Евра и Фейба

• контрацепция у женщин.

• лечение и профилактика кровотечений у пациентов с ингибиторной формой гемофилии А;
• лечение и профилактика кровотечений у пациентов с ингибиторной формой гемофилии В;
• лечение и профилактика кровотечений у пациентов с приобретенными коагулопатиями вследствие ингибиторов к факторам VIII, IX и XI;
• для длительной терапии при ИИТ (программы индукции иммунной толерантности) в комбинации с концентратом фактора VIII во избежание развития кровоточивости.

Пациентку следует проинформировать о том, что для достижения максимального контрацептивного эффекта необходимо строго соблюдать указания по применению ТТС Евра. Одновременно можно использовать только одну ТТС.

Каждую использованную ТТС удаляют и сразу же заменяют новой в один и тот же день недели ("день замены") на 8-й и 15-й дни менструального цикла (2-я и 3-я неделя). ТТС можно менять в любое время дня замены. В течение 4-й недели, с 22-го по 28-й день цикла, ТТС не применяют. Новый контрацептивный цикл начинается на следующий день после окончания 4-й недели; следующую ТТС следует наклеить, даже если менструации не было или она не закончилась.

Ни при каких обстоятельствах перерыв в аппликации ТТС Евра не должен быть больше 7 дней, в противном случае повышается риск наступления беременности. В таких ситуациях на протяжении 7 дней необходимо одновременно использовать барьерный метод контрацепции, т.к. риск овуляции возрастает с каждым днем превышения рекомендуемой продолжительности периода, свободного от применения ТТС. В случае полового сношения во время такого увеличенного периода вероятность зачатия весьма высока.

Начало применения ТТС Евра

Если во время предыдущего менструального цикла женщина не использовала гормональный контрацептив

Контрацепцию с помощью ТТС Евра начинают в первый день менструации. Приклеивают к коже одну ТТС Евра и используют ее всю неделю (7 дней). День приклеивания первой ТТС Евра (1-й день/день начала) определяет последующие дни замены. День замены будет приходиться на этот же день каждой недели (8-й и 15-й дни цикла). На 22-й день цикла ТТС снимают, и с 22-го по 28-й день цикла женщина не использует ТТС Евра. Следующий день считается первым днем нового контрацептивного цикла. Если женщина начинает применение ТТС Евра не с первого дня цикла, то следует одновременно использовать барьерные методы контрацепции в течение 7 первых дней первого контрацептивного цикла.

Если женщина переходит с использования комбинированного перорального контрацептива на использование ТТС Евра

ТТС Евра следует наклеить на кожу в 1-й день менструации, начавшейся после прекращения приема комбинированного перорального контрацептива. Если менструация не начинается в течение 5 дней после приема контрацептивной таблетки, то необходимо исключить беременность, прежде чем начинать использование ТТС Евра.

Если применение Евра начинается позже 1-го дня менструации, то в течение 7 дней необходимо одновременно использовать барьерные методы контрацепции.

Если после приема последней контрацептивной таблетки прошло больше 7 дней, то у женщины может возникнуть овуляция, и поэтому она должна проконсультироваться с врачом, прежде чем начинать использовать ТТС Евра. Половое сношение во время этого увеличенного периода, свободного от приема контрацептивных таблеток может привести к наступлению беременности.

Если женщина переходит от использования препаратов, содержащих только прогестаген, к использованию ТТС Евра

Женщина может в любой день перейти с применения препарата, содержащего только прогестаген (в день удаления имплантата, в день, когда должна быть сделана очередная инъекция), но в течение первых 7 дней применения ТТС Евра следует использовать барьерный метод для усиления контрацептивного эффекта.

После аборта или выкидыша

После аборта или выкидыша до 20-й недели беременности можно сразу же начинать применение ТТС Евра. Если женщина начинает применять ТТС Евра сразу же после аборта или выкидыша, то дополнительных методов контрацепции не требуется. Женщина должна знать, что овуляция может произойти в течение 10 дней после аборта или выкидыша. После аборта или выкидыша на 20-й неделе беременности или позднее использование ТТС Евра можно начинать на 21-й день после аборта или выкидыша, или в 1-й день первой наступившей менструации.

После родов

Женщины, не кормящие ребенка грудью, должны начинать использование ТТС Евра не раньше чем через 4 недели после родов. Если женщина начинает применять ТТС Евра позднее, то в течение первых 7 дней она должна дополнительно использовать барьерный метод контрацепции. Если имело место половое сношение, то необходимо исключить беременность, прежде чем начинать применение ТТС Евра, или женщина должна дождаться первой менструации.

При полном или частичном отклеивании ТТС Евра

Если ТТС Евра полностью или частично отклеилась, то в кровь поступает недостаточное количество ее активных ингредиентов.

Даже при частичном отклеивании ТТС Евра менее чем в течение суток (до 24 ч): следует заново приклеить ТТС Евра на то же место или сразу же заменить ее новой ТТС Евра. Дополнительные контрацептивы не требуются. Следующую ТТС Евра необходимо приклеить в обычный "день замены".

При частичном отклеивании более чем в течение суток (24 ч и дольше), а также если женщина не знает точно, когда ТТС Евра частично или полностью отклеилась - возможно наступление беременности. Женщина должна сразу же начать новый цикл, приклеив новую ТТС Евра и считать этот день первым днем контрацептивного цикла. Барьерные методы контрацепции следует одновременно применять только в первые 7 дней нового цикла.

Не следует пытаться заново приклеить ТТС Евра, если она потеряла свои адгезивные свойства; вместо этого необходимо сразу же приклеить новую ТТС Евра. Нельзя применять дополнительные липкие ленты или повязки для удержания на месте ТТС Евра.

Если пропущены очередные дни замены ТТС Евра

В начале любого контрацептивного цикла (1-я неделя/1-й день): при повышенном риске возникновения беременности женщина должна приклеить первую ТТС Евра нового цикла сразу же, как только вспомнит об этом. Этот день считается новым "1-м днем" и отсчитывается новый "день замены". Негормональную контрацепцию следует одновременно применять в течение первых 7 дней нового цикла. В случае полового сношения во время такого удлиненного периода без использования ТТС Евра может произойти зачатие.

