Дюфастон и Фосренол

Прогестероновая недостаточность: эндометриоз; бесплодие, обусловленное лютеиновой недостаточностью; угрожающий или привычный выкидыш (при недостаточности прогестерона); синдром предменструального напряжения; дисменорея, нерегулярный менструальный цикл; вторичная аменорея (в комплексной терапии с эстрогенами); дисфункциональные маточные кровотечения.

ЗГТ: для нейтрализации пролиферативного действия эстрогенов на эндометрий у женщин с расстройствами, обусловленными естественной или хирургической менопаузой при интактной матке.

• гиперфосфатемия у пациентов с хронической почечной недостаточностью, получающих гемодиализ или постоянный амбулаторный перитонеальный диализ (ПАПД);
• пациенты с хроническими заболеваниями почек, не находящиеся на гемодиализе, с концентрацией фосфатов в плазме >1.78 ммоль/л, при недостаточной эффективности низкофосфатной диеты для контроля концентрации фосфатов в плазме.

Препарат назначают внутрь взрослым, включая пациентов пожилого возраста (> 65 лет).

Таблетки следует разжевывать, не проглатывать целиком. Лекарственная форма таблетки жевательные позволяет избежать дополнительного приема жидкости. Пациенты должны соблюдать рекомендованную диету для контроля концентрации фосфатов и водного баланса.

Опыт применения препарата длительностью более 2 лет ограничен. Следует тщательно оценить соотношение риск/польза при длительности применения препарата более 2 лет.

Фосренол следует принимать во время или сразу после еды. Суточную дозу следует делить между приемами пищи. Следует контролировать концентрацию фосфатов в сыворотке крови, и дозу препарата Фосренол следует повышать каждые 2-3 недели до достижения приемлемой концентрации фосфатов, после этого следует продолжать регулярно контролировать концентрацию фосфатов.

Имеются данные о том, что контроль концентрации фосфатов в крови достигается при начальной дозе 750 мг/сут. В клинических исследованиях максимальная доза препарата (у ограниченного числа больных) составляла 3750 мг. У пациентов, чувствительных к применению лантана, приемлемая концентрация фосфатов в сыворотке крови обычно достигается при дозе лантана 1500-3000 мг/сут.

Благодаря особенностям механизма действия и отсутствию печеночного метаболизма, при нарушении функции печени коррекция дозы препарата не требуется, но за пациентами следует тщательно наблюдать.

Повышенная чувствительность к дидрогестерону; диагностированные или подозреваемые прогестагензависимые новообразования (например, менингиома); кровотечения из влагалища неясной этиологии; нарушения функции печени, обусловленные острыми или хроническими заболеваниями печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации показателей функциональных проб печени); злокачественные опухоли печени в настоящее время или в анамнезе; период грудного вскармливания; порфирия в настоящее время или в анамнезе; возраст до 18 лет.

При комбинации с эстрогенами (ЗГТ): нелеченная гиперплазия эндометрия; артериальные и венозные тромбозы, тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, тромбофлебит, цереброваскулярные нарушения по геморрагическому и ишемическому типу); выявленная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу (резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).

С осторожностью: депрессия, в настоящее время или в анамнезе; состояния, ранее появившиеся или обострившиеся во время предшествующей беременности или предыдущего приема половых гормонов, такие как холестатическая желтуха, герпес во время беременности, тяжелый кожный зуд, отосклероз.

При применении дидрогестерона в комбинации с эстрогенами необходимо соблюдать осторожность при наличии факторов риска развития тромбоэмболических состояний, таких как стенокардия, длительная иммобилизация, тяжелые формы ожирения (ИМТ тела более 30 кг/м²), пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, системная красная волчанка, рак; у пациенток, получающих антикоагулянтную терапию; с эндометриозом, миомой матки; наличием гиперплазии эндометрия в анамнезе; аденомой печени; сахарным диабетом с наличием или без сосудистых осложнений; артериальной гипертензией; бронхиальной астмой; эпилепсией; мигренью или тяжелой головной болью в анамнезе; желчнокаменной болезнью; хронической почечной недостаточностью; при наличии в анамнезе факторов риска развития эстрогензависимых опухолей (например, родственниц 1-й линии родства с раком молочной железы).

