Дюфастон и Эписиндан

Прогестероновая недостаточность: эндометриоз; бесплодие, обусловленное лютеиновой недостаточностью; угрожающий или привычный выкидыш (при недостаточности прогестерона); синдром предменструального напряжения; дисменорея, нерегулярный менструальный цикл; вторичная аменорея (в комплексной терапии с эстрогенами); дисфункциональные маточные кровотечения.

ЗГТ: для нейтрализации пролиферативного действия эстрогенов на эндометрий у женщин с расстройствами, обусловленными естественной или хирургической менопаузой при интактной матке.

• переходно-клеточный рак мочевого пузыря;
• рак молочной железы;
• рак желудка и пищевода;
• рак головы и шеи;
• первичный гепатоцеллюлярный рак;
• острый лейкоз;
• немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого;
• неходжкинская лимфома;
• болезнь Ходжкина;
• множественная миелома;
• рак яичников;
• рак поджелудочной железы;
• гормонорезистентный рак предстательной железы;
• рак прямой кишки;
• саркома мягких тканей и костей.

Внутривенно, внутрипузырно или внутриартериально.

Эписиндан может применяться как в монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами, в связи с чем, при выборе доз и режима введения препарата следует руководствоваться данными специальной литературы.

Внутривенное введение

В качестве монотерапии рекомендованная стандартная доза на цикл для взрослых составляет 60-90 мг/м² каждые три-четыре недели. Общая доза препарата в расчете на цикл может вводиться как одномоментно, так и разделенной на несколько введений, в течение 23 дней подряд.

Если эпирубицин применяется в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами рекомендованная доза на цикл должна быть соответственно снижена.

В отдельных случаях могут использоваться высокие дозы эпирубицина 90-120 мг/м² однократно с интервалом в 3-4 недели.

Повторные введения препарата возможны только при исчезновении всех признаков токсичности (в особенности желудочно-кишечной и гематологической).

Нарушение функции почек:

У пациентов с выраженным нарушением функции почек (уровень креатинина в сьторотке крови> 5 мг/ДЛ) следует применять более низкие дозы Эписиндана

Нарушение функции печени:

Если уровень билирубина в сыворотке крови составляет 1,2-3 мг/дл или значение АСТ в 2-4 раза превышает верхнюю границу нормы, вводимая доза Эписиндана должна быть снижена на 50% от рекомендованной.

Если уровень билирубина в сыворотке крови превышает 3 мг/ДЛ или значение АСТ более, чем в 4 раза превышает верхнюю границу нормы, то вводимая доза должна быть снижена на 75% от рекомендованной.

Другие специальные группы:

Рекомендуется назначение более низких доз или увеличение интервалов между циклами у пациентов, которые ранее получали массивную противоопухолевую терапию, а также у пациентов с опухолевой инфильтрацией костного мозга. У пациентов пожилого возраста при проведении начальной терапии можно применять стандартные дозы и режимы.

Для уменьшения риска развития тромбозов и экстравазации Эписиндан рекомендуется вводить через трубку системы для внутривенной инфузии, во время инфузии 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Продолжительность инфузии должна составлять от 3 до 20 минут, в зависимости от дозы препарата и объема инфузионного раствора.

Введение в мочевой пузырь

Для профилактики рецидива после трансуретральной резекции поверхностных опухолей мочевого пузыря рекомендуется однократная инстилляция 80-100 мг сразу после трансуретральной резекции или проведение восьми еженедельных инстилляций по 50 мг Эписиндана (в 25-50 мл 0,9% раствора натрия хлорида), начиная через 2-7 дней после трансуретральной резекции. В случае развития местной токсичности (химический цистит) дозу следует снизить до 30 мг. Возможно проведение 4 еженедельных инстилляций по 50 мг и затем 11 ежемесячных инстилляций в той же дозе.

