Дюспаталин и Товиаз

• симптоматическое лечение боли, спазмов, дисфункции и дискомфорта в области кишечника, связанных с синдромом раздраженного кишечника.

Симптомы могут включать: боль в области живота, спазмы, ощущение вздутия и метеоризм, изменение частоты стула (диарея, запор или чередование диареи и запоров), изменение консистенции стула.

Для приема внутрь. Капсулы необходимо проглатывать, запивая достаточным количеством воды (не менее 100 мл). Капсулы не следует разжевывать, т.к. их оболочка обеспечивает длительное высвобождение препарата.

Принимают по 1 капс. 2 раза/сут (1 - утром и 1 - вечером), до еды. В начале применения препарата продолжительность терапии должна составлять не менее 6-8 недель с целью адекватной оценки эффективности лечения.

Продолжительность приема препарата не ограничена.

Если пациент забыл принять одну или несколько доз, прием препарата следует продолжать со следующей дозы. Не следует принимать одну или несколько пропущенных доз в дополнение к обычной дозе.

Исследования режима дозирования у пожилых пациентов, пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью не проводились. Доступные данные о постмаркетинговом применении препарата не выявили специфических факторов риска при его применении у пожилых пациентов и пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью. Изменения режима дозирования у пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью не требуется.

Принимают внутрь.

Рекомендуемая начальная доза составляет 4 мг 1 раз/сут. В зависимости от эффективности и переносимости дозу можно увеличить до 8 мг 1 раз/сут.

Не следует превышать дозу 4у мг/сут у пациентов с нарушением функции почек при КК < 30 мл/мин; у пациентов, получающих сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол и кларитромицин.

Не рекомендуется применять фезотеродин у пациентов с нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

• гиперчувствительность к любому компоненту препарата;
• врожденная непереносимость галактозы (лактозы) или фруктозы, недостаточность лактазы, дефицит сахаразы/изомальтазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет.

Задержка мочи, задержка эвакуации пищи из желудка, неконтролируемая закрытоугольная глаукома, повышенная чувствительность к фезотеродину.

Сообщения о перечисленных побочных эффектах носили спонтанный характер, и для точной оценки частоты случаев имеющихся данных недостаточно.

Аллергические реакции наблюдались преимущественно со стороны кожных покровов, но отмечались также и другие проявления аллергии.

Со стороны кожных покровов: крапивница (аллергическая сыпь), ангионевротический отек (серьезная аллергическая реакция, которая может включать затруднение дыхания, отечность лица, шеи, губ, языка, горла), отек лица, экзантема (кожная сыпь).

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции - серьезные аллергические реакции, которые могут включать затруднение дыхания, учащенный пульс, резкое снижение АД (слабость и головокружение), потоотделение).

Если у пациента отмечаются какие-либо из побочных эффектов, в т.ч. не указанные в данной инструкции, следует прекратить прием препарата Дюспаталин и незамедлительно обратиться к врачу.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, запор, диспепсия, тошнота, рвота, боли в животе, повышение активности АЛТ и АСТ; в единичных случаях – синдром раздраженного кишечника.

Со стороны мочевыделительной системы: инфекции мочевых путей, дизурия, задержка мочи.

Со стороны дыхательной системы: кашель, сухость глотки.

Со стороны органа зрения: сухость глаз, затуманенное зрение.

Со стороны костно-мышечной системы: боли в спине.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: кожная сыпь, зуд.

Аллергические реакции: ангионевротический отек с обструкцией дыхательных путей, отек лица, крапивница.

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, сонливость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: пальпитация; в единичных случаях – пролонгирование интервала QTc на ЭКГ.

Общие реакции: периферические отеки.

Фармакодинамика

Спазмолитик миотропного действия, оказывает прямое действие на гладкую мускулатуру ЖКТ без влияния на нормальную перистальтику кишечника.

Многочисленные механизмы, такие как снижение проницаемости ионных каналов, блокада обратного захвата норадреналина, местное анестезирующее действие, а также изменение абсорбции воды, могут вызвать местное действие мебеверина на ЖКТ, однако точный механизм действия не известен. Посредством этих механизмов мебеверин обладает спазмолитическим действием, нормализуя перистальтику кишечника и не вызывая постоянной релаксации гладкомышечной ткани ЖКТ (гипотонию).

Системные побочные эффекты, в т.ч. антихолинергические, отсутствуют.

Продолжительность применения препарата не ограничена. В первые 2-4 недели терапии отмечается стойкое улучшение симптомов. Наиболее выраженная эффективность может наблюдаться после 6-8 недель терапии. При выборе длительности курса терапии необходимо учитывать индивидуальные особенности течения заболевания и выраженность симптомов.

С целью дальнейшего улучшения симптомов при синдроме раздраженного кишечника рекомендовано продолжение лечения под наблюдением врача в течение 12 месяцев при непрерывной схеме терапии или в течение 6 месяцев при терапии "по требованию".