В середине цикла (2-я неделя/8-й день или 3-я неделя/15-й день):

• если со дня замены прошли 1 или 2 суток (до 48 ч): женщина должна сразу же приклеить новую ТТС. Следующую ТТС необходимо приклеить в обычный "день замены". Если в течение 7 дней, предшествовавших первому пропущенному дню прикрепления ТТС, применение ТТС было правильным, то дополнительная контрацепция не требуется;
• если со дня замены прошло более 2 суток (48 ч и более): существует повышенный риск возникновения беременности. Женщина должна прекратить текущий контрацептивный цикл и сразу же начать новый 4-недельный цикл, приклеив новую ТТС Евра. Этот день считается новым "1-м днем" и отсчитывается новый "день замены". Барьерную контрацепцию следует одновременно применять в течение 7 первых дней нового цикла;
• в конце цикла (4-я неделя/22-й день): если ТТС не удалена в начале 4-й недели (22-й день), то ее нужно удалить как можно быстрее. Очередной цикл контрацепции должен начаться в обычный "день замены", который является следующим днем после 28-го дня. Дополнительная контрацепция не требуется.

Изменение дня замены

Для того чтобы отложить менструацию на один цикл, женщина должна приклеить новую ТТС Евра в начале 4-й недели (22-й день), пропустив тем самым период, свободный от использования ТТС Евра. Могут возникнуть межменструальное кровотечение или мажущие выделения. После 6 последовательных недель применения ТТС должен быть 7-дневный интервал, свободный от применения ТТС. После окончания этого интервала возобновляют регулярное применение препарата.

Если в назначенный для этого день в течение недели, свободной от применения женщина хочет изменить день замены, она должна завершить текущий цикл, удалив третью ТТС Евра; женщина может выбрать новый день замены, приклеив первую ТТС Евра следующего цикла в выбранный день. Период, свободный от использования ТТС Евра, ни в коем случае не должен быть больше 7 дней. Чем короче этот период, тем выше вероятность того, что у женщины не будет очередной менструации, а во время следующего контрацептивного цикла могут возникнуть межменструальное кровотечение или мажущие выделения.

Способ применения

ТТС Евра следует наклеивать на чистую, сухую, интактную и здоровую кожу ягодиц, живота, наружной поверхности верхней части плеча или верхней части туловища с минимальным оволосением, на участках, где она не будет соприкасаться с плотно прилегающей одеждой.

Во избежание возможного раздражения каждую следующую ТТС Евра необходимо наклеивать на другой участок кожи, это можно делать в пределах одной и той же анатомической области.

ТТС Евра необходимо плотно прижать, чтобы ее края хорошо соприкасались с кожей. Для предотвращения снижения адгезивных свойств ТТС Евра нельзя наносить макияж, кремы, лосьоны, пудры и другие местные средства на те участки кожи, где она приклеена или будет приклеена.

Женщина должна ежедневно осматривать ТТС Евра для того, чтобы быть уверенной в ее прочном прикреплении.

Использованные ТТС необходимо аккуратно утилизировать в соответствии с инструкциями.

Для в/в инъекций или инфузий.

Скорость введения препарата не должна превышать 2 ЕД/кг массы тела/мин.

Доза и длительность лечения зависят от тяжести нарушения гемостаза, локализации и интенсивности кровотечения, а также клинического состояния пациента. При выборе дозы и частоты введения следует руководствоваться клинической эффективностью в каждом конкретном случае.

Рекомендуется применять препарат Фейба в дозе от 50 до 100 ЕД/кг массы тела. При этом не следует превышать разовую дозу - 100 ЕД/кг массы тела, и суточную дозу - 200 ЕД/кг массы тела.

Коагуляционные тесты, такие как время свертывания цельной крови, тромбоэластограмма и АЧТВ, обычно показывают незначительное сокращение соответствующих показателей и не коррелируют с клиническим улучшением. По этой причине указанные тесты имеют ограниченное значение для мониторирования терапии препаратом Фейба .

Спонтанные кровотечения

Кровоизлияния в суставы, мышцы и мягкие ткани

В случаях кровотечений малой и средней интенсивности рекомендуются дозы от 50 до 75 ЕД/кг массы тела каждые 12 ч. Лечение необходимо продолжать до получения четких признаков клинического улучшения: исчезновения боли, восстановления подвижности сустава, уменьшения его объема.

В случаях обширных кровоизлияний в мышцы и мягкие ткани, например, при забрюшинных гематомах, рекомендуемая доза составляет 100 ЕД/кг массы тела каждые 12 ч.

Кровотечения из слизистых оболочек

Рекомендуется доза в 50 ЕД/кг массы тела каждые 6 ч при тщательном наблюдении за пациентом (состояние области кровотечения, динамика гематокрита). Если кровотечение не прекращается, разовую дозу можно увеличить до 100 ЕД/кг массы тела, но при этом не превышать максимальную суточную дозу в 200 ЕД/кг массы тела/сут.

Другие тяжелые кровотечения

Тяжелые геморрагии, такие как кровоизлияния в ЦНС, эффективно купируются путем введения препарата в разовой дозе 100 ЕД/кг массы тела каждые 12 ч. В отдельных случаях препарат Фейба можно вводить с интервалом 6 ч до достижения отчетливого клинического улучшения, но не превышая максимальную суточную дозу 200 ЕД/кг массы тела/сут.

Хирургические вмешательства

Рекомендуемая разовая доза препарата составляет 50-100 ЕД/кг массы тела каждые 6 ч, не превышая максимальную суточную дозу 200 ЕД/кг массы тела. Дозы препарата, интервалы между введениями и продолжительность лечения во время и после операции зависят от вида оперативного вмешательства, общего состояния пациента и клинической эффективности в каждом конкретном случае.

Профилактическое лечение

Для профилактики кровотечений у пациентов с высоким титром ингибитора и частыми кровотечениями после неудачи индукции иммунной толерантности (ИИТ) или когда ИИТ не проводилась рекомендуемая доза составляет 70-100 ЕД/кг массы тела через день. Если необходимо, доза может быть увеличена до 100 ЕД/кг массы тела в день или может быть постепенно снижена.