Инстилляцию Эписиндана проводят с помощью катетера, при этом препарат должен оставаться в мочевом пузыре в течение 1 ч. Для обеспечения равномерного воздействия препарата на слизистую мочевого пузыря пациенту во время инстилляции следует поворачиваться с боку на бок. Во избежание чрезмерного разбавления препарата мочой, пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует воздержаться от приема жидкости в течение 12 часов до инстилляции. В конце инстилляции пациент должен опорожнить мочевой пузырь.

Внутриартериальное введение

Больным с гепатоцеллюлярным раком препарат можно вводить в виде инфузии в главную печеночную артерию в дозе 60-90 мг/м² с интервалом от 3 недель до 3 месяцев или в дозе 40-60 мг/м² с интервалом в 4 недели.

Повышенная чувствительность к дидрогестерону; диагностированные или подозреваемые прогестагензависимые новообразования (например, менингиома); кровотечения из влагалища неясной этиологии; нарушения функции печени, обусловленные острыми или хроническими заболеваниями печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации показателей функциональных проб печени); злокачественные опухоли печени в настоящее время или в анамнезе; период грудного вскармливания; порфирия в настоящее время или в анамнезе; возраст до 18 лет.

При комбинации с эстрогенами (ЗГТ): нелеченная гиперплазия эндометрия; артериальные и венозные тромбозы, тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, тромбофлебит, цереброваскулярные нарушения по геморрагическому и ишемическому типу); выявленная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу (резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).

С осторожностью: депрессия, в настоящее время или в анамнезе; состояния, ранее появившиеся или обострившиеся во время предшествующей беременности или предыдущего приема половых гормонов, такие как холестатическая желтуха, герпес во время беременности, тяжелый кожный зуд, отосклероз.

При применении дидрогестерона в комбинации с эстрогенами необходимо соблюдать осторожность при наличии факторов риска развития тромбоэмболических состояний, таких как стенокардия, длительная иммобилизация, тяжелые формы ожирения (ИМТ тела более 30 кг/м²), пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, системная красная волчанка, рак; у пациенток, получающих антикоагулянтную терапию; с эндометриозом, миомой матки; наличием гиперплазии эндометрия в анамнезе; аденомой печени; сахарным диабетом с наличием или без сосудистых осложнений; артериальной гипертензией; бронхиальной астмой; эпилепсией; мигренью или тяжелой головной болью в анамнезе; желчнокаменной болезнью; хронической почечной недостаточностью; при наличии в анамнезе факторов риска развития эстрогензависимых опухолей (например, родственниц 1-й линии родства с раком молочной железы).

• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к эпирубицину или другим компонентам препарата, а также
• к другим антрациклинам и антрацендионам.

Для в/в введения:

• стойкая миелосупрессия;
• тяжелые нарушения функции печени;
• тяжелая сердечная недостаточность;
• тяжелые аритмии;
• недавно перенесенный инфаркт миокарда;
• предшествующая терапия эпирубицином и/или другими антрациклинами и антрацендионами в максимальных суммарных дозах.

Для введения в мочевой пузырь:

• инфекции мочевыводящих путей;
• воспаление мочевого пузыря;
• гематурия;
• инвазивные опухоли с пенетрацией в стенку мочевого пузыря.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с факторами риска развития кардиотоксичности; пациентам, ранее получавшим интенсивную химиотерапию, пациентам с опухолевой инфильтрацией костного мозга, а также пациентам с нарушением функции печени и почек (может потребоваться снижение стартовых доз или увеличение интервалов между дозами; применение в составе комбинированной противоопухолевой терапии, а также в сочетании с лучевой или другой противоопухолевой терапией).

Со стороны системы кроветворения: редко - гемолитическая анемия.

Со стороны нервной системы: часто - мигрень/головная боль; нечасто - головокружение; редко - сонливость.

Со стороны психики: нечасто - депрессивное настроение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; нечасто - рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - нарушения функции печени (с желтухой, астенией или недомоганием, болью в животе).

Аллергические реакции: нечасто - аллергический дерматит (например, сыпь, зуд, крапивница); редко - отек Квинке, реакции гиперчувствительности.

