрикс.

Начальная оценка максимального анальгезирующего эффекта препарата Дюрогезик Матрикс не может быть произведена менее чем через 24 ч после аппликации. Этот промежуток времени обусловлен постепенным повышением концентрации фентанила в сыворотке после аппликации.

Для успешного перехода с одного препарата на другой предыдущую анальгезирующую терапию следует отменять постепенно после аппликации препарата Дюрогезик Матрикс в начальной дозе.

Подбор дозы и поддерживающая терапия

Для подбора дозы применяют ТТС Дюрогезик Матрикс 12.5 мкг/ч. ТТС Дюрогезик Матрикс следует заменять новой каждые 72 ч. Дозу подбирают индивидуально в зависимости от достижения необходимого обезболивания. Если после аппликации начальной дозы адекватное обезболивание не достигнуто, то через 3 дня доза может быть увеличена. Далее дозу можно увеличивать через каждые 3 дня. Обычно за один раз доза увеличивается на 12.5 мкг/ч или 25 мкг/ч, однако необходимо учитывать состояние пациента и потребность в дополнительном обезболивании (пероральные дозы морфина 45 мг/сут и 90 мг/сут примерно соответствуют дозам препарата Дюрогезик Матрикс 12.5 мкг/ч и 25 мкг/ч соответственно).

Для достижения дозы более 100 мкг/ч можно одновременно использовать несколько ТТС.

Пациентам периодически могут требоваться дополнительные дозы анальгетиков короткого действия при возникновении "прорывающихся" болей. Некоторым пациентам могут потребоваться дополнительные или альтернативные способы введения опиоидных анальгетиков при применении препарата Дюрогезик Матрикс в дозе, превышающей 300 мкг/ч.

Способ применения

ТТС Дюрогезик Матрикс следует наносить на плоскую поверхность кожи туловища или верхних отделов рук. Для аппликации рекомендуется выбрать место с минимальным волосяным покровом. Перед аппликацией волосы на месте аппликации следует состричь (не сбривать!). Если перед аппликацией пластыря место аппликации необходимо вымыть, то это следует сделать с помощью чистой воды. Не следует использовать мыло, лосьоны, масла или другие средства, т. к. они могут вызвать раздражение кожи или изменить ее свойства. Перед аппликацией кожа должна быть абсолютно сухой.

Перед применением ТТС необходимо тщательно проверить на предмет повреждений. ТТС, поделенные на части, разрезанные или иным образом поврежденные не следует применять ни при каких условиях.

ТТС следует наклеить сразу после извлечения из запаянного пакета. Для извлечения ТТС из пакета следует сложить верхнюю часть пакетика вдоль надреза (обозначен стрелкой) и оторвать ее. Затем открыть пакет так, как открывают книгу. Защитная пленка имеет разрез посредине. Сложить ТТС пополам посредине и удалить каждую половину защитной пленки, не прикасаясь пальцами к липкому слою. ТТС необходимо плотно прижать ладонью на месте аппликации на 30 сек. Следует убедиться, что пластырь плотно прилегает к коже, особенно по краям. После наклеивания ТТС следует вымыть руки чистой водой.

ТТС Дюрогезик Матрикс рассчитан на непрерывное использование в течение 72 ч. Новая ТТС может быть наклеена на другой участок кожи после удаления ранее наклеенного пластыря. На один и тот же участок кожи ТТС может быть наклеена только с интервалом в несколько дней.

Внутрь, во время еды один или два раза в день.

Терапевтическая эффективность Роаккутана и его побочные действия зависят от дозы и варьируют у разных больных. Это диктует необходимость индивидуального подбора дозы в ходе лечения.

Лечение Роаккутаном следует начинать с дозы 0.5 мг/кг массы тела/сут. У большинства больных доза колеблется от 0.5 до 1.0 мг/кг массы тела в сутки. Больным с очень тяжелыми формами заболевания или с акне туловища могут потребоваться более высокие суточные дозы - до 2.0 мг/кг/сут. Доказано, что частота ремиссии и профилактика рецидивов оптимальны при использовании курсовой дозы 120 -150 мг/кг (на курс лечения), поэтому продолжительность терапии у конкретных больных меняется в зависимости от суточной дозы. Полной ремиссии акне часто удается добиться за 16-24 недели лечения. У больных, очень плохо переносящих рекомендованную дозу, лечение можно продолжить в меньшей дозе, однако проводить его дольше.

У большинства больных акне полностью исчезают после однократного курса лечения. При явном рецидиве показан повторный курс лечения Роаккутаном в той же суточной и курсовой дозе, как и первый. Поскольку улучшение может продолжаться вплоть до 8 недель после отмены препарата, повторный курс следует назначать не раньше окончания этого срока.

Дозирование в особых случаях

У больных с тяжелой почечной недостаточностью лечение следует начинать с меньшей дозы (например, 10 мг/сутки) и далее увеличивать до 1 мг/кг/сутки или максимально переносимой.

• угнетение дыхательного центра, в т.ч. острое угнетение дыхания;
• острая боль или послеоперационные боли, требующие короткого периода лечения;
• диарея на фоне псевдомембранозного колита, обусловленного применением цефалоспоринов, линкозамидов, пенициллинов;
• токсическая диарея;
• раздраженная, облученная или поврежденная кожа в месте аппликации;
• беременность;
• период лактации;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к фентанилу или к адгезивным веществам, входящим в состав TTC.