• гипофосфатемия;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при состояниях, связанных с выраженным нарушением оттока желчи; при язвенной болезни желудка в фазе обострения, язвенном колите, болезни Крона, кишечной непроходимости.

Со стороны системы кроветворения: редко - гемолитическая анемия.

Со стороны нервной системы: часто - мигрень/головная боль; нечасто - головокружение; редко - сонливость.

Со стороны психики: нечасто - депрессивное настроение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; нечасто - рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - нарушения функции печени (с желтухой, астенией или недомоганием, болью в животе).

Аллергические реакции: нечасто - аллергический дерматит (например, сыпь, зуд, крапивница); редко - отек Квинке, реакции гиперчувствительности.

Со стороны репродуктивной системы: часто - нарушения менструального цикла (включая метроррагию, меноррагию, олиго-/аменорею, дисменорею и нерегулярный менструальный цикл); болезненность/чувствительность молочных желез; редко - отечность молочных желез.

Прочие: нечасто - увеличение массы тела; редко - отеки, увеличение в размере прогестагензависимых новообразований (например, менингиома).

Побочные реакции, связанные с применением препарата (по оценке исследователем), были зарегистрированы примерно у 24% участников исследований с терминальной стадией хронической почечной недостаточности. Ни для одной побочной реакции частота не превышала 10%. Наиболее часто наблюдались гипокальцемия, нарушения со стороны пищеварительной системы (они сводились к минимуму при приеме препарата Фосренол во время еды, и уменьшались при продолжении лечения).

Наблюдалось преходящее изменение интервала QT, но оно не сопровождалось повышением частоты кардиологических побочных реакций.

Аналог природного прогестерона. Дидрогестерон по своей молекулярной структуре, химическим и фармакологическим свойствам весьма близок к природному прогестерону. В связи с тем, что дидрогестерон не является производным тестостерона, он не обладает побочными эффектами, характерными для большинства синтетических прогестагенов, так называемых "андрогенных" прогестагенов. Дидрогестерон не обладает эстрогенной, андрогенной, анаболической, глюкокортикоидной и термогенной активностью.

Являясь прогестагенным компонентом ЗГТ в менопаузе, дидрогестерон способствует сохранению благоприятного действия эстрогенов на липидный профиль крови. Однако в отличие от эстрогенов, которые обычно отрицательно влияют на систему свертывания крови, дидрогестерон не оказывает влияния на показатели коагуляции. Не оказывает отрицательного влияния на метаболизм углеводов и функцию печени. Дидрогестерон при пероральном применении селективно воздействует на эндометрий, тем самым предотвращая повышенный риск развития гиперплазии эндометрия и/или карциногенеза в условиях избытка эстрогенов. Он показан во всех случаях эндогенной недостаточности прогестерона.

Дидрогестерон не имеет контрацептивного действия. При лечении дидрогестероном терапевтический эффект достигается без подавления овуляции или нарушения менструальной функции. Дидрогестерон делает возможным зачатие и сохранение беременности во время лечения.

Препарат для лечения гиперфосфатемии. Активность лантана карбоната как вещества, связывающего фосфат, определяется высоким сродством ионов лантана, которые высвобождаются из связи с карбонат-анионом в кислой среде желудка, к фосфатам пищи. Образуется нерастворимый лантана фосфат, что уменьшает всасывание фосфата из ЖКТ.

После приема внутрь быстро абсорбируется из ЖКТ. C_max в плазме достигается через 2 ч. Связывание с белками плазмы составляет 97%.

Метаболизируется в печени путем гидроксилирования.

Выводится с мочой в виде метаболитов - 56-79%. Через 24 ч выводится примерно 85%, через 72 ч процесс выведения практически заканчивается.

Поскольку связывание лантана с пищевым фосфатом происходит в просвете желудка и верхних отделов тонкой кишки, то терапевтический эффект препарата Фосренол не зависит от концентрации лантана в плазме крови.

Лантан присутствует в окружающей среде. В III фазе клинических исследований фоновая концентрация активного вещества у пациентов с хронической почечной недостаточностью, не получавших лантана карбонат, колебалась от <0.05 до 0.9 нг/мл в плазме крови и от < 0.006 до 1 мкг/кг в биопсийных образцах костей.