Со стороны репродуктивной системы: часто - нарушения менструального цикла (включая метроррагию, меноррагию, олиго-/аменорею, дисменорею и нерегулярный менструальный цикл); болезненность/чувствительность молочных желез; редко - отечность молочных желез.

Прочие: нечасто - увеличение массы тела; редко - отеки, увеличение в размере прогестагензависимых новообразований (например, менингиома).

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: проявлениями ранней (острой) кардиотоксичности эпирубицина являются в основном синусовая тахикардия и/или аномалии на ЭКГ (неспецифические изменения волн ST - Т). Также могут отмечаться тахиаритмии (включая желудочковую экстрасистолию и желудочковую тахикардию), брадикардия, атриовентрикулярная блокада и блокада ножек пучка Гиса. Эти эффекты не всегда является прогностическим фактором развития впоследствии отсроченной кардиотоксичности, редко бывают клинически значимыми, и обычно не требуют отмены терапии препаратом. Поздняя (отсроченная) кардиотоксичность проявляется снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и/или симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН), такими как одышка, отек легких, ортостатический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, экссудативный плеврит, ритм галопа. Также могут отмечаться подострые явления, такие как перикардит/миокардит. Наиболее тяжелой формой вызванной антрациклинами кардиомиопатии является опасная для жизни ЗСН, которая представляет собой токсичность, ограничивающую кумулятивную дозу препарата.

Кроме того, могут наблюдаться тромбоэмболические осложнения, включая эмболию легочной артерии (в ряде случаев с летальным исходом), приливы жара к лицу.

Со стороны системы пищеварения: анорексия, тошнота, рвота, стоматит, гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости, эзофагит, боли или ощущение жжения в области живота, эрозии желудка, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, диарея, колит; повышение уровней общего билирубина и трансаминаз в сыворотке крови. Со стороны мочевыделительной системы: окрашивание мочи в красный цвет в течение 1-2 дней после введения эпирубицина. Возможно появление гиперурикемии вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток.

Со стороны органов зрения: конъюнктивит, кератит.

Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция, сыпь, зуд, внезапные покраснения кожи, гиперпигментация кожи и ногтей, фоточувствительность, гиперчувствительность раздраженной кожи (анамнестическая реакция на облучение), крапивница.

Со стороны эндокринной системы: аменорея (по окончании терапии происходит восстановление овуляции, однако может наступить преждевременная менопауза); олигоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня; это может произойти через несколько лет после окончания терапии).

Местные реакции: Нередко выявляется эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую производилась инфузия, затем может возникнуть местный флебит или тромбофлебит. Также может развиться флебосклероз, особенно, если эпирубицин вводится повторно в небольшую вену. В случае попадания препарата в окружающие ткани могут возникать местная болезненность, тяжелое воспаление подкожной клетчатки и некроз тканей.

При внутриартериальном введении в дополнение к системной токсичности могут наблюдаться изъязвления желудка и двенадцатиперстной кишки (возможно за счет рефлюкса препарата в желудочную артерию) и сужение желчевыводящих путей вследствие вызванного препаратом склерозирующего холангита, а также распространенный некроз перфузируемой ткани.

Внутрипузырное применение эпирубицина может привести к появлению симптомов химического цистита (дизурия, полиурия, никтурия, болезненное мочеиспускание, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря) и констрикции мочевого пузыря.

Прочие: недомогание, астения, лихорадка, озноб, присоединение вторичных инфекций, анафилаксия, дегидратация, развитие острого лимфолейкоза или миелолейкоза.

Аналог природного прогестерона. Дидрогестерон по своей молекулярной структуре, химическим и фармакологическим свойствам весьма близок к природному прогестерону. В связи с тем, что дидрогестерон не является производным тестостерона, он не обладает побочными эффектами, характерными для большинства синтетических прогестагенов, так называемых "андрогенных" прогестагенов. Дидрогестерон не обладает эстрогенной, андрогенной, анаболической, глюкокортикоидной и термогенной активностью.