С осторожностью следует применять препарат при хронических заболеваниях легких, внутричерепной гипертензии, опухолях мозга, черепно-мозговых травмах, брадиаритмиях, артериальной гипотензии, при почечной и печеночной недостаточности, у пациентов с печеночной или почечной коликой (в т.ч. в анамнезе), при желчнокаменной болезни, при гипотиреозе, у пациентов пожилого возраста, у истощенных и ослабленных пациентов, при острых хирургических заболеваниях органов брюшной полости до установления диагноза, при общем тяжелом состоянии, при доброкачественной гиперплазии предстательной железы, стриктурах мочеиспускательного канала, при лекарственной зависимости, алкоголизме, суицидальной наклонности, при гипертермии, при одновременном приеме инсулина, ГКС, антигипертензивных препаратов и ингибиторов МАО.

• печеночная недостаточность;
• гипервитаминоз А;
• выраженная гиперлипидемия;
• сопутствующая терапия тетрациклинами;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 12 лет;
• повышенная чувствительность к препарату или его компонентам.

С осторожностью: депрессия в анамнезе, сахарный диабет, ожирение, нарушение липидного обмена, алкоголизм.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100), редко (≥ 1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, бессонница, головокружение; часто - тревожное состояние, депрессия, гипестезия; очень редко - спутанность сознания, галлюцинации, эйфория, ажитация, судороги (включая клонические судороги и большой эпилетический припадок), амнезия, головная боль, тремор, парестезия.

Со стороны дыхательной системы: часто - зевота, ринит; очень редко - угнетение дыхания (в т.ч. дыхательная недостаточность, апноэ и брадипноэ), гиповентиляция, диспноэ.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, запор; часто - анорексия, боли в области живота, диспепсия, сухость во рту; очень редко - диарея.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - сердцебиение; очень редко - тахикардия, брадикардия, повышение или снижение АД.

Со стороны мочевыводящей системы: нечасто - инфекции мочевыводящих путей, спазм мочеточников; очень редко - задержка мочи.

Аллергические реакции: нечасто - зуд; очень редко - сыпь, анафилактический шок, анафилактические реакции, анафилактоидные реакции.

Прочие: часто - непроизвольные мышечные сокращения; нечасто - конъюнктивит, ощущение изменения температуры тела, усиленное потоотделение, усталость, недомогание, гриппоподобные симптомы, периферические отеки, астения, синдром отмены; очень редко - эритема, половая дисфункция, реакции в месте аппликации.

Как для других опиоидных анальгетиков, при повторном применении препарата Дюрогезик Матрикс может развиваться физическая и психическая зависимость и толерантность.

При переходе от ранее принимаемых наркотических анальгетиков к применению препарата Дюрогезик Матрикс или в случае внезапного прекращения терапии возможны симптомы, характерные для отмены опиоидов (тошнота, рвота, диарея, тревожное состояние, озноб).

Большинство побочных действий Роаккутана зависят от дозы. Как правило, при назначении рекомендованных доз соотношение пользы и риска, учитывая тяжесть заболевания, приемлемо для больного. Обычно побочные действия носят обратимый характер после коррекции дозы или отмены препарата, но некоторые могут сохраняться после прекращения лечения.

Со стороны ЦНС и психической сферы: нарушение поведения, депрессия, головная боль, повышение внутричерепного давления («псевдоопухоль головного мозга»: головная боль, тошнота, рвота, нарушение зрения, отек зрительного нерва), судорожные припадки.

Со стороны органов чувств: отдельные случаи нарушения остроты зрения, светобоязнь, нарушение темновой адаптации (снижение остроты сумеречного зрения), редко – нарушение цветовосприятия (проходящее после отмены препарата), лентикулярная катаракта, кератит, блефарит, конъюнктивит, раздражение глаз, отек зрительного нерва (как проявление внутричерепной гипертензии); нарушение слуха на определенных звуковых частотах.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, воспалительные заболевания кишечника (колит, илеит), кровотечения; панкреатит (особенно при сопутствующей гипертриглицеридемии выше 800 мг/дл). Описаны редкие случаи панкреатита с фатальным исходом. Транзиторное и обратимое повышение активности печеночных трансаминаз, отдельные случаи гепатита. Во многих этих случаях изменения не выходили за границы нормы и возвращались к исходным показателям в процессе лечения, однако в некоторых ситуациях возникала необходимость уменьшить дозу или отменить Роаккутан.

Со стороны системы кроветворения: анемия, снижение гематокрита, лейкопения, нейтропения, увеличение или уменьшение числа тромбоцитов, ускорение СОЭ.

Со стороны дыхательной системы: редко - бронхоспазм (чаще у больных с бронхиальной астмой в анамнезе).

Со стороны костно-мышечной системы: боли в мышцах с повышением уровня КФК в сыворотке или без него, боли в суставах, гиперостоз, артрит, обызвествление связок и сухожилий, другие изменения костей, тендиниты.

Дерматологические реакции: сыпь, зуд, эритема лица/дерматит, потливость, пиогенная гранулема, паронихии, ониходистрофии, усиленное разрастание грануляционной ткани, стойкое истончение волос, обратимое выпадение волос, фульминантные формы акне, гирсутизм, гиперпигментация, фотосенсибилизация, фотоаллергия, легкая травмируемость кожи. В начале лечения может происходить обострение акне, сохраняющееся несколько недель.

Эффекты, обусловленные гипервитаминозом А: сухость кожи, слизистых оболочек, в т.ч. губ (хейлит), носовой полости (кровотечения), гортаноглотки (охриплость голоса), глаз (конъюнктивит, обратимое помутнение роговицы и непереносимость контактных линз).

Лабораторные показатели: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперурикемия, снижение уровня липопротеинов высокой плотности, редко – гипергликемия. В ходе приема Роаккутана были зарегистрированы случаи впервые выявленного сахарного диабета. У некоторых больных, особенно занимающихся интенсивной физической нагрузкой, описаны отдельные случаи повышения активности КФК в сыворотке.

