Дюфастон и Тиапридал

Прогестероновая недостаточность: эндометриоз; бесплодие, обусловленное лютеиновой недостаточностью; угрожающий или привычный выкидыш (при недостаточности прогестерона); синдром предменструального напряжения; дисменорея, нерегулярный менструальный цикл; вторичная аменорея (в комплексной терапии с эстрогенами); дисфункциональные маточные кровотечения.

ЗГТ: для нейтрализации пролиферативного действия эстрогенов на эндометрий у женщин с расстройствами, обусловленными естественной или хирургической менопаузой при интактной матке.

Взрослые

• краткосрочный курс лечения (не более 4 недель) ажитации и агрессивных состояний:
  • у пожилых пациентов;
  • у пациентов с алкогольной зависимостью при недостаточной эффективности или непереносимости бензодиазепинов.

Взрослые и дети старше 6 лет

• тяжелая форма хореи;
• тяжелая форма синдром Жилля де ла Туретта.

Дети старше 6 лет

• расстройства поведения с ажитацией и агрессивностью.

Препарат назначают только взрослым и детям старше 6 лет.

Необходимо всегда подбирать минимальную эффективную дозу. Если позволяет состояние пациента, лечение следует начинать с низкой дозы, затем постепенно повышая ее. Суточную дозу препарата следует делить на 2-3 приема.

Ажитация и агрессивные состояния при хроническом алкоголизме или у пациентов пожилого возраста

Препарат назначают в дозе 200-300 мг/сут. Курс лечения - не более 4 недель.

У пациентов пожилого возраста доза 200-300 мг/сут должна достигаться постепенно. Лечение следует начинать с дозы 50 мг 2 раза/сут. Затем дозу можно постепенно увеличивать на 50-100 мг каждые 2-3 дня. Средняя доза, применяемая у пациентов пожилого возраста, составляет 200 мг/сут, максимальная доза - 300 мг/сут.

Тяжелая форма хореи, тяжелая форма синдрома Жилля де ла Туретта

Для взрослых суточная доза составляет 300-800 мг.

Лечение следует начинать с очень низкой дозы - 25 мг/сут, с последующим постепенным увеличением до достижения минимальной эффективной дозы.

Для детей старше 6 лет суточная доза обычно составляет 100-150 мг (3-6 мг/кг массы тела). Максимальная суточная доза - 300 мг.

У взрослых и детей продолжительность лечения определяется врачом в каждом конкретном случае и зависит от клинического течения заболевания.

Расстройства поведения с ажитацией и агрессивностью у детей в возрасте старше 6 лет

Доза составляет 100-150 мг/сут.

У пациентов с нарушениями функции почек выведение тиаприда коррелирует с КК. Поэтому при КК 30-60 мл/мин дозу следует снижать на 25%, при КК 10-30 мл/мин дозу следует уменьшить в 2 раза, при КК менее 10 мл/мин дозу следует уменьшить в 4 раза по сравнению с дозами при нормальной функции почек.

Препарат незначительно метаболизируется в организме, однако при нарушениях функции печени препарат следует применять с осторожностью.

Повышенная чувствительность к дидрогестерону; диагностированные или подозреваемые прогестагензависимые новообразования (например, менингиома); кровотечения из влагалища неясной этиологии; нарушения функции печени, обусловленные острыми или хроническими заболеваниями печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации показателей функциональных проб печени); злокачественные опухоли печени в настоящее время или в анамнезе; период грудного вскармливания; порфирия в настоящее время или в анамнезе; возраст до 18 лет.

При комбинации с эстрогенами (ЗГТ): нелеченная гиперплазия эндометрия; артериальные и венозные тромбозы, тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, тромбофлебит, цереброваскулярные нарушения по геморрагическому и ишемическому типу); выявленная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу (резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).

С осторожностью: депрессия, в настоящее время или в анамнезе; состояния, ранее появившиеся или обострившиеся во время предшествующей беременности или предыдущего приема половых гормонов, такие как холестатическая желтуха, герпес во время беременности, тяжелый кожный зуд, отосклероз.

При применении дидрогестерона в комбинации с эстрогенами необходимо соблюдать осторожность при наличии факторов риска развития тромбоэмболических состояний, таких как стенокардия, длительная иммобилизация, тяжелые формы ожирения (ИМТ тела более 30 кг/м²), пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, системная красная волчанка, рак; у пациенток, получающих антикоагулянтную терапию; с эндометриозом, миомой матки; наличием гиперплазии эндометрия в анамнезе; аденомой печени; сахарным диабетом с наличием или без сосудистых осложнений; артериальной гипертензией; бронхиальной астмой; эпилепсией; мигренью или тяжелой головной болью в анамнезе; желчнокаменной болезнью; хронической почечной недостаточностью; при наличии в анамнезе факторов риска развития эстрогензависимых опухолей (например, родственниц 1-й линии родства с раком молочной железы).