Являясь прогестагенным компонентом ЗГТ в менопаузе, дидрогестерон способствует сохранению благоприятного действия эстрогенов на липидный профиль крови. Однако в отличие от эстрогенов, которые обычно отрицательно влияют на систему свертывания крови, дидрогестерон не оказывает влияния на показатели коагуляции. Не оказывает отрицательного влияния на метаболизм углеводов и функцию печени. Дидрогестерон при пероральном применении селективно воздействует на эндометрий, тем самым предотвращая повышенный риск развития гиперплазии эндометрия и/или карциногенеза в условиях избытка эстрогенов. Он показан во всех случаях эндогенной недостаточности прогестерона.

Дидрогестерон не имеет контрацептивного действия. При лечении дидрогестероном терапевтический эффект достигается без подавления овуляции или нарушения менструальной функции. Дидрогестерон делает возможным зачатие и сохранение беременности во время лечения.

Противоопухолевый препарат, полусинтетический антрациклиновый антибиотик. Известно, что антрациклины нарушают различные биохимические процессы и биологические функции клеток эукариотов, но точные механизмы цитотоксического и/или антипролиферативного действия эпирубицина полностью не установлены.

Эпирубицин образует комплекс с ДНК посредством интеркаляции колец между парами нуклеотидных оснований и ингибирует синтез нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) и белков. Интеркаляция инициирует расщепление ДНК под действием топоизомеразы II, что определяет цитотоксический эффект. Эпирубицин также ингибирует активность ДНК-хеликазы и благодаря этому предупреждает ферментативное расщепление двуспиральной ДНК и нарушает репликацию и транскрипцию. Эпирубицин также принимает участие в реакциях окисления/восстановления, вызывая образование цитотоксических свободных радикалов. Полагают, что антипролиферативное и цитотксическое действие эпирубицина является результатом этих и других возможных механизмов.

После приема внутрь быстро абсорбируется из ЖКТ. C_max в плазме достигается через 2 ч. Связывание с белками плазмы составляет 97%.

Метаболизируется в печени путем гидроксилирования.

Выводится с мочой в виде метаболитов - 56-79%. Через 24 ч выводится примерно 85%, через 72 ч процесс выведения практически заканчивается.

После внутривенного введения эпирубицин быстро распределяется в тканях, на что указывает очень короткий период полувыведения. При этом эпирубицин не проникает через гематоэнцефалический барьер в определяемых количествах.

Эпирубицин подвергается интенсивному метаболизму, главным образом в печени. Основными идентифицированными метаболитами являются эпирубицинол (13-ОН эпирубицин), который обладает определенной степенью противоопухолевой активности, и глюкурониды эпирубицина и эпирубицинола. 4'-0-глюкуронирование отличает эпирубицин от Доксорубицина и может обуславливать его меньшую токсичность.

У пациентов с нормальной функцией печени и почек уровни эпирубицина в плазме после внутривенного введения (60-150 мг/м²) снижаются три-экспоненциальным образом с медленной конечной фазой длительностью от 30 до 40 часов. Конечный период полувыведения эпирубицинола подобен таковому у эпирубицина. Эпирубицин выводится главным образом через печень: около 38% введенной дозы обнаруживается в течение 24 часов в желчи в форме эпирубицина (около 19%), эпирубицинола и других метаболитов. Только 9-12% дозы выводится с мочой, также в виде неизмененного препарата и метаболитов. Через 72 приблизительно 43% препарата определяется в желчи и приблизительно 16% в моче.

При беременности возможно применение по показаниям в рекомендуемых дозах.

Дидрогестерон выделяется с грудным молоком, поэтому противопоказан в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины и мужчины, получающие терапию Эписинданом, должны использовать надежные методы контрацепции.

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов в связи с риском возникновения венозной тромбоэмболии.