Со стороны ммунной системы: местные или системные инфекции, вызванные грамположительными возбудителями (Staphylococcus aureus).

Прочее: лимфаденопатия, гематурия, протеинурия, васкулит (гранулематоз Вегенера, аллергический васкулит), системные реакции гиперчувствительности, гломерулонефрит.

Постмаркетинговое наблюдение

В ходе постмаркетингового наблюдения при применении Роаккутана описаны случаи развития тяжелых кожных реакций, таких как мультиформная эритема,синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (см. также раздел «Особые указания»).

Опиодный анальгетик для трансдермального применения. Фентанил - синтетический анальгетик, взаимодействующий преимущественно с опиоидными μ-рецепторами. Относится к списку II наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, утвержденному Постановлением Правительства РФ № 681 от 30.06.98. Повышает активность антиноцицептивной системы, повышает порог болевой чувствительности. Нарушает передачу возбуждения по специфическому и неспецифическому болевым путям к ядрам таламуса, гипоталамуса, миндалевидному комплексу.

Основными терапевтическими эффектами препарата являются анальгезирующий и седативный. Минимальная эффективная обезболивающая концентрация фентанила в плазме у пациентов, не применявших ранее опиоидных анальгетиков, составляет 0.3-1.5 нг/мл. Общее время действия препарата - 72 ч.

Оказывает угнетающее действие на дыхательный центр, замедляет сердечный ритм, возбуждает центры блуждающего нерва и рвотный центр. Повышает тонус гладких мышц желчевыводящих путей, сфинктеров (в т.ч. мочеиспускательного канала, мочевого пузыря, сфинктера Одди), снижает перистальтику кишечника, улучшает всасывание воды из ЖКТ. Практически не оказывает влияния на АД, уменьшает почечный кровоток. В крови повышает содержание амилазы и липазы.

Способствует наступлению сна. Вызывает эйфорию.

Скорость развития лекарственной зависимости и толерантности к анальгезирующему действию характеризуется значительными индивидуальными различиями.

Ретиноид для системной терапии угревой болезни.

Изотретиноин - стереоизомер полностью транс-ретиноевой кислоты (третиноина).

Точный механизм действия Роаккутана еще не выяснен, однако установлено, что улучшение клинической картины тяжелых форм акне связано с подавлением активности сальных желез и гистологически подтвержденным уменьшением их размеров. Кроме того, доказано противовоспалительное действие изотретиноина на кожу.

Гиперкератоз клеток эпителия волосяной луковицы и сальной железы приводит к слущиванию корнеоцитов в проток железы и к закупорке последнего кератином и избытком сального секрета. За этим следует образование комедона и, в ряде случаев, присоединение воспалительного процесса. Роаккутан подавляет пролиферацию себоцитов и действует на акне, восстанавливая нормальный процесс дифференцировки клеток. Кожное сало – основной субстрат для роста Propionibacterium acnes, поэтому уменьшение образования кожного сала подавляет бактериальную колонизацию протока.

Всасывание и распределение

Минимальная эффективная обезболивающая концентрация фентанила в плазме крови у пациентов, не применявших ранее опиоидных анальгетиков, составляет 0.3-1.5 нг/мл. Дюрогезик Матрикс обеспечивает постоянное системное высвобождение фентанила в течение 72 ч после аппликации. Фентанил высвобождается с относительно постоянной скоростью, которая определяется сополимерной мембраной и диффузией фентанила через кожу. После аппликации Дюрогезика Матрикс концентрация фентанила в плазме крови постепенно повышается в течение первых 12-24 ч и остается относительно постоянной в течение оставшегося периода времени. Уровень концентрации фентанила в плазме крови пропорционален размеру ТТС.

После повторных аппликаций достигается C_ss в плазме крови, которая поддерживается с помощью последующих аппликаций ТТС того же размера.

Средние значения содержания несвязанных с белками плазмы крови фракций фентанила в плазме составляет 13-21%.

Выделяется с грудным молоком.

Метаболизм и выведение

После удаления ТТС Дюрогезик Матрикс концентрация фентанила в плазме крови постепенно снижается, при этом T_1/2 составляет приблизительно 17 ч (13-22 ч). Продолжающаяся абсорбция фентанила из кожи (в большей степени характерно после 4 аппликации) объясняет медленное исчезновение препарата из плазмы крови.

Фентанил метаболизируется преимущественно в печени, главным образом, при участии CYP3A4 (N-дезалкилирование и гидроксилирование), а также в почках, кишечнике и надпочечниках.

Около 75% фентанила выводится с мочой, в основном в виде метаболитов (не обладающих фармакологической активностью), при этом менее 10% препарата выводится в неизменном виде. Около 9% препарата выделяется с калом, преимущественно в виде метаболитов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пожилых, истощенных или ослабленных больных клиренс фентанила может быть сниженным, что приводит к удлинению T_1/2 фентанила.

Поскольку фентанил метаболизируется до неактивных метаболитов в печени, заболевания печени могут привести к задержке выведения препарата. У пациентов с циррозом печени при однократном применении Дюрогезика Матрикс не отмечалось изменений фармакокинетики, хотя наблюдалась тенденция к повышению концентрации препарата в плазме крови.

Данные, полученные при в/в введении фентанила пациентам с почечной недостаточностью, позволяют предположить, что при гемодиализе возможны изменения V_d фентанила, что может повлиять на концентрацию препарата в сыворотке.

В ходе исследований препарата Дюрогезик Матрикс фармакокинетика фентанила у пожилых пациентов значительно не отличалась от фармакокинетики у молодых пациентов, хотя концентрация в сыворотке была несколько выше.

Фармакокинетическая модель позволяет предположить, что концентрации фентанила в сыворотке могут повышаться примерно на 1/3, если температура тела повышается до 40°C.