Всасывание

Лантана карбонат слабо растворим в воде (< 0.01 мг/мл при рН 7.5) и в минимальной степени всасывается после приема внутрь. Абсолютная биодоступность у человека после приема внутрь составляет <0.002%.

После приема внутрь у здоровых людей AUC и С_max лантана в плазме крови увеличиваются медленнее, чем в прямой зависимости от дозы в диапазоне 250-1000 мг лантана, что соответствует всасыванию, ограниченному растворимостью.

Распределение

Небольшая доля лантана, которая всасывается после перорального приема, почти полностью (> 99.7%) связывается с белками плазмы крови.

В исследованиях на животных после всасывания лантан широко распределялся по тканям организма, в основном в кости, печень, ЖКТ и брыжеечные лимфоузлы. В долгосрочных исследованиях на животных обнаружено, что концентрация лантана в некоторых тканях, включая ЖКТ, кости и печень, со временем повышалась до значения, на несколько порядков превышающего концентрацию вещества в плазме крови. В некоторых тканях, например, в клетках печени, постепенно достигалась C_ss лантана, а в ЖКТ концентрация вещества увеличивалась в течение всего срока применения препарата. После отмены препарата концентрация лантана в разных тканях изменялась по-разному, причем относительно высокая доля накопленного лантана в тканях сохранялась более 6 месяцев после отмены (медиана доли оставшегося лантана в костях: < 100% (крысы), < 87% (собаки); в печени: <6% (крысы), <82 % (собаки)).

При многократном пероральном приеме лантана карбоната лантан не накапливается в плазме крови человека и животных. В долгосрочных исследованиях на животных накопление лантана в тканях при пероральном введении карбоната лантана в высоких дозах не сопровождалось какими-либо неблагоприятными эффектами.

Метаболизм

Лантан не метаболизируется.

Выведение

T_1/2 у здоровых людей составляет 36 ч.

У здоровых людей лантан выводится в основном с калом, и только примерно 0.000031% принятой внутрь дозы выводится с мочой (почечный клиренс примерно 1 мл/мин, что соответствует < 2% общего клиренса из плазмы крови).

После в/в введения животным лантан выводился в основном с калом (74% дозы) - как с желчью, так и путем прямого проникновения через стенку кишечника. Выведение почками было незначительным.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Клинических исследований применения препарата на больных с почечной недостаточностью и нарушением функций печени не проводилось. У больных, имевших сопутствующие заболевания печени в момент включения в исследования в рамках III фазы клинических исследований, не было признаков повышения концентрации лантана в плазме крови или усиления нарушения функций печени при применении препарата Фосренол сроком до 2 лет.

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику препарата Фосренол не изучалось.

У пациентов, находившихся на гемодиализе и получавших 1000 мг лантана 3 раза/сут в течение 10 дней, средняя концентрация вещества в плазме крови составляла 1.06 (±1.04) нг/мл, а средняя AUC_0-∞ - 31.1 (± 40.5) нг × ч/мл. Регулярный контроль концентрации лантана в крови 1707 больных, находящихся на гемодиализе и получавших лантана карбонат сроком до 2 лет, не выявил повышения концентрации вещества в плазме крови за этот период.

При беременности возможно применение по показаниям в рекомендуемых дозах.

Дидрогестерон выделяется с грудным молоком, поэтому противопоказан в период грудного вскармливания.

Данных о применении препарата Фосренол у беременных женщин недостаточно. Возможный риск для человека неизвестен. Фосренол не рекомендуется применять при беременности.

Неизвестно, выделяется ли лантан с грудным молоком. Следует решить вопрос о продолжении грудного вскармливания или продолжении лечения препаратом исходя из соотношения риск/польза для матери и ребенка.

В одном экспериментальном исследовании обнаружена токсичность для плода (задержка открытия глаз и полового созревания) и снижение массы тела потомства у крыс при высоких дозах препарата. В исследованиях на животных выведение лантана с грудным молоком не изучалось.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов в связи с риском возникновения венозной тромбоэмболии.

Перед началом лечения дигидростероном при аномальных маточных кровотечениях необходимо выяснить причину кровотечения. При продолжительном применении дигидростерона рекомендуются периодические осмотры врача-гинеколога, частоту которых определяют индивидуально, но не реже одного раза в 6 мес. В первые месяцы лечения аномальных маточных кровотечений могут возникать "прорывные" кровотечения или мажущие кровянистые выделения. Если "прорывные" кровотечения или мажущие кровянистые выделения возникают после некоторого периода приема дигидростерона или продолжаются после курса лечения, следует обратиться к лечащему врачу и провести соответствующее дополнительное обследование, при необходимости сделать биопсию эндометрия с целью исключения новообразований в эндометрии.