Перед началом лечения дигидростероном при аномальных маточных кровотечениях необходимо выяснить причину кровотечения. При продолжительном применении дигидростерона рекомендуются периодические осмотры врача-гинеколога, частоту которых определяют индивидуально, но не реже одного раза в 6 мес. В первые месяцы лечения аномальных маточных кровотечений могут возникать "прорывные" кровотечения или мажущие кровянистые выделения. Если "прорывные" кровотечения или мажущие кровянистые выделения возникают после некоторого периода приема дигидростерона или продолжаются после курса лечения, следует обратиться к лечащему врачу и провести соответствующее дополнительное обследование, при необходимости сделать биопсию эндометрия с целью исключения новообразований в эндометрии.

ЗГТ следует назначать с целью лечения менопаузальных симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни пациентки. Следует ежегодно оценивать соотношение польза/риск проводимой ЗГТ. Терапию следует продолжать до тех пор, пока потенциальная польза превышает потенциальный риск.

Медицинское обследование. Перед началом применения комбинации дидрогестерона и эстрогена (для ЗГТ) следует собрать полный индивидуальный и семейный анамнез. Следует провести объективное обследование (включая обследование органов малого таза и молочных желез) с целью выявления возможных противопоказаний и состояний, требующих соблюдения мер предосторожности.

Во время лечения рекомендуется периодически проводить контроль индивидуальной переносимости ЗГТ.

Гиперплазия и рак эндометрия. У женщин с интактной маткой риск возникновения гиперплазии и рака эндометрия увеличивается при длительной монотерапии эстрогенами. Циклическое применение прогестагенов, в т.ч. дидрогестерона (по крайней мере, в течение 12 дней 28-дневного цикла), или использование последовательного комбинированного режима ЗГТ у женщин с сохраненной маткой могут предотвратить повышенный риск гиперплазии и рака эндометрия при монотерапии эстрогенами.

Рак молочной железы. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что риск возникновения рака молочной железы повышается у женщин, получавших ЗГТ эстроген-прогестагенными препаратами, а также, возможно, при монотерапии эстрогенами. Уровень риска зависит от длительности проведения ЗГТ. На фоне приема препаратов для ЗГТ, особенно при комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами, может наблюдаться увеличение плотности тканей молочной железы при проведении маммографии, что может затруднять диагностирование рака молочной железы.

Рак яичников. Рак яичников встречается значительно реже рака молочной железы. Имеются данные, свидетельствующие о незначительном повышении риска для женщин, получающих ЗГТ в виде монотерапии эстрогенами или комбинированную терапию эстрогенами и прогестагенами. Повышение данного риска становится очевидным при длительности терапии более 5 лет, а после ее прекращения риск постепенно снижается со временем.

Венозная тромбоэмболия. ЗГТ связана с 1.3-3-кратным повышением риска возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии. Вероятность наиболее высока в первый год проведения ЗГТ, чем в последующие. У пациентов с диагностированной тромбофилией отмечается повышенный риск развития венозной тромбоэмболии, и ЗГТ может увеличивать риск. По этой причине ЗГТ противопоказана таким пациентам.

К факторам риска возникновения венозной тромбоэмболии относятся прием эстрогенов, пожилой возраст, проведение обширного хирургического вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (ИМТ >30 кг/м²), беременность, послеродовой период, системная красная волчанка, рак. Однозначных данных о возможной роли варикозного расширения вен в развитии венозной тромбоэмболии нет.

При необходимости длительной иммобилизации после хирургических вмешательств следует прекратить прием препаратов для ЗГТ за 4-6 недель до операции, возобновление их приема возможно после полного восстановления двигательной активности женщины.

В случае выявления тромбофилии, ассоциированной с тромбозом, у членов семьи или в случае наличия тяжелого дефекта (например, недостаточность антитромбина III, протеина С, протеина S, или комбинация дефектов), проведение ЗГТ противопоказано.