Поскольку кинетика изотретиноина и его метаболитов носит линейный характер, его концентрации в плазме в ходе терапии можно предсказать на основании данных, полученных после разового приема. Это свойство препарата также говорит о том, что он не влияет на активность печеночных ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств.

Всасывание

Всасывание изотретиноина из желудочно-кишечного тракта колеблется. Абсолютная биодоступность изотретиноина не определялась, поскольку формы выпуска препарата для внутривенного применения у человека нет. Однако, экстраполирование данных, полученных в эксперименте на собаках, позволяет предполагать довольно низкую и вариабельную системную биодоступность. У больных с акне максимальные концентрации в плазме (C_max) в равновесном состоянии после приема 80 мг изотретиноина натощак составляли 310 нг/мл (диапазон 188-473 нг/мл) и достигались через 2-4 часа. Концентрации изотретиноина в плазме примерно в 1.7 раз выше концентраций в крови, вследствие плохого проникновения изотретиноина в эритроциты.

Прием изотретиноина с пищей увеличивает биодоступность в 2 раза по сравнению с приемом натощак.

Распределение

Изотретиноин в высокой степени (99.9%) связывается с белками плазмы, главным образом, с альбуминами, поэтому в широком диапазоне терапевтических концентраций содержание свободной (фармакологически активной) фракции препарата составляет менее 0.1% его общего количества.

Объем распределения изотретиноина у человека не определялся, поскольку лекарственной формы для внутривенного введения не существует.

Равновесные концентрации изотретиноина в крови (C _{ss min}) у больных с тяжелыми акне, принимавших по 40 мг препарата 2 раза в сутки, колебались от 120 до 200 нг/мл.

Концентрации 4-оксо-изотретиноина у этих больных в 2.5 раза превышали таковые изотретиноина. Данных о проникновении изотретиноина в ткани у человека недостаточно. Концентрации изотретиноина в эпидермисе в два раза ниже, чем в сыворотке.

Метаболизм

После приема внутрь в плазме обнаруживаются три основных метаболита: 4-оксо-изотретиноин, третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) и 4-оксо-ретиноин. Главным метаболитом является 4-оксо-изотретиноин, плазменные концентрации которого в равновесном состоянии в 2.5 раза выше, чем концентрации исходного препарата. Обнаружены и менее значимые метаболиты, включающие также глюкурониды, однако установлена структура не всех метаболитов.

Метаболиты изотретиноина обладают биологической активностью, подтвержденной в нескольких лабораторных тестах. Таким образом, клинические эффекты препарата у больных могут быть результатом фармакологической активности изотретиноина и его метаболитов.

Поскольку in vivo изотретиноин и третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) обратимо превращаются друг в друга, метаболизм третиноина связан с метаболизмом изотретиноина. 20-30% дозы изотретиноина метаболизируется путем изомеризации.

В фармакокинетике изотретиноина у человека существенную роль может играть энтерогепатическая циркуляция.

Исследования метаболизма in vitro показали, что в превращении изотретиноина в 4-оксо-изотретиноин и третиноин участвуют несколько ферментов CYP. По-видимому, ни одна из изоформ при этом не играет доминирующей роли. Роаккутан и его метаболиты не оказывают существенного влияния на активность ферментов системы CYP.

Выведение

После приема внутрь радиоактивно меченного изотретиноина в моче и кале обнаруживается примерно одинаковое количество. Период полувыведения терминальной фазы для неизмененного препарата у больных с акне составляет, в среднем, 19 часов. Период полувыведения терминальной фазы для 4-оксо-изотретиноина, по-видимому, больше и равняется, в среднем, 29 часам.

Изотретиноин относится к природным (физиологическим) ретиноидам. Эндогенные концентрации ретиноидов восстанавливаются примерно через 2 недели после окончания приема Роаккутана.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Поскольку изотретиноин противопоказан при нарушении функции печени, данные о фармакокинетике препарата у этой группы больных ограничены.

Почечная недостаточность не влияет на фармакокинетику изотретиноина.

Данных по применению препарата Дюрогезик Матрикс при беременности недостаточно. Отмечались очень редкие случаи синдрома отмены у новорожденных, матери которых хронически применяли Дюрогезик Матрикс при беременности. Дюрогезик Матрикс не следует применять при беременности за исключением случаев острой необходимости.

Не рекомендуется применять Дюрогезик Матрикс при родах, т.к. фентанил проникает через плацентарный барьер и может вызвать угнетение дыхания у новорожденного.

Фентанил выделяется с грудным молоком, может оказывать седативное действие и вызвать угнетение дыхания у детей. Следовательно, Дюрогезик Матрикс не следует применять у кормящей матери в период лактации.

Беременность - абсолютное противопоказание для терапии Роаккутаном. Если беременность возникает, несмотря на предостережения, во время лечения или в течение месяца после окончания терапии, существует очень большая опасность рождения ребенка с тяжелыми пороками развития.

Изотретиноин - препарат с сильным тератогенным действием. Если беременность возникает в тот период, когда женщина перорально принимает изотретиноин (в любой дозе и даже непродолжительное время), существует очень большая опасность рождения ребенка с пороками развития.