• повышенная чувствительность к тиаприду или другим вспомогательным веществам препарата;
• диагностированные или подозреваемые пролактин-зависимые опухоли, например, пролактинома гипофиза и рак молочной железы;
• феохромоцитома, подозрение на феохромоцитому;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 6 лет (риск развития удушья при попадании таблетки в дыхательные пути);
• одновременный прием леводопы;
• одновременный прием каберголина, хинаголида.

Не рекомендуется применение препарата при болезни Паркинсона (кроме случаев настоятельной необходимости применения тиаприда, см. разделы "С осторожностью", "Лекарственное взаимодействие", "Особые указания").

С осторожностью:

• у пациентов с предрасполагающими факторами для развития аритмий (с брадикардией менее 55 уд./мин; с электролитными нарушениями, в частности, с гипокалиемией, гипомагниемией; с врожденным удлинением интервала QT; с сопутствующей терапией препаратами, способными вызывать выраженную брадикардию (менее 55 уд./мин), электролитные нарушения, замедлять внутрисердечную проводимость или удлинять интервал QT), т.к. тиаприд может удлинять интервал QT и увеличивать риск развития тяжелых желудочковых нарушений ритма, включая развитие желудочковой тахикардии типа "пируэт" (см. разделы "Лекарственное взаимодействие", "Особые указания");
• у пациентов с болезнью Паркинсона, принимающих агонисты дофаминовых рецепторов (амантадин, апоморфин, бромокриптин, энтакапон, лизурид, перголид, пирибедил, ропинирол, селегилин), если есть настоятельная необходимость в применении тиаприда (см. разделы "Лекарственное взаимодействие", "Особые указания");
• у пациентов с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями (из-за возможности усиления ишемических расстройств при снижении АД);
• у пациентов пожилого возраста (повышенный риск развития снижения уровня сознания, комы, ортостатической гипотензии);
• у пациентов пожилого возраста с деменцией (см. раздел "Особые указания");
• у пациентов с факторами риска развития инсульта (см. раздел "Особые указания");
• у пациентов с почечной недостаточностью (требуется коррекция режима дозирования, см. разделы "Режим дозирования", "Особые указания");
• у пациентов с нарушениями функции печени (см. раздел "Режим дозирования");
• у пациентов с эпилепсией (нейролептики могут снижать порог судорожной активности, хотя этот эффект у тиаприда не изучался);
• у пациентов с факторами риска развития тромбоэмболий (см. раздел "Особые указания");
• у пациентов, имеющих в анамнезе (в т.ч. семейном анамнезе) рак молочной железы (см. раздел "Особые указания");
• у детей (недостаточно данных о применении препарата у этой категории пациентов);
• у подростков в период полового созревания (из-за возможности развития нежелательных эффектов со стороны эндокринной системы, см. раздел "Побочное действие");
• во время беременности (см. раздел "Беременность и лактация");
• при одновременном применении лекарственных средств, содержащих этанол (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Со стороны системы кроветворения: редко - гемолитическая анемия.

Со стороны нервной системы: часто - мигрень/головная боль; нечасто - головокружение; редко - сонливость.

Со стороны психики: нечасто - депрессивное настроение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; нечасто - рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - нарушения функции печени (с желтухой, астенией или недомоганием, болью в животе).

Аллергические реакции: нечасто - аллергический дерматит (например, сыпь, зуд, крапивница); редко - отек Квинке, реакции гиперчувствительности.

Со стороны репродуктивной системы: часто - нарушения менструального цикла (включая метроррагию, меноррагию, олиго-/аменорею, дисменорею и нерегулярный менструальный цикл); болезненность/чувствительность молочных желез; редко - отечность молочных желез.

Прочие: нечасто - увеличение массы тела; редко - отеки, увеличение в размере прогестагензависимых новообразований (например, менингиома).

Частота возникновения нежелательных реакций (НР) представлена в соответствии со следующими градациями, рекомендованными ВОЗ: очень часто (≥10%); часто (≥1%, <10%); нечасто (≥0.1%, <1%); редко (≥0.01%, <0.1%); очень редко, включая отдельные сообщения (<0.01%), частота неизвестна (по имеющимся данным частоту определить нельзя).