ЗГТ следует назначать с целью лечения менопаузальных симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни пациентки. Следует ежегодно оценивать соотношение польза/риск проводимой ЗГТ. Терапию следует продолжать до тех пор, пока потенциальная польза превышает потенциальный риск.

Медицинское обследование. Перед началом применения комбинации дидрогестерона и эстрогена (для ЗГТ) следует собрать полный индивидуальный и семейный анамнез. Следует провести объективное обследование (включая обследование органов малого таза и молочных желез) с целью выявления возможных противопоказаний и состояний, требующих соблюдения мер предосторожности.

Во время лечения рекомендуется периодически проводить контроль индивидуальной переносимости ЗГТ.

Гиперплазия и рак эндометрия. У женщин с интактной маткой риск возникновения гиперплазии и рака эндометрия увеличивается при длительной монотерапии эстрогенами. Циклическое применение прогестагенов, в т.ч. дидрогестерона (по крайней мере, в течение 12 дней 28-дневного цикла), или использование последовательного комбинированного режима ЗГТ у женщин с сохраненной маткой могут предотвратить повышенный риск гиперплазии и рака эндометрия при монотерапии эстрогенами.

Рак молочной железы. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что риск возникновения рака молочной железы повышается у женщин, получавших ЗГТ эстроген-прогестагенными препаратами, а также, возможно, при монотерапии эстрогенами. Уровень риска зависит от длительности проведения ЗГТ. На фоне приема препаратов для ЗГТ, особенно при комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами, может наблюдаться увеличение плотности тканей молочной железы при проведении маммографии, что может затруднять диагностирование рака молочной железы.

Рак яичников. Рак яичников встречается значительно реже рака молочной железы. Имеются данные, свидетельствующие о незначительном повышении риска для женщин, получающих ЗГТ в виде монотерапии эстрогенами или комбинированную терапию эстрогенами и прогестагенами. Повышение данного риска становится очевидным при длительности терапии более 5 лет, а после ее прекращения риск постепенно снижается со временем.

Венозная тромбоэмболия. ЗГТ связана с 1.3-3-кратным повышением риска возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии. Вероятность наиболее высока в первый год проведения ЗГТ, чем в последующие. У пациентов с диагностированной тромбофилией отмечается повышенный риск развития венозной тромбоэмболии, и ЗГТ может увеличивать риск. По этой причине ЗГТ противопоказана таким пациентам.

К факторам риска возникновения венозной тромбоэмболии относятся прием эстрогенов, пожилой возраст, проведение обширного хирургического вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (ИМТ >30 кг/м²), беременность, послеродовой период, системная красная волчанка, рак. Однозначных данных о возможной роли варикозного расширения вен в развитии венозной тромбоэмболии нет.

При необходимости длительной иммобилизации после хирургических вмешательств следует прекратить прием препаратов для ЗГТ за 4-6 недель до операции, возобновление их приема возможно после полного восстановления двигательной активности женщины.

В случае выявления тромбофилии, ассоциированной с тромбозом, у членов семьи или в случае наличия тяжелого дефекта (например, недостаточность антитромбина III, протеина С, протеина S, или комбинация дефектов), проведение ЗГТ противопоказано.

Если пациентка принимает антикоагулянты, необходимо тщательно оценить пользу/риск назначения ЗГТ. До завершения тщательной оценки факторов возможного развития тромбоэмболии или начала антикоагулянтной терапии препараты для ЗГТ не назначаются. Если тромбоз развивается после начала терапии, ЗГТ следует отменить.

Необходимо срочно обратиться к врачу в случае появления любого из симптомов, свидетельствующих о возможной тромбоэмболии (болезненность или отечность нижних конечностей, внезапная боль в грудной клетке, одышка, нарушение зрения).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС). Имеются данные, указывающие на отсутствие защитного эффекта в отношении развития инфаркта миокарда у женщин с и без наличия ИБС, получающих ЗГТ в виде комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами или монотерапии эстрогенами.