Роаккутан противопоказан женщинам детородного возраста, если только состояние женщины не удовлетворяет всем нижеперечисленным критериям:

• она должна страдать тяжелой формой акне, устойчивой к обычным методам лечения;
• она должна наверняка понимать и выполнять указания врача;
• она должна быть информирована врачом об опасности наступления беременности в ходе лечения Роаккутаном, в течение одного месяца после него и срочной консультации при подозрении на наступление беременности;
• она должна быть предупреждена о возможной неэффективности средств контрацепции;
• она должна подтвердить, что понимает суть мер предосторожности;
• она должна понимать необходимость и непрерывно использовать эффективные методы контрацепции в течение одного месяца до лечения Роаккутаном, во время лечения и в течение месяца после его окончания (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»); желательно использовать одновременно 2 различных способа контрацепции, включая барьерный;
• у нее должен быть получен отрицательный результат достоверного теста на беременность в пределах 11 дней до начала приема препарата; тест на беременность настоятельно рекомендуется проводить ежемесячно во время лечения и через 5 недель после окончания терапии;
• она должна начинать лечение Роаккутаном только на 2-3 день следующего нормального менструального цикла;
• она должна понимать необходимость обязательного посещения врача каждый месяц;
• при лечении по поводу рецидива заболевания она должна постоянно пользоваться теми же эффективными методами контрацепции в течение одного месяца до начала лечения Роаккутаном, во время лечения и в течение месяца после его завершения, а так же проходить тот же достоверный тест на беременность;
• она должна полностью понимать необходимость мер предосторожности и подтвердить свое понимание и желание применять надежные методы контрацепции, которые ей объяснил врач.

Использование противозачаточных средств по вышеприведенным указаниям во время лечения изотретиноином следует рекомендовать даже тем женщинам, которые обычно не применяют методов контрацепции из-за бесплодия (за исключением пациенток, перенесших гистерэктомию), аменореи или которые сообщают, что не ведут половую жизнь.

Врач должен быть уверен, что:

• пациентка страдает тяжелой формой акне (узелково-кистозные, конглобатные акне или акне с риском образования рубцов); акне, не поддающиеся другим видам терапии;
• получен отрицательный результат достоверного теста на беременность до начала приема препарата, во время терапии и через 5 недель после окончания терапии; даты и результаты проведения теста на беременность необходимо документировать;
• пациентка использует не менее 1, предпочтительно 2 эффективных метода контрацепции, включая барьерный метод, в течение одного месяца до начала лечения Роаккутаном, во время лечения и в течение месяца после его окончания;
• пациентка способна понимать и выполнять все вышеперечисленные требования по предохранению от беременности;
• пациентка соответствует всем вышеперечисленным условиям.

Тест на беременность

В соответствие с существующей практикой, тест на беременность с минимальной чувствительностью 25 mME/мл следует проводить в первые 3 дня менструального цикла:

До начала терапии

Для исключения возможной беременности до начала применения контрацепции результат и дата первоначального теста на беременность должны быть зарегистрированы врачом. У пациенток с нерегулярными менструациями время проведения теста на беременность зависит от сексуальной активности, его следует проводить через 3 недели после незащищенного полового акта. Врач должен проинформировать пациентку о методах контрацепции.

Тест на беременность проводят в день назначения Роаккутана или за 3 дня до визита пациентки к врачу. Специалисту следует регистрировать результаты тестирования. Препарат может быть назначен только пациенткам, получающим эффективную контрацепцию не менее 1 мес до начала терапии Роаккутаном.

Во время терапии

Пациентка должна посещать врача каждые 28 дней. Необходимость ежемесячного тестирования на беременность определяется в соответствие с местной практикой и с учетом сексуальной активности, предшествующих нарушений менструального цикла. При наличии показаний, тест на беременность проводится в день визита или за три дня до визита к врачу, результаты теста должны быть зарегистрированы.

Окончание терапии

Через 5 недель после окончания терапии проводится тест для исключения беременности.

Рецепт на Роаккутан женщине способной к деторождению может быть выписан только на 30 дней лечения, продолжение терапии требует нового назначения препарата врачом. Рекомендуется тест на беременность, выписку рецепта и получение препарата проводить в один день.

Выдачу Роаккутана в аптеке следует осуществлять только в течение 7 дней с момента выписки рецепта.

Чтобы помочь врачам, фармацевтам и больным избежать риска воздействия Роаккутана на плод, компания-производитель создала «Программу предохранения от беременности», направленную на предупреждение о тератогенности препарата и подчеркивание абсолютно обязательного использования надежных мер контрацепции женщинами детородного возраста. Программа содержит следующие материалы:

для врачей:

• руководство для врача по назначению Роаккутана женщинам;
• форму информированного согласия для пациентки;
• форма учета назначения препарата женщинам.

для пациента:

• информационную брошюру для пациента;
• что нужно знать о контрацепции.

для фармацевта:

• руководство для фармцевта по отпуску Роаккутана.

Полную информацию о тератогенном риске и строгом соблюдении мер по предотвращению беременности необходимо предоставлять как мужчинам, так и женщинам.

Пациентам мужского пола

Существующие данные свидетельствуют о том, что у женщин экспозиция препарата, поступившего из семени и семенной жидкости мужчин, принимающих Роаккутан, не достаточна для появления тератогенных эффектов Роаккутана.

Мужчинам следует исключать возможность приема препарата другими лицами, особенно, женщинами.

Если, несмотря на принятые меры предосторожности, во время лечения Роаккутаном или в течение месяца после его окончания, беременность все же наступила, существует высокий риск очень тяжелых пороков развития плода (в частности, со стороны центральной нервной системы, сердца и крупных кровеносных сосудов). Кроме того, увеличивается риск самопроизвольных выкидышей.

При возникновении беременности терапию Роаккутаном прекращают. Следует обсудить целесообразность ее сохранения с врачом, специализирющимся на тератологии.

Документально подтверждены тяжелые врожденные пороки развития плода у человека, связанные с назначением Роаккутана, в том числе гидроцефалия, микроцефалия, пороки развития мозжечка, аномалии наружного уха (микротия, сужение или отсутствие наружного слухового прохода), микрофтальмия, сердечно-сосудистые аномалии (тетрада Фалло, транспозиция магистральных сосудов, дефекты перегородок), пороки развития лица (волчья пасть), вилочковой железы, патология паращитовидных желез.