Для профилактики кровотечений у пациентов с высоким титром ингибитора во время проведения индукции иммунной толерантности (ИИТ) препарат Фейба может назначаться одновременно с фактором VIII, в интервале доз 50-100 ЕД/кг массы тела 2 раза/сут, пока титр ингибитора не уменьшится до <2 BU^[1].

Мониторинг

Если имеет место неадекватный клинический ответ на лечение препаратом Фейба , рекомендуется провести определение количества тромбоцитов, т.к. для реализации клинического эффекта необходимо достаточное количество функционально полноценных тромбоцитов.

По причине сложного механизма действия возможность непосредственного мониторинга активных компонентов отсутствует. Значения коагуляционных тестов, таких как время свертывания цельной крови, тромбоэластограмма (значение r) и частичное активированное тромбопластиновое время, обычно демонстрируют незначительное снижение, что не обязательно коррелирует с клиническим эффектом. Поэтому данные тесты играют лишь вспомогательную роль в мониторинге терапии препаратом Фейба .

Способ применения

Препарат Фейба не содержит консервантов. Раствор препарата следует готовить непосредственно перед введением со строгим соблюдением асептических условий и использовать немедленно после приготовления.

Раствор необходимо тщательно перемешать и убедиться в полном растворении препарата. В противном случае активное вещество не пройдет через фильтр устройства. Перед применением раствор следует проверить на предмет наличия твердых частиц и обесцвечивания. Не следует использовать мутный раствор или раствор со взвесью.

Если для введения препарата Фейба применяются устройства, отличные от прилагаемых в комплекте, необходимо убедиться в применении адекватного фильтра.

Приготовленный раствор вводится в/в медленно путем инъекции или инфузии со скоростью не более 2 ЕД/кг массы тела/мин.

Все неиспользованные растворы должны быть надлежащим образом уничтожены.

Приготовление раствора

1. Закрытый флакон с растворителем (вода для инъекций) нагреть до комнатной температуры (не выше 37°С).
2. Удалить защитные колпачки с флаконов с лиофилизатом и растворителем и продезинфицировать резиновые пробки на обоих флаконах.
3. Провернуть и затем снять защитную упаковку с одного конца прилагаемой иглы-переходника. Проткнуть этим концом иглы резиновую пробку флакона с растворителем.
4. Осторожно удалить защитную упаковку с другого конца иглы-переходника, не касаясь обнаженного конца иглы.
5. Перевернуть флакон с растворителем и проткнуть свободным концом иглы-переходника резиновую пробку флакона с лиофилизатом. За счет вакуума растворитель перетечет во флакон с лиофилизатом.
6. Разъединить флаконы, удалив иглу-переходник из флакона с лиофилизатом. Для более быстрого растворения лиофилизата флакон можно осторожно вращать и покачивать.
7. После полного растворения лиофилизата вставить во флакон прилагаемую воздуховодную иглу для осаждения образовавшейся пены. Удалить воздуховодную иглу после оседания пены.

До и после введения препарата Фейба желательно промывать общий венозный доступ изотоническим раствором натрия хлорида.

Факторы свертывания, полученные из плазмы крови человека, могут адсорбироваться на внутренней поверхности определенного типа инжекторов или инфузионных устройств, что может привести к неэффективности терапии. Поэтому для растворения и введения препарата Фейба могут использоваться только разрешенные пластмассовые инфузионные устройства.

Химическая и физическая стабильность готового раствора составляет 3 ч при температуре 20-25°С. С микробиологической точки зрения препарат Фейба следует использовать непосредственно после растворения. Готовый раствор не следует хранить в холодильнике.

Инъекция/инфузия

1. Провернуть и затем снять защитную упаковку с иглы-фильтра и насадить ее на стерильный одноразовый шприц. Набрать раствор в шприц.
2. Отсоединить иглу-фильтр от шприца, насадить прилагаемую иглу-бабочку для трансфузии или одноразовую иглу для инъекций и ввести раствор в/в медленно.

При инфузии (в/в капельном введении) следует использовать одноразовую систему для трансфузий с фильтром.

Не следует превышать скорость введения 2 ЕД/кг массы тела/мин.

^[1] 1 BU (Bethesda Unit) - единица Бетезда; определяется как количество антител, которое ингибирует 50% активности фактора VIII в свежей стандартной человеческой плазме после инкубации в течение 2 ч при 37°С.

• венозный тромбоз в т.ч. в анамнезе (включая тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию легких);
• артериальный тромбоз, в т.ч. в анамнезе (включая острое нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, тромбоз артерий сетчатки) или предвестники тромбоза (включая стенокардию или транзиторный приступ ишемии);
• наличие серьезных или множественных факторов риска артериального тромбоза: тяжелая артериальная гипертензия (более 160/100 мм рт.ст.), сахарный диабет с поражением сосудов;
• наследственная дислипопротеинемия;
• наследственная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу (например резистентность активированного протеина С, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия и антифосфолипидные антитела - антитела против кардиолипина, волчаночный антикоагулянт);
• мигрень с аурой;
• подтвержденный или подозреваемый рак молочной железы;
• рак эндометрия и подтвержденные или подозреваемые эстрогенозависимые опухоли;
• аденома и карцинома печени;
• генитальное кровотечение;
• постменопаузный период;
• возраст до 18 лет;
• послеродовый период (4 недели);
• период лактации;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Недопустимо применение на область молочных желез, а также на гиперемированные, раздраженные или поврежденные участки кожи.

С осторожностью следует применять при указаниях в семейном анамнезе на венозную или артериальную тромбоэмболию у братьев, сестер или у родителей в относительно молодом возрасте; при длительной иммобилизации; ожирении (индекс массы тела более 30 кг/м², рассчитываемый как отношение массы тела в килограммах к квадрату роста в метрах); тромбофлебите поверхностных вен и варикозном расширении вен; дислипопротеинемии; артериальной гипертензии; поражениях клапанного аппарата сердца; фибрилляции предсердий; сахарном диабете; системной красной волчанке; гемолитико-уремическом синдроме; болезни Крона; язвенном колите; нарушениях функции печени; гипертриглицеридемии (в т.ч. в семейном анамнезе); остром нарушении функции печени во время предшествующей беременности или предшествующего применения половых гормонов; при нарушениях менструального цикла; нарушении функции почек.