Со стороны нервной системы: часто - головокружение/вертиго, головная боль, паркинсонизм и связанные с ним симптомы (экстрапирамидные симптомы) - тремор, мышечный гипертонус, гипокинезия и гиперсаливация (эти симптомы обычно подвергаются обратному развитию при одновременном приеме м-холиноблокирующих противопаркинсонических препаратов); нечасто - акатизия, мышечная дистония (спазм, кривошея, окулогирный криз, тризм) (эти симптомы обычно подвергаются обратному развитию при одновременном приеме м-холиноблокирующих противопаркинсонических препаратов), судороги, обморок; редко - острая дискинезия, обычно подвергающаяся обратному развитию при одновременном приеме м-холиноблокирующих противопаркинсонических препаратов, поздняя дискинезия, характеризующаяся стереотипными непроизвольными движениями, главным образом, языка и/или мышц лица (как и при применении всех других нейролептиков, особенно, после их применения в течение более 3 месяцев) (противопаркинсонические препараты при данном состоянии неэффективны или могут привести к усилению симптомов), злокачественный нейролептический синдром, который является потенциально летальным осложнением, и возникновение которого возможно при применении любых нейролептиков (см. раздел "Особые указания"), потеря сознания.

Со стороны эндокринной системы: часто - гиперпролактинемия, которая может приводить к развитию аменореи, галактореи, гинекомастии, увеличению молочных желез, появлению болей в молочных железах, оргазмической дисфункции (нарушению оргазма) и эректильной дисфункции. Эти симптомы обратимы после отмены препарата.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз (см. раздел "Особые указания").

Нарушения психики: часто - сомноленция/дремота, сонливость, бессонница, ажитация, индифферентность (безразличие); нечасто - спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны обмена веществ: редко - гипонатриемия, синдром неадекватной секреции АДГ.

Со стороны сердца: редко - удлинение интервала QT, желудочковые нарушения ритма, такие как желудочковая тахикардия типа "пируэт", желудочковая тахикардия, которые могут приводить к фибрилляции желудочков или остановке сердца и внезапной смерти (см. раздел "Особые указания").

Со стороны сосудов: нечасто - снижение АД, обычно в форме ортостатической гипотензии, тромбоз глубоких вен; редко - тромбоэмболия легочной артерии, иногда с летальным исходом (см. раздел "Особые указания").

Со стороны дыхательной системы: редко - аспирационная пневмония, угнетение дыхания (при применении с другими средствами, угнетающими ЦНС).

Со стороны ЖКТ: нечасто - запор; редко - кишечная непроходимость, илеус.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, включая эритематозную сыпь, макуло-папулезную сыпь; редко - крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - рабдомиолиз, повышение активности КФК в сыворотке крови.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: нечасто - аменорея, оргазмическая дисфункция; редко - увеличение молочных желез, боль в молочных железах, галакторея, гинекомастия, эректильная дисфункция.

Беременность, послеродовые и постнатальные состояния: частота неизвестна - синдром "отмены" у новорожденных (см. раздел "Беременность и лактация").

Прочие: часто - астения, чувство усталости; нечасто - увеличение массы тела; частота неизвестна - падения, особенно у пожилых пациентов.

Аналог природного прогестерона. Дидрогестерон по своей молекулярной структуре, химическим и фармакологическим свойствам весьма близок к природному прогестерону. В связи с тем, что дидрогестерон не является производным тестостерона, он не обладает побочными эффектами, характерными для большинства синтетических прогестагенов, так называемых "андрогенных" прогестагенов. Дидрогестерон не обладает эстрогенной, андрогенной, анаболической, глюкокортикоидной и термогенной активностью.

Являясь прогестагенным компонентом ЗГТ в менопаузе, дидрогестерон способствует сохранению благоприятного действия эстрогенов на липидный профиль крови. Однако в отличие от эстрогенов, которые обычно отрицательно влияют на систему свертывания крови, дидрогестерон не оказывает влияния на показатели коагуляции. Не оказывает отрицательного влияния на метаболизм углеводов и функцию печени. Дидрогестерон при пероральном применении селективно воздействует на эндометрий, тем самым предотвращая повышенный риск развития гиперплазии эндометрия и/или карциногенеза в условиях избытка эстрогенов. Он показан во всех случаях эндогенной недостаточности прогестерона.

Дидрогестерон не имеет контрацептивного действия. При лечении дидрогестероном терапевтический эффект достигается без подавления овуляции или нарушения менструальной функции. Дидрогестерон делает возможным зачатие и сохранение беременности во время лечения.