Поскольку изотретиноин обладает высокой липофильностью, весьма вероятно, что он попадает в грудное молоко. Из-за возможных побочных действий Роаккутан нельзя назначать кормящим матерям.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Дюрогезик Матрикс нельзя назначать для купирования острой или послеоперационной боли, т.к. нет возможности подбора дозы в течение кратковременного применения, и имеется риск возникновения серьезной и угрожающей жизни гиповентиляции легких в результате применения.

Пациентам, у которых отмечались тяжелые побочные эффекты, требуется тщательный контроль состояния в течение 24 ч после удаления ТТС Дюрогезик Матрикс, т.к. концентрация фентанила в плазме снижается постепенно и ее 50% снижение достигается в течение приблизительно 17 (13-22) ч.

ТТС Дюрогезик Матрикс нельзя резать или делить на части, а также повреждать любым способом, поскольку это может привести к неконтролируемому высвобождению фентанила.

При применении ТТС Дюрогезик Матрикс у пациентов, ранее не принимавших опиоидные анальгетики очень редко отмечались случаи значительного угнетения дыхания и /или смерти при применении в качестве начальной терапии опиоидными анальгетиками. Возможность развития серьезной или угрожающей жизни гиповентиляции существует даже в случае применения минимальной дозы ТТС Дюрогезик Матрикс в в качестве начальной терапии опиоидными анальгетиками у пациентов, ранее не принимавших такие препараты.

Угнетение дыхания. Как и при использовании других сильнодействующих опиоидных анальгетиков, при применении препарата Дюрогезик Матрикс у некоторых пациентов может отмечаться значительное угнетение дыхания. Пациентов следует тщательно обследовать для выявления подобных эффектов. Угнетение дыхания может продолжаться и после удаления ТТС Дюрогезик Матрикс. Степень угнетения дыхания увеличивается с повышением дозы препарата Дюрогезик Матрикс. Лекарственные средства, влияющие на ЦНС, могут усиливать угнетение дыхания.

Дюрогезик Матрикс может вызывать ряд тяжелых побочных эффектов у пациентов с ХОБЛ и другими хроническими заболеваниями легких. В таких случаях опиоидные анальгетики могут снижать возбудимость дыхательного центра и повышать сопротивление дыханию.

С осторожностью следует применять у пациентов, которые могут быть особенно чувствительны к повышению содержания CO₂ - если отмечалось повышение внутричерепного давления, нарушения сознания или кома. Дюрогезик Матрикс следует применять с осторожностью у пациентов с опухолью мозга.

Фентанил может вызывать брадикардию и, таким образом, его следует применять с осторожностью у пациентов с брадиаритмиями. Следует с осторожностью применять Дюрогезик Матрикс у пациентов с артериальной гипотензией.

Т.к. фентанил метаболизируется до неактивных метаболитов в печени, заболевания печени могут привести к задержке выведения препарата. У пациентов с циррозом печени при однократном применении препарата Дюрогезик Матрикс не отмечалось изменений фармакокинетики, хотя концентрация препарата в сыворотке имела тенденцию к повышению. Пациенты с печеночной недостаточностью нуждаются в тщательном наблюдении для выявления симптомов передозировки фентанила. В этом случае необходимо снижение дозы препарата Дюрогезик Матрикс.

Опиоидные анальгетики могут повышать тонус гладкой мускулатуры ЖКТ и желчевыводящих путей. Дюрогезик Матрикс следует применять с осторожностью у пациентов с печеночной коликой в анамнезе.

Менее 10% фентанила выводится почками в неизменном виде, у фентанила нет известных активных метаболитов, которые выводились бы почками. Данные, полученные при в/в введении фентанила у пациентов с почечной недостаточностью, позволяют предположить, что V_d фентанила может изменяться при гемодиализе, а это может повлиять на концентрацию препарата в сыворотке. Пациенты с почечной недостаточностью нуждаются в тщательном наблюдении. При появлении симптомов передозировки необходимо уменьшить дозу препарата Дюрогезик Матрикс.

Совместное применение трансдермальных форм фентанила с ингибиторами CYP3A4 не рекомендуется, но возможно в условиях тщательного мониторинга состояния пациента. При назначении препарата Дюрогезик Матрикс одновременно с ингибиторами CYP3A4 требуется строгий контроль для выявления симптомов угнетения дыхания, в таком случае необходима коррекция дозы.

Данные, полученные при исследованиях в/в введения фентанила, позволяют предположить, что у пожилых пациентов может снижаться клиренс и удлиняться T_1/2 фентанила. Пациенты пожилого возраста могут быть более чувствительны к фентанилу, чем молодые пациенты. В ходе исследований препарата Дюрогезик Матрикс фармакокинетика фентанила у пожилых пациентов значительно не отличалась от фармакокинетики у молодых пациентов, хотя концентрация в сыворотке была несколько выше. Пациенты пожилого возраста нуждаются в тщательном наблюдении для выявления симптомов возможной передозировки фентанила, что потребует снижения дозы препарата Дюрогезик Матрикс.

Поскольку у истощенных и ослабленных пациентов может снижаться клиренс и удлиняться период полувыведения препарата, истощенные и ослабленные пациенты нуждаются в тщательном наблюдении для выявления симптомов возможной передозировки фентанила, что потребует снижения дозы препарата Дюрогезик Матрикс.

При повторном введении опиоидных анальгетиков возможно развитие толерантности, а также физической и психической зависимости. Ятрогенная зависимость при применении опиоидов отмечается редко.

