Евра и Фламадекс

• контрацепция у женщин.

• купирование болевого синдрома различного генеза (в т.ч. послеоперационные боли, боль при метастазах в кости, посттравматическая боль, боль при почечной колике, альгодисменорея, ишиалгия, радикулит, невралгии, зубная боль);
• симптоматическое лечение острых и хронических воспалительных, воспалительно-дегенеративных и метаболических заболеваний опорно-двигательного аппарата (в т.ч. ревматоидный артрит, остеоартроз, спондилоартриты: анкилозирующий спондилит, реактивный артрит, псориатический артрит).

Препарат предназначен для симптоматической терапии, уменьшения боли и воспаления на момент использования, на прогрессирование заболевания не влияет.

Пациентку следует проинформировать о том, что для достижения максимального контрацептивного эффекта необходимо строго соблюдать указания по применению ТТС Евра. Одновременно можно использовать только одну ТТС.

Каждую использованную ТТС удаляют и сразу же заменяют новой в один и тот же день недели ("день замены") на 8-й и 15-й дни менструального цикла (2-я и 3-я неделя). ТТС можно менять в любое время дня замены. В течение 4-й недели, с 22-го по 28-й день цикла, ТТС не применяют. Новый контрацептивный цикл начинается на следующий день после окончания 4-й недели; следующую ТТС следует наклеить, даже если менструации не было или она не закончилась.

Ни при каких обстоятельствах перерыв в аппликации ТТС Евра не должен быть больше 7 дней, в противном случае повышается риск наступления беременности. В таких ситуациях на протяжении 7 дней необходимо одновременно использовать барьерный метод контрацепции, т.к. риск овуляции возрастает с каждым днем превышения рекомендуемой продолжительности периода, свободного от применения ТТС. В случае полового сношения во время такого увеличенного периода вероятность зачатия весьма высока.

Начало применения ТТС Евра

Если во время предыдущего менструального цикла женщина не использовала гормональный контрацептив

Контрацепцию с помощью ТТС Евра начинают в первый день менструации. Приклеивают к коже одну ТТС Евра и используют ее всю неделю (7 дней). День приклеивания первой ТТС Евра (1-й день/день начала) определяет последующие дни замены. День замены будет приходиться на этот же день каждой недели (8-й и 15-й дни цикла). На 22-й день цикла ТТС снимают, и с 22-го по 28-й день цикла женщина не использует ТТС Евра. Следующий день считается первым днем нового контрацептивного цикла. Если женщина начинает применение ТТС Евра не с первого дня цикла, то следует одновременно использовать барьерные методы контрацепции в течение 7 первых дней первого контрацептивного цикла.

Если женщина переходит с использования комбинированного перорального контрацептива на использование ТТС Евра

ТТС Евра следует наклеить на кожу в 1-й день менструации, начавшейся после прекращения приема комбинированного перорального контрацептива. Если менструация не начинается в течение 5 дней после приема контрацептивной таблетки, то необходимо исключить беременность, прежде чем начинать использование ТТС Евра.

Если применение Евра начинается позже 1-го дня менструации, то в течение 7 дней необходимо одновременно использовать барьерные методы контрацепции.

Если после приема последней контрацептивной таблетки прошло больше 7 дней, то у женщины может возникнуть овуляция, и поэтому она должна проконсультироваться с врачом, прежде чем начинать использовать ТТС Евра. Половое сношение во время этого увеличенного периода, свободного от приема контрацептивных таблеток может привести к наступлению беременности.

Если женщина переходит от использования препаратов, содержащих только прогестаген, к использованию ТТС Евра

Женщина может в любой день перейти с применения препарата, содержащего только прогестаген (в день удаления имплантата, в день, когда должна быть сделана очередная инъекция), но в течение первых 7 дней применения ТТС Евра следует использовать барьерный метод для усиления контрацептивного эффекта.

После аборта или выкидыша

После аборта или выкидыша до 20-й недели беременности можно сразу же начинать применение ТТС Евра. Если женщина начинает применять ТТС Евра сразу же после аборта или выкидыша, то дополнительных методов контрацепции не требуется. Женщина должна знать, что овуляция может произойти в течение 10 дней после аборта или выкидыша. После аборта или выкидыша на 20-й неделе беременности или позднее использование ТТС Евра можно начинать на 21-й день после аборта или выкидыша, или в 1-й день первой наступившей менструации.

После родов

Женщины, не кормящие ребенка грудью, должны начинать использование ТТС Евра не раньше чем через 4 недели после родов. Если женщина начинает применять ТТС Евра позднее, то в течение первых 7 дней она должна дополнительно использовать барьерный метод контрацепции. Если имело место половое сношение, то необходимо исключить беременность, прежде чем начинать применение ТТС Евра, или женщина должна дождаться первой менструации.

При полном или частичном отклеивании ТТС Евра

Если ТТС Евра полностью или частично отклеилась, то в кровь поступает недостаточное количество ее активных ингредиентов.

Даже при частичном отклеивании ТТС Евра менее чем в течение суток (до 24 ч): следует заново приклеить ТТС Евра на то же место или сразу же заменить ее новой ТТС Евра. Дополнительные контрацептивы не требуются. Следующую ТТС Евра необходимо приклеить в обычный "день замены".