Атипичный нейролептик, in vitro селективно блокирующий подтипы D₂ и D₃ дофаминовых рецепторов без наличия какой-
либо значимой аффинности к рецепторам основных центральных нейротрансмиттеров (включая серотонин, норадреналин, гистамин). Исследования нейрохимических и поведенческих реакций, проведенные in vivo, подтвердили эти свойства тиаприда, показав наличие антидофаминергических эффектов при отсутствии значимых седативного эффекта, каталепсии и снижения когнитивных способностей.

Тиаприд способен воздействовать на дофаминовые рецепторы, предварительно уже сенсибилизированные к дофамину при применении каких-либо других антипсихотических средств, и с этим связывают его антидискинетические эффекты.

В некоторых экспериментальных моделях стресса на животных, включая алкогольную абстиненцию у мышей и приматов, была подтверждена анксиолитическая активность тиаприда.

Тиаприд не показал формирования физической или психической зависимости.

Этим атипичным фармакодинамическим профилем объясняется клиническая эффективность тиаприда при многих расстройствах, включая гипердофаминергические состояния, такие как дискинезии и психоповеденческие нарушения, наблюдающиеся у пациентов с деменцией или у лиц, злоупотребляющих алкоголем, с меньшим количеством неврологических побочных эффектов по сравнению с типичными нейролептиками.

Тиаприд обладает выраженным анальгезирующим (как при интероцептивной, так и при экстероцептивной боли), противорвотным (за счет блокады дофаминовых D₂-рецепторов триггерной зоны рвотного центра), гипотермическим действием (за счет блокады дофаминовых рецепторов гипоталамуса).

После приема внутрь быстро абсорбируется из ЖКТ. C_max в плазме достигается через 2 ч. Связывание с белками плазмы составляет 97%.

Метаболизируется в печени путем гидроксилирования.

Выводится с мочой в виде метаболитов - 56-79%. Через 24 ч выводится примерно 85%, через 72 ч процесс выведения практически заканчивается.

Всасывание и распределение

Абсорбция тиаприда быстрая. После приема внутрь препарата в дозе 200 мг C_max тиаприда в плазме достигается за 1 ч и составляет 1.3 мкг/мл. Биодоступность составляет 75%. При приеме таблеток непосредственно перед приемом пищи биодоступность увеличивается на 20%, а C_max в плазме - на 40%.

Распределение в организме происходит быстро (менее 1 ч). Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер без накопления. V_d составляет 1.43 л/кг. У животных отмечали проникновение препарата в грудное молоко; соотношение концентраций в молоке и в крови составляло 1.2.

Не связывается с белками плазмы, слабо связывается с эритроцитами.

Метаболизм и выведение

Тиаприд незначительно метаболизируется (до 15%), метаболиты в основном неактивные. Не обнаружено конъюгированных метаболитов. 70% введенной дозы обнаруживается в моче в неизменном виде.

Т_1/2 из плазмы составляет 2.9 ч у женщин и 3.6 ч у мужчин. Выведение происходит преимущественно почками путем гломерулярной фильтрации и канальцевой секреции, почечный клиренс составляет 330 мл/мин.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Абсорбция тиаприда в пожилом возрасте замедляется.

У пациентов с нарушенной функцией почек выведение зависит от КК, при снижении которого выведение тиаприда замедляется (см. раздел "Режим дозирования").

При беременности возможно применение по показаниям в рекомендуемых дозах.

Дидрогестерон выделяется с грудным молоком, поэтому противопоказан в период грудного вскармливания.

Беременность

Имеются очень ограниченные данные по применению тиаприда у беременных женщин. Тиаприд проникает через плацентарный барьер. Применение препарата не рекомендуется при беременности и у женщин репродуктивного возраста, не использующих эффективных способов контрацепции.

Новорожденные, которые во время III триместра беременности подвергались внутриутробному воздействию антипсихотических препаратов, включая препарат Тиапридал , имеют риск развития у них после рождения нежелательных реакций, включая экстрапирамидный синдром или синдром "отмены", которые могут варьировать по тяжести и продолжительности (см. раздел "Побочное действие"). Сообщалось о развитии психомоторного возбуждения, мышечного гипертонуса, мышечной гипотонии, тремора, сонливости, респираторного дистресс-синдрома или затруднений при кормлении. Поэтому такие новорожденные должны находиться под регулярным медицинским наблюдением.

Кроме этого, у таких новорожденных теоретически возможно развитие вздутия живота и задержки отхождения мекония, тахикардии, гипервозбудимости, особенно, при одновременном приеме матерью во время беременности м-холиноблокирующих противопаркинсонических препаратов.