Как и при применении других агонистов опиоидных рецепторов, возможны случаи злоупотребления фентанилом. Злоупотребление или преднамеренное использование препарата Дюрогезик Матрикс не по назначению могут привести к передозировке и/или к смерти. Пациенты, находящиеся в группе повышенного риска злоупотребления опиоидами, могут по прежнему получать адекватную терапию опиоидными анальгетиками модифицированного высвобождения, однако должны находиться под наблюдением за признаками использования не по назначению, злоупотреблению или зависимости.

Фармакокинетическая модель позволяет предположить, что концентрации фентанила в сыворотке могут повышаться примерно на одну треть, если температура тела повышается до 40°С. Следовательно, пациенты с лихорадкой должны находиться под тщательным наблюдением для выявления характерных для опиоидных анальгетиков побочных эффектов и, при необходимости, последующей коррекции дозы. Всем пациентам необходимо избегать прямого воздействия внешних источников тепла, таких как нагревательные лампы, интенсивные солнечные ванны, грелки, сауны, ванны с горячей водой, на место аппликации ТТС Дюрогезик Матрикс.

При необходимости прекращения применения препарата Дюрогезик Матрикс замену данного препарата другими опиоидными анальгетиками следует проводить постепенно, начиная с низких доз. Такой режим замены препаратов необходим по причине постепенного снижения концентрации фентанила после удаления ТТС Дюрогезик Матрикс, при этом 50% снижение концентрации фентанила в сыворотке занимает 17 ч. Отмена опиоидной анальгезии всегда должна быть постепенной для того, чтобы предотвратить развитие синдрома отмены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Дюрогезик Матрикс может влиять на психические и/или физические функции, необходимые для выполнения потенциально опасной работы, такой как вождение автотранспорта или работа с техникой. В период лечения пациентам необходимо воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Роаккутан должны назначать только врачи, предпочтительно дерматологи, имеющие опыт применения системных ретиноидов и знающие о риске тератогенности препарата. Пациентам как женского, так и мужского пола необходимо выдавать копию брошюры с информацией для пациента.

Во избежание случайного воздействия препарата на организм других людей, у больных, которые получают или незадолго до этого (1 месяц) получали Роаккутан, нельзя брать донорскую кровь.

Рекомендуется контролировать функцию печени и печеночные ферменты до лечения, через 1 месяц после его начала, а затем каждые 3 месяца или по показаниям. Отмечено преходящее и обратимое увеличение печеночных трансаминаз, в большинстве случаев в пределах нормальных значений. Если уровень печеночных трансаминаз превышает норму, необходимо уменьшить дозу препарата или отменить его.

Следует определять также уровень липидов в сыворотке натощак до лечения, через 1 месяц после начала, а затем каждые 3 месяца или по показаниям. Обычно концентрации липидов нормализуются после уменьшения дозы или отмены препарата, а также при соблюдении диеты. Необходимо контролировать клинически значимое повышение уровня триглицеридов, поскольку их подъем свыше 800 мг/дл или 9 ммоль/л может сопровождаться развитием острого панкреатита, возможно с летальным исходом. При стойкой гипертриглицеридемии или симптомах панкреатита Роаккутан следует отменить.

В редких случаях у больных, получавших Роаккутан, описаны депрессия, психотическая симптоматика и очень редко - суицидальные попытки. Хотя их причинная связь с применением препарата не установлена, необходимо соблюдать особую осторожность у больных с депрессией в анамнезе и наблюдать всех пациентов на предмет возникновения депрессии в ходе лечения препаратом, при необходимости направляя их к соответствующему специалисту. Однако, отмена Роаккутана может не приводить к исчезновению симптомов и может потребоваться дальнейшее наблюдение и лечение у специалиста.

В редких случаях в начале терапии отмечается обострение акне, которое проходит в течение 7-10 дней без коррекции дозы препарата.

Через несколько лет после применения Роаккутана для лечения дискератозов при общей курсовой дозе и продолжительности терапии, выше рекомендованных для терапии акне, развивались костные изменения, в том числе преждевременное закрытие эпифизарных зон роста, гиперостоз, кальцификация связок и сухожилий. Поэтому при назначении препарата любому больному, следует предварительно тщательно оценить соотношение возможной пользы и риска.

Пациентам, получающим Роаккутан, рекомендуется использовать увлажняющие мазь или крем для тела, бальзам для губ для уменьшения сухости кожи и слизистых в начале терапии.

В ходе постмаркетингового наблюдения при применении препарата Роаккутан описаны случаи развития тяжелых кожных реакций, таких как мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Данные явления могут носить серьезный характер и привести к потерe трудоспособности, угрожающим жизни состояниям, госпитализации или фатальному исходу. Пациенты, получающие Роаккутан, нуждаются в тщательном наблюдении с целью выявления тяжелых кожных реакций и при необходимости решения вопроса об отмене препарата.

На фоне приема Роаккутана возможны боли в мышцах и суставах, увеличение креатининфосфокиназы сыворотки крови, которые могут сопровождаться снижением переносимости интенсивной физической нагрузки.

Следует избегать проведения глубокой химической дермабразии и лечения лазером у больных, получающих Роаккутан, а также в течение 5-6 месяцев после окончания лечения из-за возможности усиленного рубцевания в атипичных местах и возникновения гипер- и гипопигментации. В ходе лечения Роаккутаном и в течение 6 месяцев после него нельзя проводить эпиляцию с помощью аппликаций воска из-за риска отслойки эпидермиса, развития рубцов и дерматита.

Поскольку у некоторых больных может наблюдаться снижение остроты ночного зрения, которое иногда сохраняется и после окончания терапии, больных следует информировать о возможности этого состояния, рекомендуя им соблюдать осторожность при вождении автомобиля в ночное время. Состояние остроты зрения нужно тщательно контролировать.