Указанные ниже противопоказания можно считать относительными или абсолютными, в зависимости от возможности применения альтернативных методов лечения.

• повышенная чувствительность к активному ингредиенту или к вспомогательным веществам.

В нижеследующих ситуациях препарат Фейба может быть использован исключительно тогда, когда применение соответствующих концентратов факторов свертывания является заведомо неэффективным, например, при высоком титре ингибиторов:

• диссеминированное внутрисосудистое свертывание: при лабораторных и/или клинических признаках, четко указывающих на поражение печени, поскольку вследствие замедления клиренса активированных факторов свертывания такие пациенты подвержены повышенному риску развития ДВС-синдрома;
• инфаркт миокарда, острый тромбоз и/или эмболия: у пациентов с предполагаемым или установленным диагнозом ИБС, а также с острым тромбозом и/или эмболией применение препарата Фейба показано только при угрожающих жизни кровотечениях.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, мигрень, парестезии, гипестезия, судороги, тремор, эмоциональная лабильность, депрессия, тревожность, бессонница, сонливость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД, сердцебиение, отечный синдром, варикозное расширение вен.

Со стороны пищеварительной системы: гингивит, анорексия или повышение аппетита, гастрит, гастроэнтерит, диспепсия, боль в животе, рвота, диарея, метеоризм, запор, геморрой.

Со стороны дыхательной системы: инфекции верхних отделов дыхательных путей, одышка, бронхиальная астма.

Со стороны репродуктивной системы: боль при половом сношении (диспареуния), вагинит, дисменорея, снижение либидо, увеличение молочных желез, нарушения менструального цикла (в т.ч. межменструальные кровотечения, гиперменорея), изменения влагалищной секреции, изменения цервикальной слизи, лактация, возникающая не в связи с родами, нарушения функции яичников, мастит, фиброаденомы молочных желез, кисты яичников.

Со стороны мочевыделительной системы: инфекции мочевого тракта.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечные судороги, миалгия, артралгия, осталгия ( в т.ч. боль в спине, боль в нижних конечностях), тендиноз (изменения сухожилий), мышечная слабость.

Дерматологические реакции: кожный зуд, крапивница, кожная сыпь, контактный дерматит, буллезная сыпь, угри, изменение цвета кожи, экзема, усиленное потоотделение, алопеция, фотосенсибилизация, сухость кожи.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит, нарушения зрения.

Со стороны обмена веществ: увеличение массы тела, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия.

Прочие: гриппоподобный синдром, чувство усталости, аллергические реакции, боль в груди, астенический синдром, обморок, анемия, абсцессы, лимфаденопатия.

Редко (с частотой от >0.01% до <0.1%): гипертонус или гипотонус мышц, нарушение координации движений, дисфония, гемиплегия, невралгия, ступор, повышение либидо, деперсонализация, апатия, паранойя, доброкачественные опухоли молочных желез, рак шейки матки in situ, боль в промежности, изъязвление гениталий, атрофия молочных желез, cнижение АД, энантема, сухость во рту или усиленное слюноотделение, колит, боль при мочеиспускании, гиперпролактинемия, меланоз, нарушения пигментации кожи, хлоазма, ксерофтальмия, снижение массы тела или ожирение, воспаление подкожной клетчатки, непереносимость алкоголя, холецистит, холелитиаз, нарушение функции печени, пурпура, "приливы" крови к лицу, тромбоз (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоз легочной артерии), тромбофлебит поверхностных вен, боль в венах, эмболия легочной артерии.

Реакции гиперчувствительности аллергического типа

Препарат Фейба может вызывать реакции гиперчувствительности аллергического типа, в частности, крапивницу, отек Квинке, желудочно-кишечные проявления, бронхоспазм и гипотензию. Эти реакции могут быть очень серьезными и носить системный характер (в частности, анафилаксия с крапивницей и отеком Квинке, бронхоспазм, и анафилактический шок). Другие инфузионные реакции, такие как озноб, гипертермия и гипертензия также отмечались при применении препарата.

Приведенные ниже побочные эффекты наблюдались в постмаркетинговых исследованиях и двух исследованиях применения препарата для лечения кровотечений у взрослых пациентов и детей с гемофилией А или В и ингибиторами к факторам VIII или IX. Одно исследование также включало пациентов приобретенной гемофилией с ингибиторами к фактору VIII (2 из 49 пациентов).

Частота побочных эффектов оценивалась исходя из следующих критериев: очень часто (>1/10), часто (>1/100; <1/10), нечасто (>1/1000; <1/100), редко (>1/10000; <1/1000) и очень редко (<1/10000).

Все нижеперечисленные побочные эффекты отражают типы реакций, которые могут отмечаться при применении препарата Фейба .

Со стороны свертывающей системы крови: диссеминированное внутрисосудистое свертывание, повышение титра ингибитора (анамнестический ответ).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: инфаркт миокарда, тахикардия, тромбоз, венозный тромбоз, артериальный тромбоз, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, приливы крови к коже лица.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности (в т.ч. аллергические), крапивница, анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: парестезия, гипестезия, ишемический инсульт, эмболический инсульт, головная боль, сонливость, головокружение, извращение вкуса.

Со стороны дыхательной системы: легочная эмболия, бронхоспазм, хрипы, кашель, одышка.

Со стороны пищеварительной системы: рвота, диарея, дискомфорт в животе, тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: ощущение онемения лица, ангионевротический отек, зуд, сыпь.

Прочие: боль в месте введения, недомогание, ощущение жара, озноб, лихорадка, боль в груди, дискомфорт в грудной клетке.

Результаты лабораторных исследований: положительный титр антител к поверхностному антигену вируса гепатита В.

Класс-специфичные реакции

Другие симптомы реакции гиперчувствительности к препаратам, полученным из плазмы, включают летаргию и беспокойство.

Быстрое в/в введение препарата Фейба может вызвать острую боль, онемение лица и конечностей, а также падение АД.