Инъекционные препараты нейролептиков, применяемые в экстренных ситуациях, могут вызвать у беременных женщин снижение АД.

Период грудного вскармливания

Исследования на животных показали, что тиаприд проникает в грудное молоко. Неизвестно, проникает ли тиаприд в грудное молоко у женщин, но риск воздействия на ребенка не исключается. При применении препарата Тиапридал грудное вскармливание противопоказано.

Фертильность

У животных отмечалось снижение фертильности, связанное с фармакологическими эффектами тиаприда (эффект, опосредованный пролактином).

Данные доклинических исследований

В исследованиях на животных (грызуны) тиаприд не продемонстрировал прямого или косвенного тератогенного или эмбриотоксического действия. Исследования на кроликах продемонстрировали эмбриотоксические эффекты тиаприда в самых высоких дозах (80 и 160 мг/кг массы тела/сут).

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов в связи с риском возникновения венозной тромбоэмболии.

Перед началом лечения дигидростероном при аномальных маточных кровотечениях необходимо выяснить причину кровотечения. При продолжительном применении дигидростерона рекомендуются периодические осмотры врача-гинеколога, частоту которых определяют индивидуально, но не реже одного раза в 6 мес. В первые месяцы лечения аномальных маточных кровотечений могут возникать "прорывные" кровотечения или мажущие кровянистые выделения. Если "прорывные" кровотечения или мажущие кровянистые выделения возникают после некоторого периода приема дигидростерона или продолжаются после курса лечения, следует обратиться к лечащему врачу и провести соответствующее дополнительное обследование, при необходимости сделать биопсию эндометрия с целью исключения новообразований в эндометрии.

ЗГТ следует назначать с целью лечения менопаузальных симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни пациентки. Следует ежегодно оценивать соотношение польза/риск проводимой ЗГТ. Терапию следует продолжать до тех пор, пока потенциальная польза превышает потенциальный риск.

Медицинское обследование. Перед началом применения комбинации дидрогестерона и эстрогена (для ЗГТ) следует собрать полный индивидуальный и семейный анамнез. Следует провести объективное обследование (включая обследование органов малого таза и молочных желез) с целью выявления возможных противопоказаний и состояний, требующих соблюдения мер предосторожности.

Во время лечения рекомендуется периодически проводить контроль индивидуальной переносимости ЗГТ.

Гиперплазия и рак эндометрия. У женщин с интактной маткой риск возникновения гиперплазии и рака эндометрия увеличивается при длительной монотерапии эстрогенами. Циклическое применение прогестагенов, в т.ч. дидрогестерона (по крайней мере, в течение 12 дней 28-дневного цикла), или использование последовательного комбинированного режима ЗГТ у женщин с сохраненной маткой могут предотвратить повышенный риск гиперплазии и рака эндометрия при монотерапии эстрогенами.

Рак молочной железы. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что риск возникновения рака молочной железы повышается у женщин, получавших ЗГТ эстроген-прогестагенными препаратами, а также, возможно, при монотерапии эстрогенами. Уровень риска зависит от длительности проведения ЗГТ. На фоне приема препаратов для ЗГТ, особенно при комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами, может наблюдаться увеличение плотности тканей молочной железы при проведении маммографии, что может затруднять диагностирование рака молочной железы.

Рак яичников. Рак яичников встречается значительно реже рака молочной железы. Имеются данные, свидетельствующие о незначительном повышении риска для женщин, получающих ЗГТ в виде монотерапии эстрогенами или комбинированную терапию эстрогенами и прогестагенами. Повышение данного риска становится очевидным при длительности терапии более 5 лет, а после ее прекращения риск постепенно снижается со временем.

Венозная тромбоэмболия. ЗГТ связана с 1.3-3-кратным повышением риска возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии. Вероятность наиболее высока в первый год проведения ЗГТ, чем в последующие. У пациентов с диагностированной тромбофилией отмечается повышенный риск развития венозной тромбоэмболии, и ЗГТ может увеличивать риск. По этой причине ЗГТ противопоказана таким пациентам.

К факторам риска возникновения венозной тромбоэмболии относятся прием эстрогенов, пожилой возраст, проведение обширного хирургического вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (ИМТ >30 кг/м²), беременность, послеродовой период, системная красная волчанка, рак. Однозначных данных о возможной роли варикозного расширения вен в развитии венозной тромбоэмболии нет.