Сухость конъюнктивы глаз, помутнения роговицы, ухудшение ночного зрения и кератит обычно проходят после отмены препарата. При сухости слизистой оболочки глаз можно использовать аппликации увлажняющей глазной мази или препарата исскуственной слезы. Необходимо наблюдать больных с сухостью конъюнктивы на предмет возможного развития кератита. Больных, предъявляющих жалобы на зрение, следует направлять к офтальмологу и рассмотреть вопрос о целесообразности отмены Роаккутана. При непереносимости контактных линз на время терапии следует использовать очки.

Следует ограничивать воздействие солнечных и УФ-лучей. При необходимости следует использовать солнцезащитный крем с высоким значением защитного фактора не менее 15 SPF.

Описаны редкие случаи развития доброкачественной внутричерепной гипертензии («псевдоопухоль головного мозга»), в т.ч. при сочетанном применении с тетрациклинами. У таких пациентов следует немедленно отменить Роаккутан.

При терапии Роаккутаном возможно возникновение воспалительного заболевания кишечника. У больных с выраженной геморрагической диареей необходимо немедленно отменить Роаккутан.

Описаны редкие случаи анафилактических реакций, которые возникали только после предшествующего наружного применения ретиноидов. Тяжелые аллергические реакции диктуют необходимость отмены препарата и тщательного наблюдения за больным.

Больным из группы высокого риска (с сахарным диабетом, ожирением, хроническим алкоголизмом или нарушениями жирового обмена) при лечении Роаккутаном может потребоваться более частый лабораторный контроль уровня глюкозы и липидов.

При наличии диабета или подозрении на него рекомендуется более частое определение гликемии.

При одновременном применении других препаратов, оказывающих угнетающее влияние на ЦНС, включая опиоидные анальгетики, седативные и снотворные препараты, средства для общей анестезии, фенотиазины, транквилизаторы, центральные миорелаксанты, антигистаминные препараты, обладающие седативным эффектом, и алкоголь, возможно повышение риска развития и усиления гиповентиляции, снижение АД, чрезмерное седативное действие (прием любого из указанных препаратов одновременно с применением ТТС Дюрогезик Матрикс требует особого наблюдения за пациентом).

Одновременный прием ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, ритонавир, кетоконазол, итраконазол, тролеандомицин, кларитромицин, нелфинавир, нефадозон, верапамил, дилтиазем, амиодарон) может привести к повышению концентрации фентанила в плазме крови. Следствием этого является повышение интенсивности и длительности как терапевтического действия, так и возможных побочных эффектов, выраженное угнетение дыхания. В таких случаях следует тщательно контролировать состояние пациента. Совместное применение трансдермальных форм фентанила с ингибиторами CYP3A4 не рекомендуется, но возможно в условиях тщательного мониторинга состояния пациента.

Дюрогезик Матрикс усиливает эффект антигипертезивных препаратов. Бета-адреноблокаторы могут снизить частоту и тяжесть гипертензивной реакции в кардиохирургии (в т.ч. при стернотомии), но увеличивают риск брадикардии.

Бупренорфин, налбуфин, пентазоцин, налоксон, налтрексон снижают анальгезирующий эффект фентанила и устраняют его угнетающее влияние на дыхательный центр.

Миорелаксанты предотвращают или устраняют мышечную ригидность; миорелаксанты с ваголитической активностью (в т.ч. панкурония бромид) снижают риск брадикардии и артериальной гипотензии (особенно на фоне применения бета-адреноблокаторов и других вазодилататоров) и могут увеличивать риск тахикардии и артериальной гипертензии; миорелаксанты, не обладающие ваголитической активностью (в т. ч. сукцинилхолин) не снижают риск брадикардии и артериальной гипертензии (особенно на фоне отягощенного кардиологического анамнеза) увеличивают риск тяжелых побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы.

Закись азота усиливает мышечную ригидность.

Бупренорфин уменьшает эффекты фентанила.

Необходимо уменьшить дозу фентанила при одновременном применении с инсулином, ГКС и антигипертензивными препаратами.

Отмечались серьезные и непредсказуемые эффекты взаимодействия с ингибиторами МАО, с усилением эффектов опиоидных анальгетиков или усилением серотонинергических эффектов. Не рекомендуется одновременное назначение фентанила с ингибиторами МАО.

Из-за возможного усиления симптомов гипервитаминоза А следует избегать одновременного назначения Роаккутана и витамина А.

Поскольку тетрациклины также могут вызвать повышение внутричерепного давления, их применение в сочетании с Роаккутаном противопоказано.

Изотретиноин может ослабить эффективность препаратов прогестерона, поэтому не следует пользоваться контрацептивными средствами, содержащими малые дозы прогестерона.

Сочетанное применение с местными кератолитическими или эксфолиативными препаратами для лечения акне противопоказано из-за возможного усиления местного раздражения.

Симптомы: брадипноэ, апноэ, ригидность мышц, угнетение дыхательного центра, снижение АД, брадикардия.

Лечение: удаление ТТС, физическая и вербальная стимуляция (пациента следует похлопывать по щекам, звать по имени), при необходимости - вспомогательная и искусственная вентиляция легких. Введение специфического антагониста - налоксона. Угнетение дыхания при передозировке может быть более длительным, чем период действия антагониста опиоидных рецепторов, поэтому может потребоваться повторное введение налоксона. Симптоматическая и поддерживающая терапия (в т.ч. введение миорелаксантов, ИВЛ, при брадикардии - атропин, при снижении АД - восполнение ОЦК). Исчезновение анальгезирующего эффекта может привести к развитию резкого болевого приступа и выбросу катехоламинов.

В случае передозировки могут появиться признаки гипервитаминоза А. В первые несколько часов после передозировки может понадобиться промывание желудка.