Если пациентка принимает антикоагулянты, необходимо тщательно оценить пользу/риск назначения ЗГТ. До завершения тщательной оценки факторов возможного развития тромбоэмболии или начала антикоагулянтной терапии препараты для ЗГТ не назначаются. Если тромбоз развивается после начала терапии, ЗГТ следует отменить.

Необходимо срочно обратиться к врачу в случае появления любого из симптомов, свидетельствующих о возможной тромбоэмболии (болезненность или отечность нижних конечностей, внезапная боль в грудной клетке, одышка, нарушение зрения).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС). Имеются данные, указывающие на отсутствие защитного эффекта в отношении развития инфаркта миокарда у женщин с и без наличия ИБС, получающих ЗГТ в виде комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами или монотерапии эстрогенами.

Относительный риск развития ИБС незначительно повышается в ходе проведения комбинированной ЗГТ. Абсолютный риск возникновения ИБС зависит от возраста. Число случаев ИБС на фоне применения ЗГТ меньше у здоровых женщин в возрасте близком к наступлению естественной менопаузы, однако он повышается в последующие годы.

Ишемический инсульт. Комбинированная терапия эстрогенами и прогестагенами или только эстрогенами связана с 1.5-кратным повышением риска возникновения ишемического инсульта. Относительный риск не изменяется с возрастом и не зависит от времени наступления менопаузы. Однако частота развития инсульта зависит от возраста, а общий риск развития инсульта у женщин, получающих ЗГТ, будет повышаться с возрастом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, учитывая возможность возникновения побочных реакций со стороны нервной системы (легкая сонливость и/или головокружение, особенно в первые часы приема).

Эписиндан следует применять только под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитотоксических препаратов.

До начала лечения пациент должен восстановиться от острых токсических эффектов предыдущей цитотоксической терапии (таких как стоматит, нейтропения, тромбоцитопения и системные инфекции).

При применении высоких доз эпирубицина (≥90 мг/м² каждые 3-4 недели) нежелательные явления в целом были сходны с таковыми при применении стандартных доз <90 мг/м² каждые 3-4 недели), однако степень выраженности нейтропении и стоматитa/мукозита может быть увеличена. Из-за возможных клинических осложнений в результате миелосупрессии, больные, получающие эпирубицин в высоких дозах, должны находиться под тщательным наблюдением.

При терапии антрациклинами существует риск развития кардиотоксичности - ранней (т.е. острой) или поздней (отсроченной). Отсроченная кардиотоксичность обычно развивается на поздних стадиях курса терапии или в течение 2-3 месяцев после ее прекращения, однако, возможно развитие более отсроченных побочных эффектов (через несколько месяцев или даже лет после окончания терапии).

До начала и во время терапии препаратом необходимо контролировать функцию сердца, чтобы свести к минимуму риск его тяжелого поражения. Для этого следует регулярно определять фракцию выброса левого желудочка и немедленно прекратить лечение при появлении первых признаков ухудшения функции сердца. К адекватным методам количественного анализа функции сердца (измерения фракции выброса) относятся радиоизотопная ангиография (МUGA) и эхокардиография. До начала лечения рекомендуется оценить функцию сердца с помощью ЭКГ, радиоизотопного исследования или эхокардиографии, особенно у пациентов с факторами риска повышенной кардиотоксичности (явное или скрытое заболевание сердечно-сосудистой системы, предшествующую или сопутствующую лучевую терапию в области средостения/перикарда, предшествующую терапию с применением других антрациклинов или антрацендионов и сопутствующую терапию препаратами, снижающими сократительную способность сердца). Фракцию выброса левого желудочка следует измерять в динамике, особенно при увеличении кумулятивных доз антрациклина. При этом целесообразно постоянно использовать один и тот же метод.

Риск развития застойной сердечной недостаточности быстро возрастает при увеличении суммарной кумулятивной дозы эпирубицина более 900 мг/м²; в таких дозах препарат следует применять крайне осторожно. Однако следует учитывать, что кардиотоксичность может развиться и при применении более низких кумулятивных доз эпирубицина независимо от наличия факторов риска.