При необходимости длительной иммобилизации после хирургических вмешательств следует прекратить прием препаратов для ЗГТ за 4-6 недель до операции, возобновление их приема возможно после полного восстановления двигательной активности женщины.

В случае выявления тромбофилии, ассоциированной с тромбозом, у членов семьи или в случае наличия тяжелого дефекта (например, недостаточность антитромбина III, протеина С, протеина S, или комбинация дефектов), проведение ЗГТ противопоказано.

Если пациентка принимает антикоагулянты, необходимо тщательно оценить пользу/риск назначения ЗГТ. До завершения тщательной оценки факторов возможного развития тромбоэмболии или начала антикоагулянтной терапии препараты для ЗГТ не назначаются. Если тромбоз развивается после начала терапии, ЗГТ следует отменить.

Необходимо срочно обратиться к врачу в случае появления любого из симптомов, свидетельствующих о возможной тромбоэмболии (болезненность или отечность нижних конечностей, внезапная боль в грудной клетке, одышка, нарушение зрения).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС). Имеются данные, указывающие на отсутствие защитного эффекта в отношении развития инфаркта миокарда у женщин с и без наличия ИБС, получающих ЗГТ в виде комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами или монотерапии эстрогенами.

Относительный риск развития ИБС незначительно повышается в ходе проведения комбинированной ЗГТ. Абсолютный риск возникновения ИБС зависит от возраста. Число случаев ИБС на фоне применения ЗГТ меньше у здоровых женщин в возрасте близком к наступлению естественной менопаузы, однако он повышается в последующие годы.

Ишемический инсульт. Комбинированная терапия эстрогенами и прогестагенами или только эстрогенами связана с 1.5-кратным повышением риска возникновения ишемического инсульта. Относительный риск не изменяется с возрастом и не зависит от времени наступления менопаузы. Однако частота развития инсульта зависит от возраста, а общий риск развития инсульта у женщин, получающих ЗГТ, будет повышаться с возрастом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, учитывая возможность возникновения побочных реакций со стороны нервной системы (легкая сонливость и/или головокружение, особенно в первые часы приема).

Злокачественный нейролептический синдром

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), который является потенциально летальным осложнением, и возникновение которого возможно при применении любых нейролептиков, характеризуется бледностью, гипертермией, ригидностью мышц, дисфункцией вегетативной нервной системы, нарушением сознания. Признаки дисфункции вегетативной нервной системы, такие как повышенное потоотделение и лабильность АД и пульса, могут предшествовать наступлению гипертермии и являться ранними, предупреждающими симптомами.

Наблюдались случаи с атипичными проявлениями ЗНС, такие как гипертермия без ригидности мышц или артериальной гипертензии, а также с менее выраженной гипертермией.

В случае гипертермии неясного генеза, что можно расценивать либо как ранний признак/симптом ЗНС, либо как атипичный ЗНС, тиаприд следует немедленно отменить и установить медицинское наблюдение за пациентом.

Причина развития ЗНС остается невыясненной. Предполагается, что в его механизме играет роль блокада дофаминовых рецепторов в полосатом теле и гипоталамусе, не исключается врожденная предрасположенность (идиосинкразия). Развитию синдрома могут способствовать интеркуррентная инфекция, нарушения водно-электролитного баланса (в частности, дегидратация, гипонатриемия), одновременное назначение препарата лития, органическое поражение мозга.

В связи с риском развития ЗНС при применении любых нейролептиков, тиаприд следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно принимающих другие нейролептики или любые препараты, способные вызывать развитие ЗНС.

Удлинение интервала QT

Тиаприд может вызывать удлинение интервала QT. Известно, что этот эффект увеличивает риск развития серьезных желудочковых аритмий, таких как желудочковая тахикардия типа "пируэт" (см. раздел "Побочное действие").

Перед назначением терапии нейролептиками, если позволяет состояние пациента, необходимо контролировать факторы, предрасполагающие к развитию этих тяжелых нарушений ритма:

• брадикардия менее 55 уд./мин;
• гипокалиемия, гипомагниемия;
• врожденный удлиненный интервал QT; одновременное применение других препаратов, вызывающих брадикардию менее 55 уд./мин, гипокалиемию, гипомагниемию, замедление внутрисердечной проводимости или удлинение интервала QT) (см. раздел "Противопоказания", подраздел "С осторожностью", раздел "Побочное действие");
• прием алкоголя (этанола) (т.к. этанол может нарушать электролитный баланс и, как следствие, вызывать удлинение интервала QT).