Обнаружено, что инфаркт миокарда отмечался при введении в дозах, превышающих рекомендованные максимальные суточные дозы, и/или при длительном применении, и/или при наличии факторов риска развития тромбоэмболии.

При развитии реакции гиперчувствительности введение препарата Фейба необходимо прекратить.

Для купирования легких реакций достаточно назначения антигистаминных препаратов. В случае развития шока необходимо проводить стандартную противошоковую терапию.

Контрацептивное средство для трансдермального применения. Угнетает гонадотропную функцию гипофиза, подавляет развитие фолликула и препятствует процессу овуляции. Контрацептивный эффект усиливается за счет повышения вязкости цервикальной слизи и снижения восприимчивости эндометрия к бластоциту. Индекс Перла – 0.90.

Частота наступления беременности не зависит от таких факторов как возраст, расовая принадлежность и повышается у женщин с массой тела более 90 кг.

Хотя препарат Фейба был создан в начале 1970-х, и его активность, шунтирующая ингибиторы к фактору VIII, была продемонстрирована как in vitro, так и in vivo, механизм действия препарата до сих пор является предметом научных дискуссий.

Последние научные исследования указывают на роль специфических компонентов активированного протромбинового комплекса - протромбина (фактор II) как зимогена и активированного фактора X (фактор Xa) - в обеспечении механизма действия препарата Фейба .

Всасывание и распределение

C_ss норэлгестромина и этинилэстрадиола в сыворотке крови достигаются через 48 ч после аппликации ТТС Евра и составляют 0.8 нг/мл и 50 пг/мл соответственно.

При длительном применении ТТС Евра C_ss и AUC несколько увеличиваются. При различных температурных режимах и физической нагрузке отсутствовали значимые изменения C_ss и AUC норэлгестромина, a AUC этинилэстрадиола несколько увеличивается при физической нагрузке, тогда как C_ss остается неизменным.

Целевые значения C_ss норэлгестромина и этинилэстрадиола поддерживаются на протяжении 10 дней аппликации ТТС, т.е. клиническая эффективность ТТС может сохраняться, даже если женщина проведет очередную замену ТТС на 2 полных дня позже намеченного семидневного срока.

Норэлгестромин и норгестрел (сывороточный метаболит норэлгестромина) обладают высокой степенью (более 97%) связывания с белками сыворотки. Норэлгестромин связывается с альбумином, норгестрел связывается преимущественно с глобулинами, связывающими половые гормоны. Этинилэстрадиол обладает высокой степенью связывания с сывороточным альбумином.

Метаболизм

Норэлгестромин метаболизируется в печени, с образованием метаболита норгестрела, а также различных гидроксилированных и конъюгированных метаболитов. Этинилэстрадиол метаболизируется до различных гидроксилированных соединений и их глюкуронидных и сульфатных конъюгатов. Прогестагены и эстрогены ингибируют многие микросомальные ферменты печени системы цитохрома Р₄₅₀ (в т.ч. CYP3A4, CYP2C19).

Выведение

Средний T_1/2 норэлгестромина и этинилэстрадиола составляет около 28 ч и 17 ч соответственно. Метаболиты норэлгестромина и этинилэстрадиола выводятся с мочой и калом.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Значения C_ss и AUC норэлгестромина и этинилэстрадиола незначительно снижаются с увеличением возраста, массы тела или площади поверхности тела.

Т.к. механизм действия антиингибиторного коагулянтного комплекса до сих пор окончательно не установлен, сделать заключение о фармакокинетических свойствах препарата Фейба не представляется возможным.

Препарат Евра противопоказан при беременности и в период лактации.

Безопасность применения препарата Фейба при беременности и в период кормления грудью не установлена.

Врачу следует оценить потенциальный риск и назначать препарат в случае явной необходимости, принимая во внимание, что в период беременности и в послеродовом периоде повышается риск тромбоэмболических осложнений, а также некоторых осложнений беременности, которые связаны с повышенным риском развития ДВС.

Исследования репродуктивной функции у животных с препаратом Фейба не проводились. Влияние препарата на фертильность в контролируемых клинических исследованиях не установлено.

Препарат противопоказан детям и подросткам до 18 лет.

Не существует клинических доказательств того, что, трансдермальная контрацептивная система по какому-либо аспекту безопаснее пероральных контрацептивов.

Перед началом или возобновлением применения ТТС Евра необходимо собрать подробный медицинский анамнез (включая семейный анамнез) и исключить беременность. Следует измерить АД и провести физикальное обследование с учетом противопоказаний и предупреждений.

При подозрении на наследственную предрасположенность к венозной тромбоэмболии (если венозная тромбоэмболия имела место у брата, сестры или у родителей в относительно молодом возрасте), женщину следует направить на консультацию к специалисту, прежде чем решать вопрос о применении гормональной контрацепции.

Риск сосудистых осложнений повышен у женщин с тромбофлебитом поверхностных вен и с варикозным расширением вен, а также при ожирении (индекс массы тела более 30 кг/м²).

При длительной иммобилизации, после обширной операции на нижних конечностях или тяжелой травмы рекомендуется прекратить применение гормональных контрацептивов (при плановой операции это следует сделать за 4 нед. до нее) и возобновить гормональную контрацепцию не ранее чем через 2 нед. после полной ремобилизации.

Некоторые эпидемиологические исследования выявили повышенный риск рака шейки матки у женщин, которые долгое время применяют комбинированные пероральные контрацептивы.

У женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, могут возникать опухоли печени, которые могут быть причиной угрожающих жизни интраабдоминальных кровотечений. В случае возникновения у женщин, пользующихся ТТС Евра, сильной боли в верхней части живота, увеличения печени или симптомов интраабдоминального кровотечения следует провести дифференциальную диагностику, чтобы исключить возможную опухоль печени.

У женщин с гипертриглицеридемией или этим заболеванием в семейном анамнезе может быть повышен риск панкреатита в случае применения комбинированных гормональных контрацептивов.

При возникновении фармакологически неконтролируемой артериальной гипертензии у женщин во время применения комбинированных гормональных контрацептивов препарат следует отменить. Применение ТТС Евра можно возобновить после нормализации АД.