Результаты клинических исследований подтвердили улучшение симптомов со стороны ЖКТ и качества жизни пациентов в течение 2-4 недель с последующим улучшением при пролонгации лечения до 6-8 недель.

Конкурентный ингибитор м-холинорецепторов. После приема внутрь фезотеродин быстро и интенсивно гидролизуется при участии неспецифических эстераз с образованием активного метаболита 5-гидроксиметил толтеродина, который определяет м-холинолитическую активность фезотеродина.

Активация постганглионарных парасимпатических м-холинорецепторов гладких мышц мочевого пузыря индуцирует сокращение детрузора. Фезотеродин ингибирует указанные рецепторы в мочевом пузыре, что, как предполагается, что приводит к развитию соответствующих фармакологических эффектов.

Показано, что клиническое применение фезотеродина увеличивает объем мочевого пузыря к моменту первого сокращения детрузора и увеличивает емкость мочевого пузыря. Эти эффекты усиливаются пропорционально увеличению дозы.

Всасывание

Мебеверин быстро и полностью всасывается после приема внутрь. Лекарственная форма модифицированного высвобождения позволяет использовать схему дозирования 2 раза/сут.

Распределение

При приеме повторных доз препарата значительной кумуляции не происходит.

Метаболизм

Мебеверина гидрохлорид в основном метаболизируется эстеразами, которые на первом этапе расщепляют эфир на вератровую кислоту и спирт мебеверина. Основным метаболитом, циркулирующим в плазме, является деметилированная карбоновая кислота.

Т_1/2 деметилированной карбоновой кислоты в равновесном состоянии составляет приблизительно 5.77 ч. При приеме повторных доз (200 мг 2 раза/сут) C_max деметилированной карбоновой кислоты в крови составляет 804 нг/мл, Т_max деметилированной карбоновой кислоты в крови - около 3 ч.

Среднее значение относительной биодоступности препарата в капсуле с модифицированным высвобождением составляет 97%.

Выведение

Мебеверин, как таковой, не выводится из организма, но полностью метаболизируется; его метаболиты практически полностью выводятся из организма. Вератровая кислота выводится почками. Спирт мебеверина также выводится почками, частично в виде карбоновой кислоты и частично в виде деметилированной карбоновой кислоты.

После приема внутрь фезотеродин хорошо абсорбируется из ЖКТ. Подвергается быстрому и интенсивному метаболизму путем гидролиза при участии неспецифических эстераз с образованием активного метаболита 5-гидрокситолтеродина, поэтому фезотеродин не определяется в плазме. Биодоступность активного метаболита составляет 52%. После однократного или многократного приема внутрь в дозах от 4 мг до 28 мг, концентрация активного метаболита в плазме возрастает пропорционально дозе. C_max в плазме достигается приблизительно через 5 ч.

После многократного приема внутрь кумуляция не наблюдается.

C_max и AUC активного метаболита увеличиваются пропорционально дозе и у лиц с быстрым CYP2D6-метаболизмом значения этих параметров меньше, чем у лиц с медленным CYP2D6-метаболизмом.

Связывание активного метаболита с белками плазмы составляет около 50%, преимущественно с альбумином и альфа₁-кислым гликопротеином. При в/в инфузии активного метаболита V_d в равновесном состоянии составляет 169 л.

Активный метаболит подвергается дальнейшему метаболизму в печени с образованием карбокси-, карбокси-N-дезизопропил- и N-дезизопропилметаболитов двумя главными путями при участии изоферментов CYP2D6 и CYP3A4. Ни один из этих метаболитов не имеет значения для развития м-холинолблокирующей активности фезотеродина.

Конечный T_1/2 составляет составляет приблизительно 7 ч. Выводится с мочой в виде активного метаболита (70%), карбоксиметаболита (34%), карбокси-N-дезизопропилметаболита (18%) и N-дезизопропилметаболита (1%), с калом - в небольшом количестве (7%).

Имеются только крайне ограниченные данные о применении мебеверина беременными женщинами. Проведенных экспериментальных исследований на животных недостаточно для оценки репродуктивной токсичности. Противопоказано применение препарата Дюспаталин при беременности.

Информации об экскреции мебеверина или его метаболитов с грудным молоком недостаточно. Исследования экскреции мебеверина с молоком у животных не проводились. Не следует принимать Дюспаталин в период грудного вскармливания.

Клинические данные по влиянию препарата на фертильность у мужчин или женщин отсутствуют, однако известные исследования на животных не продемонстрировали неблагоприятных эффектов препарата Дюспаталин .

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований по безопасности применения фезотеродина при беременности и в период лактации не проводилось.

Не рекомендуется применять фезотеродин при беременности и в период лактации (грудного вскармливания), за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка.

Неизвестно, выделяется ли фезотеродин с грудным молоком у человека.

Противопоказан в возрасте до 18 лет (в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности).