Пациентам с вышеперечисленными факторами риска, предрасполагающими к удлинению интервала QT, при необходимости назначения тиаприда, необходимо соблюдать особую осторожность. Гипокалиемия и гипомагниемия должны быть скорректированы до начала применения препарата. До введения препарата или как только это станет возможным в процессе его введения, или когда позволяет клиническая ситуация, следует провести ЭКГ-исследование. В процессе введения препарата необходимо обеспечить медицинское наблюдение за пациентом и постоянный мониторинг функции сердца.

Экстрапирамидный синдром

При экстрапирамидном синдроме, вызванном нейролептиками, следует назначать антихолинергические препараты (а не агонисты дофаминовых рецепторов) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Инсульт

В рандомизированных клинических исследованиях по сравнению некоторых атипичных нейролептиков с плацебо, проведенных у пациентов пожилого возраста с деменцией, наблюдалось троекратное увеличение риска развития цереброваскулярных осложнений. Механизм этого риска неизвестен. Нельзя исключить увеличение такого риска при приеме других нейролептиков или в других популяциях пациентов, поэтому тиаприд следует с осторожностью назначать пациентам с факторами риска развития инсульта.

Пациенты пожилого возраста с деменцией

У пациентов пожилого возраста с психозами, связанными с деменцией, при лечении антипсихотическими препаратами наблюдалось повышение риска наступления летального исхода. Хотя причины смерти в клинических исследованиях с атипичными антипсихотическими препаратами варьировали, большинство причин смертей имели или сердечно-сосудистую (например, сердечная недостаточность, внезапная смерть), или инфекционную (например, пневмония) природу.

Наблюдательные исследования подтвердили, что, подобно лечению атипичными антипсихотическими препаратами, лечение обычными антипсихотическими препаратами также может увеличивать смертность. Степень, до которой увеличение смертности может быть обусловлено антипсихотическим препаратом, а не некоторыми особенностями пациентов, неясна.

Венозные тромбоэмболические осложнения

При применении антипсихотических препаратов наблюдались случаи венозных тромбоэмболических осложнений (ВТО), иногда с летальным исходом (см. раздел "Побочное действие"). Поэтому тиаприд следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска развития ВТО. Т.к. у пациентов, принимающих нейролептики, часто имеются приобретенные факторы риска развития ВТО, любые потенциальные факторы риска развития ВТО должны выявляться до начала и во время лечения препаратом Тиапридал , а также во время его приема следует проводить мероприятия, направленные на профилактику тромбоэмболических осложнений.

Рак молочной железы

Тиаприд может увеличивать концентрацию пролактина в плазме крови. Поэтому при применении тиаприда у пациентов, имеющих в анамнезе (в т.ч. семейном анамнезе) рак молочной железы, следует соблюдать осторожность (см. раздел "Противопоказания", подраздел "С осторожностью"). Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.

Пациенты с эпилепсией

В связи с тем, что тиаприд может снижать порог судорожной активности, при применении тиаприда у пациентов с эпилепсией последние должны находиться под строгим медицинским наблюдением.

Пациенты с болезнью Паркинсона, принимающие агонисты дофаминовых рецепторов

Кроме исключительных случаев, препарат Тиапридал не следует применять у пациентов с болезнью Паркинсона. Если имеется настоятельная необходимость лечения нейролептиками пациентов с болезнью Паркинсона, принимающих агонисты дофаминовых рецепторов, следует провести постепенное снижение доз последних до полной отмены (резкая отмена агонистов дофаминовых рецепторов может повысить риск развития у пациента ЗНС) (см. раздел "Противопоказания", подраздел "С осторожностью", раздел "Лекарственное взаимодействие").

Гематологические нарушения

При применении антипсихотических препаратов, включая Тиапридал , наблюдались лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз. Необъяснимые инфекции или лихорадка могут быть признаками гематологических нарушений (см. раздел "Побочное действие") и потребовать немедленного гематологического обследования.

Почечная недостаточность

При почечной недостаточности следует уменьшить дозу препарата Тиапридал (из-за возможного риска развития комы вследствие нарушения выведения тиаприда).

Алкоголь (этанол)

Во время лечения препаратом Тиапридал нельзя принимать спиртные напитки и препараты, содержащие этанол (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Даже при применении в рекомендуемых дозах тиаприд может оказывать седативное действие, что приводит к нарушению способности управлять транспортными средствами и заниматься потенциально опасными видами деятельности. Поэтому необходимо воздержаться от занятий этими видами деятельности во время приема препарата Тиапридал .