Сообщалось, что при пероральном приеме комбинированных гормональных контрацептивов могут возникать или обостряться перечисленные ниже заболевания, однако убедительных доказательств их связи с использованием комбинированных пероральных контрацептивов нет. К ним относятся: желтуха и/или кожный зуд, связанные с холестазом; желчнокаменная болезнь; порфирия; системный эритематоз; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденхема; гестационный герпес, связанная с отосклерозом потеря слуха. Гормональные контрацептивы могут влиять на некоторые эндокринные показатели, маркеры функции печени и компоненты крови:

• повышаются концентрации протромбина и факторов свертывания VII, VIII, IX и X; снижается уровень антитромбина III; снижается уровень протеина S; усиливается вызванная норадреналином агрегация тромбоцитов;
• повышается концентрация тироксинсвязывающего глобулина, что вызывает повышение концентрации общего тиреоидного гормона, который измеряют по содержанию йода, связанного с белком, содержанию Т₄ (определяют с помощью хроматографии или радиоиммунного анализа); снижается связывание свободного Т₃ ионообменной смолой, о чем свидетельствует повышение концентрации тироксинсвязывающего глобулина, концентрация свободного Т₄ не изменяется. Может быть повышена концентрация в сыворотке других связывающих белков;
• повышаются концентрации глобулинов, связывающих половые гормоны, что приводит к увеличению концентраций общих циркулирующих эндогенных половых гормонов. Вместе с тем, концентрации свободных или биологически активных половых стероидов снижаются или остаются неизменными.

У женщин, использующих ТТС Евра, могут слегка повышаться концентрации Хс-ЛПВП, общего холестерина, Хс-ЛПНП и ТГ, тогда как соотношение Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП может оставаться неизменным.

Гормональные контрацептивы могут вызывать снижение концентраций сывороточных фолатов. Это может иметь потенциально клинически значимые последствия, если у женщины возникает беременность вскоре после отмены гормонального контрацептива. В настоящее время всем женщинам рекомендуется принимать фолиевую кислоту во время и после окончания гормональной контрацепции.

Комбинированные гормональные контрацептивы могут влиять на резистентность периферических тканей к инсулину и на толерантность к глюкозе, однако нет доказательств необходимости изменять режим терапии сахарного диабета во время использования комбинированных гормональных контрацептивов. Вместе с тем, следует тщательно контролировать состояние пациенток, страдающих сахарным диабетом, особенно на ранней стадии использования ТТС Евра.

Сообщалось об обострении эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита у женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы.

Женщины, у которых наблюдалась гиперпигментация кожи лица во время беременности, должны избегать воздействия солнечного или искусственного ультрафиолетового света во время ношения ТТС Евра. Часто такая гиперпигментация бывает не полностью обратимой.

Женщин следует проинформировать о том, что гормональные контрацептивы не защищают от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других заболеваний, передающихся половым путем.

Женщины, принимающие препараты, индуцирующие микросомальные ферменты (гидантоины, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, ритонавир, гризеофульвин, модафинил и фенилбутазон) и антибиотики (за исключением тетрациклинов) должны временно использовать барьерный метод контрацепции в дополнение к применению ТТС Евра или выбрать иной метод контрацепции. Барьерный метод необходимо применять во время курса лечения вышеперечисленными препаратами, а также в течение 28 дней после отмены индукторов микросомальных ферментов и в течение 7 дней после прекращения приема антибиотиков. Если период приема сопутствующих препаратов превышает 3-недельный цикл использования ТТС Евра, то новый контрацептивный цикл необходимо начинать сразу после окончания предыдущего, т. е. без обычного периода, свободного от применения ТТС. Женщины, получающую длительную терапию препаратами, которые индуцируют печеночные ферменты, должны выбирать другой метод контрацепции.

При назначении на фоне применения ТТС Евра препаратов, которые метаболизируются изоферментами CYP3A4, CYP2C19, особенно имеющих узкий терапевтический индекс (например, циклоспорин), следует исключить вероятность возникновения клинически значимого взаимодействия.

При использовании любых комбинированных гормональных контрацептивов может нарушаться менструальный цикл (мажущие выделения или межменструальные кровотечения), особенно в первые месяцы применения этих средств. Продолжительность периода адаптации - около трех циклов.

Если во время использования ТТС Евра в соответствии, с рекомендациями наблюдается персистенция межменструальных кровотечений или такое кровотечение возникает после предшествующих регулярных циклов, то следует учитывать иные причины, помимо применения ТТС. Следует иметь в виду возможность негормональных причин нарушения менструального цикла и, при необходимости, провести адекватное диагностическое обследование для исключения органического заболевания или беременности.

У некоторых женщин в период, свободный от применения ТТС Евра менструация может не возникать. Если женщина нарушала указания по применению в период, предшествовавший первой несостоявшейся менструации, или если у нее не было двух менструаций после перерывов использования ТТС, то необходимо исключить беременность, прежде чем продолжить применение ТТС Евра.

У некоторых женщин отмена гормональных контрацептивов может провоцировать возникновение аменореи или олигоменореи, особенно при их наличии до начала гормональной контрацепции.

Если аппликация ТТС Евра вызывает раздражение кожи, то можно приклеить новую ТТС на другой участок кожи и носить его до следующего дня замены.

У женщин с массой тела 90 кг или более эффективность контрацепции может быть снижена.

При возникновении симптомов нарушения функции печени применение комбинированных гормональных контрацептивов необходимо прекратить вплоть до нормализации маркеров функции печени.

В случае рецидива связанного с холестазом зуда, который имел место во время предшествующей беременности или предшествующего использования половых гормонов, комбинированные гормональные контрацептивы необходимо отменить.

Безопасность и эффективность ТТС Евра установлены только для женщин от 18 до 45 лет.