Изменения режима дозирования у пациентов пожилого возраста не требуется.

Перед приемом препарата Дюспаталин пациенту необходимо проконсультироваться с врачом, в случае:

• если симптомы заболевания возникли впервые;
• непреднамеренной и необъяснимой потери веса;
• анемии;
• ректального кровотечения или примеси крови в стуле;
• лихорадки;
• если у кого-то в семье был диагностирован рак толстой кишки, целиакия или воспалительные заболевания кишечника;
• возраста старше 50 лет и если симптомы заболевания возникли впервые;
• недавнего применения антибиотиков.

Пациенту необходимо обратиться к врачу, если на фоне приема препарата состояние ухудшилось или не наступило улучшение симптомов после 2 недель применения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования влияния препарата на способность к управлению автомобилем и другими механизмами не проводились. Фармакологические свойства препарата, а также опыт его применения не свидетельствуют о каком-либо неблагоприятном влиянии мебеверина на способность к управлению автомобилем и другими механизмами.

При развитии ангионевротического отека фезотеродин следует отменить и немедленно начать соответствующую терапию. В некоторых случаях ангионевротический отек развивается после первой дозы.

С осторожностью следует применять фезотеродин у пациентов с клинически значимым сужением выхода из мочевого пузыря, т.к. существует риск задержки мочи; у пациентов с уменьшением моторики ЖКТ (например, при тяжелом запоре); у пациентов, получающих лечение по поводу закрытоугольной глаукомы, и только в случаях, когда ожидаемая польза терапии превышает возможный риск; у пациентов с миастенией.

Следует контролировать состояние пациентов для выявления симптомов антихолинергических эффектов со стороны ЦНС, особенно в начале лечения и после увеличения дозы. При развитии подобных эффектов можно уменьшить дозу или отменить фезотеродин.

Не рекомендуется применять фезотеродин у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, т.к. у данной категории пациентов фезотеродин не изучен.

Не рекомендуется применять фезотеродин в дозе более 4 мг у пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP3A4 (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, кларитромицин).

При одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, с эритромицином, флуконазолом, дилтиаземом, верапамилом и грейпфрутовым соком) коррекция дозы фезотеродина не требуется.

Влияние слабых ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, циметидина) в клинических исследованиях не изучалось, однако следует ожидать некоторого фармакокинетического взаимодействия, хотя и менее выраженного, чем при применении с умеренными ингибиторами CYP3A4.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, у которых после приема фезотеродина возникает головная боль, головокружение или сонливость следует воздержаться от вождения транспортных средств и других потенциально опасных видов деятельности.

Проводились только исследования по изучению взаимодействия препарата Дюспаталин с этанолом. Исследования на животных продемонстрировали отсутствие какого-либо взаимодействия между препаратом Дюспаталин и этиловым спиртом.

При одновременном применении фезотеродина с другими м-холиноблокаторами, которые вызывают сухость во рту, запоры, задержку мочи и другие антихолинергические эффекты, возможно повышение частоты и/или тяжести таких эффектов. Антихолинергические средства способны нарушать абсорбцию при одновременном применении с некоторыми препаратами в связи с антихолинергическим действием на моторику ЖКТ.

Фезотеродин в дозах более 4 мг не рекомендуется применять у пациентов, получающих сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол и кларитромицин. При одновременном применении кетоконазола и фезотеродина происходит увеличение C_max и AUC 5-гидроксиметил толтеродина, активного метаболита фезотеродина, почти в 2 раза.

Умеренные ингибиторы CYP3A4 не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику фезотеродина. При одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, эритромицином, флуконазолом, дилтиаземом, верапамилом и грейпфрутовым соком) коррекция дозы не требуется.

При одновременном применении фезотеродина в дозе 8 мг и индуктора CYP3A4 рифампина в дозе 600 мг 1 раз/сут C_max и AUC активного метаболита фезотеродина уменьшается приблизительно на 70% и 75% соответственно, при этом T_1/2 активного метаболита не меняется.

У лиц с пониженным CYP2D6-метаболизмом при максимальном ингибировании CYP2D6 C_max и AUC активного метаболита фезотеродина увеличивается в 1.7 и 2 раза соответственно. При одновременном применении с ингибиторами CYP2D6 коррекция дозы не требуется.

В случае передозировки препарата Дюспаталин пациенту необходимо незамедлительно обратиться к врачу.

Симптомы

Теоретически, в случае передозировки возможно повышение возбудимости ЦНС. В случаях передозировки мебеверина симптомы либо отсутствовали, либо были незначительными и, как правило, быстро обратимыми. Отмечавшиеся симптомы передозировки носили неврологический и сердечно-сосудистый характер.

Лечение

Специфический антидот неизвестен. Рекомендуется симптоматическое лечение. Промывание желудка необходимо только в случае, если интоксикация выявлена в течение приблизительно 1 ч после приема нескольких доз препарата. Мероприятия по снижению уровня всасывания не требуются.