Индукторы ферментов системы цитохрома 450, такие как противосудорожные препараты (например, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин), антибактериальные и противовирусные препараты (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз) и препараты растительного происхождения, содержащие, например, зверобой продырявленный, ускоряют метаболизм дидрогестерона и уменьшают его действие.

Ритонавир и нелфинавир, как сильные ингибиторы ферментов системы цитохрома, при совместном применении со стероидами, обладают ферментиндуцирующими свойствами.

Противопоказанные комбинации

С леводопой: взаимный антагонизм леводопы и нейролептиков.

C каберголином, хинаголидом: взаимный антагонизм между этими дофаминергическими препаратами и нейролептиками.

Нерекомендуемые комбинации

С препаратами, которые способны вызывать желудочковую тахикардию типа "пируэт" или удлинять интервал QT:

• препараты, вызывающие брадикардию, такие как бета-адреноблокаторы; урежающие ЧСС блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем); клонидин, гуанфацин; сердечные гликозиды;
• препараты, вызывающие гипокалиемию, такие как калийвыводящие диуретики; слабительные, стимулирующие перистальтику кишечника; амфотерицин В при в/в применении, ГКС, тетракозактид (перед приемом тиаприда гипокалиемия должна быть скорректирована);
• антиаритмические средства IА класса, такие как хинидин, дизопирамид;
• антиаритмические средства III класса, такие как амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид;
• другие препараты, такие как пимозид, сультоприд, сульпирид, галоперидол, тиоридазин, метадон, амисульприд, дроперидол, хлорпромазин, левомепромазин, циамемазин, пипотиазин, сертиндол, вералиприд; антидепрессанты, производные имипрамина; препараты лития; бепридил; цизаприд, дифеманила метилсульфат, вводимый в/в эритромицин, вводимый в/в спирамицин, мизоластин, вводимый в/в винкамин, галофантрин, лумефантрин, пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин;
• селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, эсциталопрам).

Если у пациентов нельзя избежать одновременного назначения этих препаратов с тиапридом, следует проводить тщательное клиническое, лабораторное (контроль электролитного состава крови) и электрокардиографическое наблюдение.

С дофаминергическими противопаркинсоническими препаратами (амантадин, апоморфин, бромокриптин, энтакапон, лисурид, перголид, пирибедил, прамипексол, ропинирол, селегилин): взаимный антагонизм дофаминергических противопаркинсонических препаратов и нейролептиков. Агонисты дофаминовых рецепторов могут вызвать или усилить психотическую симптоматику (см. раздел "Особые указания").

С этанолом: этанол усиливает седативное действие нейролептиков. Поэтому во время лечения тиапридом нельзя употреблять спиртные напитки и лекарственные препараты, содержащие этанол.

Комбинации, требующие соблюдения осторожности

С ингибиторами холинэстеразы (донепезилом, ривастигмином, галантамином, пиридостигмина бромидом, неостигмина бромидом): из-за способности этих препаратов вызывать брадикардию повышается риск развития желудочковых нарушений ритма.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

С гипотензивными препаратами: аддитивное гипотензивное действие, увеличение риска ортостатической гипотензии.

С нитратами: повышается риск снижения АД и, в частности, развития ортостатической гипотензии.

С препаратами, угнетающими функцию ЦНС: производные морфина (анальгетики, противокашлевые препараты); барбитураты; бензодиазепины и другие анксиолитики; снотворные препараты; антидепрессанты с седативным действием (амитриптилин, доксепин, миансерин, миртазапин, тримипрамин); блокаторы гистаминовых H₁-рецепторов с седативным действием; гипотензивные средства центрального действия (для клонидина и гуанфацина см. также "Нерекомендуемые комбинации"); баклофен; талидомид и пизотифен - возможно кумулятивное угнетение ЦНС и снижение реакции.

Данные о передозировке тиаприда ограничены.

Симптомы: избыточный седативный эффект, сонливость, угнетение сознания вплоть до комы, артериальная гипотензия, экстрапирамидная симптоматика.

Лечение: отмена препарата, симптоматическая и дезинтоксикационная терапия, мониторинг жизненно важных функций организма, особенно сердечной деятельности (риск удлинения интервала QT и развития желудочковых нарушений ритма), до полного исчезновения симптомов интоксикации. При появлении тяжелых экстрапирамидных симптомов - применение антихолинергических средств. Поскольку тиаприд слабо подвергается диализу, для его удаления из организма не рекомендуется применять гемодиализ (см. раздел "Фармакокинетика"). Специфического антидота нет.

Имелись сообщения о летальных исходах при передозировке, главным образом, при комбинации тиаприда с другими психотропными средствами.