Рекомендации по утилизации

Сразу же после извлечения ТТС из пакетика ее следует плотно приклеить к коже. После снятия ТТС в ней еще содержатся значительные количества активных ингредиентов. Остаточные гормоны могут принести вред окружающей среде в случае их попадания в воду, и поэтому использованные ТТС следует аккуратно утилизировать. Для этого отделяют специальную липкую пленку с наружной стороны пакетика. Помещают использованную ТТС в пакетик таким образом, чтобы ее липкая сторона была обращена к окрашенной зоне на пакетике, и слегка прижимают для заклеивания. Заклеенный пакетик выбрасывают. Использованные ТТС нельзя бросать в унитаз или в канализацию.

При терапии препаратом Фейба следует уделять особое внимание пациентам, находящимся на низкосолевой диете, т.к. количество натрия в максимальной суточной дозе препарата может превышать 200 мг.

Контроль в ходе лечения

Не следует превышать разовую дозу 100 ЕД/кг массы тела и суточную 200 ЕД/кг массы тела. За пациентами, получающими разовую дозу 100 ЕД/кг, следует проводить тщательное наблюдение, в т.ч. на предмет возможного развития ДВС и/или симптомов острой коронарной ишемии. Высокие дозы препарата Фейба должны назначаться только на время, необходимое для остановки кровотечения.

В случае появления клинически выраженных нарушений АД и ЧСС, затруднения дыхания, болей в грудной клетке и кашля введение препарата необходимо немедленно прекратить и начать соответствующие диагностические и лечебные мероприятия. Лабораторными признаками ДВС являются снижение фибриногена, уменьшение числа тромбоцитов и/или присутствие продуктов деградации фибрина/фибриногена (ПДФ). Другими признаками являются значительное удлинение тромбинового времени, протромбинового времени или АЧТВ.

При первых признаках или симптомах инфузионной реакции или реакции гиперчувствительности, введение препарата Фейба необходимо прекратить и приступить к оказанию необходимой медицинской помощи.

При рассмотрении вопроса о повторном применении препарата Фейба у пациентов с известной или предполагаемой гиперчувствительностью к нему, ожидаемые польза и риск повторного воздействия должны быть тщательно взвешены с учетом известного или предполагаемого типа гиперчувствительности пациента (аллергического или неаллергического), включая возможность проведения профилактического лечения или применения альтернативных методов терапии.

Риск тромбозов и тромбоэмболических осложнений

При лечении пациентов с врожденной и приобретенной гемофилией всегда следует помнить о наличии факторов риска тромбозов и тромбоэмболических осложнений.

Риск развития подобных осложнений (включая ДВС, инфаркт миокарда, венозный тромбоз и легочную эмболию) может возрастать при применении препарата Фейба в высоких дозах, а также у пациентов с ДВС-синдромом, атеросклерозом, массивными травматическими повреждениями, сепсисом или при сопутствующем лечении рекомбинантным фактором VII. Пациентам, имеющим риск развития ДВС, артериального или венозного тромбоза, препарат следует назначать с особой осторожностью.

При терапии препаратом Фейба наблюдались тромбозы и тромбоэмболические осложнения, в т.ч. ДВС, венозные тромбозы, эмболии легочной артерии, инфаркты миокарда и инсульты. Некоторые из этих осложнений развивались при применении препарата в дозах выше 200 ЕД/кг/сут или у пациентов, имеющих другие факторы риска тромбоэмболических осложнений.

Если тяжесть кровотечения не оправдывает применения более высоких доз, то разовая доза 100 ЕД/кг массы тела и суточная доза 200 МЕ/кг массы тела не должны быть превышены. Пациенты, получающие препарат Фейба в дозах выше 100 ЕД/кг массы тела, должны наблюдаться на предмет возможного развития ДВС, острой коронарной ишемии и симптомов других тромботических или тромбоэмболических осложнений.

В клинических исследованиях препарата Фейба не сообщалось о случаях тромботической микроангиопатии (ТМА). О случаях ТМА сообщалось в клинических исследованиях эмицизумаба, в которых субъекты исследования получали препарат Фейба в качестве компонента режима терапии прорывного кровотечения, (см. клиническое обсуждение в Европейском отчете по оценке лекарственного препарата (EPAR) эмицизумаба; см. также Oldenburg и соавт. Профилактика эмицизумабом при гемофилии А с ингибиторами. N Engl J Med 2017:377:809-818). Безопасность и эффективность препарата Фейба при прорывных кровотечениях у пациентов, получающих эмицизумаб, не установлена. Поэтому для получающих эмицизумаб пациентов, которым предстоит назначение препарата Фейба , необходимо провести оценку пользы и рисков, и такие пациенты должны находиться под тщательным медицинским контролем.

При первых признаках или симптомах тромбоза или тромбоэмболических осложнений следует немедленно прекратить инфузию и предпринять необходимые меры для диагностики и лечения пациента.

Пациенты с приобретенными коагулопатиями

Пациенты с приобретенными коагулопатиями вследствие ингибиторов к факторам свертывания могут иметь как склонность к кровотечениям, так и повышенный риск тромбозов.

Лабораторные анализы и клиническая эффективность

Результаты тестов in vitro, проводимых для контроля эффективности лечения, таких как АЧТВ, время свертывания цельной крови и тромбоэластограмма, могут не коррелировать с клиническим состоянием пациента. Поэтому попытки достичь нормализации этих показателей путем увеличения дозы препарата Фейба могут быть не только неудачными, но и повысить риск развития ДВС в результате передозировки.

Препарат Фейба содержит изогемагглютинины групп крови (анти-А и анти-В). Пассивная передача антител к антигенам эритроцитов, например, А, В, D, может влиять на некоторые серологические тесты на антитела к эритроцитам, такие как антиглобулиновый тест (проба Кумбса).

Значение контроля количества тромбоцитов

Поскольку для реализации действия препарата Фейба необходимо наличие достаточного количества функционально полноценных тромбоцитов, в случае неадекватного ответа на лечение препаратом рекомендуется проконтролировать количество тромбоцитов и, при необходимости, провести коррекцию.

При использовании для остановки кровотечения препарат следует применять только до тех пор, пока это абсолютно необходимо для достижения цели терапии.

Из-за индивидуальных характеристик пациента ответ на применение препаратов с шунтирующим механизмом действия, может быть различным, и в определенной ситуации кровотечения пациент с недостаточным ответом на один препарат может ответить на другой препарат. В случае недостаточного ответа на один препарат следует рассмотреть возможность использования другого препарата.