В процессе лечения Эписинданом, особенно при применении высоких доз, необходимо проводить оценку гематологических показателей до и во время каждого цикла терапии, включая определение содержания лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина, форменных элементов крови, печеночных функциональных тестов (в частности уровень билирубина и АСТ) и сывороточного уровня креатинина (больным с уровнем креатинина более 5 мг/ДЛ необходимо снизить дозу эпирубицина).

У больных, получавших антрациклины, включая эпирубицин, описаны случаи развития вторичного лейкоза с прелейкемической фазой или без нее. Вторичный лейкоз чаше встречается при применении этих препаратов в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, вызывающими повреждение ДНК, лучевой терапией, а также у пациентов, получавших ранее интенсивную цитотоксическую терапию или антрациклины в высоких дозах. Вторичные лейкозы могут иметь латентный период длительностью 1-3 года.

При появлении первых признаков экстравазации эпирубицина (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию следует немедленно прекратить, а затем возобновить инфузию в другую вену до введения полной дозы. Местно провести мероприятия по устранению последствий экстравазации. Целесообразно использовать пакеты со льдом.

При применении эпирубицина вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток может наблюдаться гиперурикемия, в связи с чем, пациентам во время терапии рекомендуется определять уровень мочевой кислоты, калия, кальция и креатинина. Такие мероприятия как гидратация, ощелачивание и профилактика с помощью аллопуринола для предотвращения гиперурикемии позволяют свести к минимуму риск осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли.

При введении эпирубицина в мочевой пузырь особое внимание следует уделять состояниям, создающим препятствия для катетеризации (например, обструкция уретры, обусловленной массивными опухолями мочевого пузыря).

При работе с Эписинданом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязненную препаратом поверхность рекомендуется обработать разбавленным раствором гипохлорита натрия (содержащим 1 % хлора). При попадании препарата на кожу - немедленно про извести обильное промывание кожи водой с мылом или раствором бикарбоната натрия; если попал в глаза - оттянуть веки и производить промывание глаза (глаз) большим количеством воды в течение не менее 15 минут.

Индукторы ферментов системы цитохрома 450, такие как противосудорожные препараты (например, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин), антибактериальные и противовирусные препараты (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз) и препараты растительного происхождения, содержащие, например, зверобой продырявленный, ускоряют метаболизм дидрогестерона и уменьшают его действие.

Ритонавир и нелфинавир, как сильные ингибиторы ферментов системы цитохрома, при совместном применении со стероидами, обладают ферментиндуцирующими свойствами.

Эпирубицин, в основном, применяют в комбинации с другими цитотоксическими средствами. В связи с этим возможно проявление аддитивной токсичности, особенно в отношении системы кроветворения и пищеварительной системы.

При применении эпирубицина в комбинации с другими потенциально кардиотоксическими химиотерапевтическими средствами, а также с сердечно-сосудистыми препаратами (например, блокаторами кальциевых каналов) необходимо контролировать функцию сердца.

Эпирубицин активно метаболизируется в печени. Изменения функции печени, вызванные сопутствующей терапией, могут отразиться на метаболизме, фармакокинетике, терапевтической эффективности и/или токсичности эпирубицина.

Циметидин вызывает увеличение AUC эпирубицина на 50%, поэтому его следует отменить до начала лечения эпирубицином.

Фармацевтическое взаимодействие

Эпирубицин нельзя смешивать с другими препаратами. Не следует допускать контакта с щелочными растворами, поскольку это может привести к гидролизу эпирубицина. Из-за химической несовместимости эпирубицин нельзя смешивать с гепарином (при смешивании образуется осадок)

Острая передозировка эпирубицина может привести к тяжелой миелосупрессии (преимущественно к лейкопении и тромбоцитопении), к токсическим эффектам со стороны желудочно-кишечного тракта (в основном мукозит), вызвать острые осложнения со стороны сердца.

Антидот к эпирубицину не известен. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая терапия.