Относительный риск развития ИБС незначительно повышается в ходе проведения комбинированной ЗГТ. Абсолютный риск возникновения ИБС зависит от возраста. Число случаев ИБС на фоне применения ЗГТ меньше у здоровых женщин в возрасте близком к наступлению естественной менопаузы, однако он повышается в последующие годы.

Ишемический инсульт. Комбинированная терапия эстрогенами и прогестагенами или только эстрогенами связана с 1.5-кратным повышением риска возникновения ишемического инсульта. Относительный риск не изменяется с возрастом и не зависит от времени наступления менопаузы. Однако частота развития инсульта зависит от возраста, а общий риск развития инсульта у женщин, получающих ЗГТ, будет повышаться с возрастом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, учитывая возможность возникновения побочных реакций со стороны нервной системы (легкая сонливость и/или головокружение, особенно в первые часы приема).

При применении препарата Фосренол у животных показано накопление лантана в тканях. При анализе 105 биопсийных образцов костей больных, получавших Фосренол (некоторые - до 4.5 лет), со временем наблюдалось повышение концентрации лантана. Клинических данных о накоплении лантана в других тканях человека нет. В настоящее время данные о безопасности применения препарата сроком более 24 мес ограничены.

Клинические исследования препарата Фосренол не включали больных с острой язвой желудка, язвенным колитом, болезнью Крона или кишечной непроходимостью. У таких больных Фосренол следует применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза.

У пациентов с почечной недостаточностью возможно развитие гипокальцемии. Фосренол не содержит кальций. Поэтому у этой категории пациентов следует регулярно контролировать концентрацию кальция в сыворотке крови, и при необходимости следует назначать препараты кальция.

Лантан не метаболизируется ферментами печени, но, вероятнее всего, выводится с желчью. Состояния, связанные с выраженным нарушением оттока желчи, могут сопровождаться замедлением выведения лантана, что может приводить к повышению его концентрации в плазме крови и к усилению отложения лантана в тканях. Поскольку печень является основным органом выведения абсорбированного лантана, рекомендуется проведение контроля функций печени.

При развитии гипофосфатемии Фосренол следует отменить.

У пациентов, принимающих карбонат лантана, при рентгенографии органов брюшной полости может наблюдаться поглощение излучения, типичное для контрастных средств.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Фосренол способен вызывать головокружение и вертиго, вследствие этого возможно нарушение способности к управлению транспортными средствами и движущимися механизмами. При возникновении таких симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и других потенциально опасных видов деятельности.

Индукторы ферментов системы цитохрома 450, такие как противосудорожные препараты (например, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин), антибактериальные и противовирусные препараты (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз) и препараты растительного происхождения, содержащие, например, зверобой продырявленный, ускоряют метаболизм дидрогестерона и уменьшают его действие.

Ритонавир и нелфинавир, как сильные ингибиторы ферментов системы цитохрома, при совместном применении со стероидами, обладают ферментиндуцирующими свойствами.

Лантана карбонат способен повышать рН желудочного сока. Не рекомендуется принимать препараты, взаимодействующие с антацидами (например, хлорохин, гидроксихлорохин, кетоконазол), в течение 2 ч до и после приема препарата Фосренол.

У здоровых людей одновременный прием цитрата не влияет на всасывание и фармакокинетику лантана.

В клинических исследованиях применение препарата Фосренол не влияло на содержание жирорастворимых витаминов A, D, Е и К в сыворотке крови.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев прием препарата Фосренол совместно с дигоксином, варфарином или метопрололом не приводил к клинически значимому изменению фармакокинетики этих препаратов.

В растворе, моделирующем желудочный сок, лантана карбонат не формировал нерастворимых комплексов с варфарином, дигоксином, фуросемидом, фенитоином, метопрололом или эналаприлом, что позволяет предположить слабую способность влиять на всасывание этих веществ.

Однако теоретически возможно взаимодействие с тетрациклином, доксициклином и производными флоксацина, и, если эти препараты требуется применять одновременно, то рекомендуется принимать их за 2 ч до или через 2 ч после приема препарата Фосренол.

Лантана карбонат не является субстратом цитохрома Р450 и существенно не угнетает in vitro активность основных изоферментов системы цитохрома Р450 человека, в т.ч. CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19.