Назначение препарата Фейба пациентам с ингибиторами может привести к начальному "анамнестическому" повышению содержания ингибитора. Результаты клинических исследований и опубликованные данные свидетельствуют о том, что эффективность препарата Фейба при анамнестической реакции не снижается. При непрерывном применении препарата Фейба содержание ингибитора уменьшается с течением времени. Временное повышение уровня пассивно переносимых антител к поверхностному антигену вируса гепатита В, наблюдающееся после применения препарата Фейба в высоких дозах, может привести к ложноположительным результатам серологических исследований.

Использование в педиатрии

Сообщения о случаях применения и данные нескольких клинических исследований позволяют судить о возможности применения препарата у детей младше 6 лет. Опыт применения препарата Фейба у детей младше 6 лет недостаточен. Режим дозирования, предназначенный взрослым пациентам, следует адаптировать в зависимости от клинической ситуации.

Предупреждения

Препарат Фейба производится из человеческой плазмы.

При использовании лекарственных препаратов, приготовленных из человеческой крови или плазмы, невозможно полностью исключить риск передачи инфекционных заболеваний, в т.ч. вызванных неизвестными вирусами или другими возбудителями. Риск передачи инфекций максимально снижается в результате:

• тщательного отбора доноров путем обследования и лабораторного скрининга индивидуальных доз плазмы и пулов плазмы на HBsAg, антитела к ВИЧ и HCV;
• тестирования пулов плазмы на геномные последовательности ВИЧ-1 и ВИЧ-2, HAV, HBV, HCV и парвовируса В19;
• технологических этапов по удалению и инактивации вирусов-возбудителей и вирусов-моделей в процессе производства. Эффективность этих технологий подтверждена для ВИЧ-1, ВИЧ-2, HAV, HBV и HCV.

Препарат подвергнут двойной противовирусной обработке.

Применяемые технологии по удалению и инактивации возбудителей могут быть ограниченно эффективны в отношении некоторых безоболочечных вирусов, в частности, парвовируса В19. Инфекция парвовирусом В19 может быть опасна для беременных женщин (инфицирование плода) и пациентов с иммунодефицитом или повышенным распадом эритроцитов (в частности, при гемолитической анемии).

Соответствующая вакцинация (против гепатита А и B) может быть рекомендована пациентам, регулярно получающим терапию с применением препаратов, произведенных из плазмы крови, включая препарат Фейба .

Каждый раз при введении препарата Фейба настоятельно рекомендуется записывать название, номер серии препарата с целью обеспечения возможности проследить связь между введением препарата и состоянием пациента.

В пределах указанного срока годности пациенты могут хранить препарат Фейба при комнатной температуре (не выше 25°С) в течение 6 месяцев. Дату начала хранения препарата при комнатной температуре следует отмечать на упаковке. Если лекарственный препарат хранили при комнатной температуре 6 месяцев, он подлежит либо введению пациенту, либо утилизации. Последующее хранение в холодильнике недопустимо.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияния на способность управлять автомобилем или другими механизмами не отмечено.

Гидантоины, барбитураты, примидон, карбамазепин и рифампицин, а также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, ритонавир, гризеофульвин, модафинил и фенилбутазон, могут вызывать ускорение метаболизма половых гормонов, что может быть причиной межменструального кровотечения или неэффективности гормональной контрацепции, т. е. наступления нежелательной беременности. Механизм взаимодействия этих препаратов и активных ингредиентов ТТС Евра основан на способности вышеперечисленных препаратов индуцировать печеночные ферменты, при участии которых метаболизируются половые гормоны. Максимальная индукция ферментов обычно достигается не ранее чем через 2-3 недели, и может сохраняться не менее 4 недель после отмены соответствующего препарата.

Прием растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) одновременно с использованием ТТС Евра может приводить к потере контрацептивного эффекта. У женщин, принимавших такие растительные средства, могут наблюдаться межменструальные кровотечения и возникать нежелательная беременность. Это обусловлено тем, что зверобой продырявленный индуцирует ферменты, метаболизирующие половые гормоны. Индуцирующий эффект может сохраняться в течение 2 нед. после отмены растительного препарата, содержащего зверобой продырявленный.

Потерю контрацептивного эффекта могут вызывать антибиотики, (в т.ч. ампициллин и тетрациклины). Исследование фармакокинетического взаимодействия показало, что пероральный прием тетрациклина гидрохлорида за 3 дня до и на протяжении 7 дней во время использования ТТС Евра, не оказывает значимого влияния на фармакокинетику норэлгестромина или этинилэстрадиола.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований комбинированного или последовательного применения препаратов Фейба и рекомбинантного фактора VIIa или антифибринолитиков не проводилось. При совместном применении с препаратом Фейба системных антифибринолитиков, таких как транексамовая и аминокапроновая кислоты, следует учитывать возможность тромбообразования.

При необходимости комбинированного применения антифибринолитики не следует использовать в течение 6-12 ч после введения препарата Фейба .

В случае сопутствующего применения рекомбинантного фактора VIIa, нельзя исключить возможное лекарственное взаимодействие аналогичное тому, которое наблюдалось в клинических исследованиях и экспериментах in vitro.

Как и другие концентраты факторов свертывания, препарат Фейба не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, поскольку это может повлиять на эффективность и безопасность применения препарата.

Клинический опыт из клинического исследования эмицизумаба предполагает существование потенциального лекарственного взаимодействия с эмицизумабом, если препарат Фейба был использован в качестве компонента терапии прорывного кровотечения, что может привести к развитию тромбоэмболических осложнений и тромботической микроангиопатии.

Симптомы: тошнота, рвота, влагалищные кровотечения.

Лечение: специфического антидота нет. Следует удалить ТТС и проводить симптоматическую терапию.

Высокие дозы препарата Фейба увеличивают риск развития тромбоэмболических осложнений (ДВС, инфаркта миокарда, венозного тромбоза и легочной эмболии). Часть приведенных осложнений произошла при назначении препарата в дозах выше 200 ЕД/кг массы тела или у пациентов с другими факторами риска развития тромбоэмболических осложнений.