При частичном отклеивании более чем в течение суток (24 ч и дольше), а также если женщина не знает точно, когда ТТС Евра частично или полностью отклеилась - возможно наступление беременности. Женщина должна сразу же начать новый цикл, приклеив новую ТТС Евра и считать этот день первым днем контрацептивного цикла. Барьерные методы контрацепции следует одновременно применять только в первые 7 дней нового цикла.

Не следует пытаться заново приклеить ТТС Евра, если она потеряла свои адгезивные свойства; вместо этого необходимо сразу же приклеить новую ТТС Евра. Нельзя применять дополнительные липкие ленты или повязки для удержания на месте ТТС Евра.

Если пропущены очередные дни замены ТТС Евра

В начале любого контрацептивного цикла (1-я неделя/1-й день): при повышенном риске возникновения беременности женщина должна приклеить первую ТТС Евра нового цикла сразу же, как только вспомнит об этом. Этот день считается новым "1-м днем" и отсчитывается новый "день замены". Негормональную контрацепцию следует одновременно применять в течение первых 7 дней нового цикла. В случае полового сношения во время такого удлиненного периода без использования ТТС Евра может произойти зачатие.

В середине цикла (2-я неделя/8-й день или 3-я неделя/15-й день):

• если со дня замены прошли 1 или 2 суток (до 48 ч): женщина должна сразу же приклеить новую ТТС. Следующую ТТС необходимо приклеить в обычный "день замены". Если в течение 7 дней, предшествовавших первому пропущенному дню прикрепления ТТС, применение ТТС было правильным, то дополнительная контрацепция не требуется;
• если со дня замены прошло более 2 суток (48 ч и более): существует повышенный риск возникновения беременности. Женщина должна прекратить текущий контрацептивный цикл и сразу же начать новый 4-недельный цикл, приклеив новую ТТС Евра. Этот день считается новым "1-м днем" и отсчитывается новый "день замены". Барьерную контрацепцию следует одновременно применять в течение 7 первых дней нового цикла;
• в конце цикла (4-я неделя/22-й день): если ТТС не удалена в начале 4-й недели (22-й день), то ее нужно удалить как можно быстрее. Очередной цикл контрацепции должен начаться в обычный "день замены", который является следующим днем после 28-го дня. Дополнительная контрацепция не требуется.

Изменение дня замены

Для того чтобы отложить менструацию на один цикл, женщина должна приклеить новую ТТС Евра в начале 4-й недели (22-й день), пропустив тем самым период, свободный от использования ТТС Евра. Могут возникнуть межменструальное кровотечение или мажущие выделения. После 6 последовательных недель применения ТТС должен быть 7-дневный интервал, свободный от применения ТТС. После окончания этого интервала возобновляют регулярное применение препарата.

Если в назначенный для этого день в течение недели, свободной от применения женщина хочет изменить день замены, она должна завершить текущий цикл, удалив третью ТТС Евра; женщина может выбрать новый день замены, приклеив первую ТТС Евра следующего цикла в выбранный день. Период, свободный от использования ТТС Евра, ни в коем случае не должен быть больше 7 дней. Чем короче этот период, тем выше вероятность того, что у женщины не будет очередной менструации, а во время следующего контрацептивного цикла могут возникнуть межменструальное кровотечение или мажущие выделения.

Способ применения

ТТС Евра следует наклеивать на чистую, сухую, интактную и здоровую кожу ягодиц, живота, наружной поверхности верхней части плеча или верхней части туловища с минимальным оволосением, на участках, где она не будет соприкасаться с плотно прилегающей одеждой.

Во избежание возможного раздражения каждую следующую ТТС Евра необходимо наклеивать на другой участок кожи, это можно делать в пределах одной и той же анатомической области.

ТТС Евра необходимо плотно прижать, чтобы ее края хорошо соприкасались с кожей. Для предотвращения снижения адгезивных свойств ТТС Евра нельзя наносить макияж, кремы, лосьоны, пудры и другие местные средства на те участки кожи, где она приклеена или будет приклеена.

Женщина должна ежедневно осматривать ТТС Евра для того, чтобы быть уверенной в ее прочном прикреплении.

Использованные ТТС необходимо аккуратно утилизировать в соответствии с инструкциями.

Вводят в/м (глубоко, медленно), в/в струйно (медленно не менее 15 сек) или капельно (10-30 мин).

Рекомендуемая доза для взрослых: 50 мг каждые 8-12 ч. При необходимости возможно повторное введение препарата с 6-часовым интервалом. Суточная доза не должна превышать 150 мг.

Фламадекс показан для кратковременного применения, лечение следует ограничивать периодом острых симптомов (не более 2 сут).

У пациентов с легким и умеренно выраженным нарушением функции печени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) суммарную суточную дозу следует снизить до 50 мг и проводить частый контроль функциональных показателей печени. Фламадекс не следует назначать пациентам с тяжелым нарушением функции печени.

Для пациентов с легким нарушением функции почек (КК – 30-60 мл/мин) суточную дозу снижают до 50 мг. Фламадекс не следует назначать пациентам с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин).

Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста, как правило, не требуется, однако в связи с физиологическим снижением функции почек рекомендуется уменьшить дозу препарата: при легких нарушениях функции почек у пациентов пожилого возраста общая суточная доза составляет 50 мг.

Правила приготовления раствора для в/в инфузии

Для приготовления раствора препарата Фламадекс для в/в инфузии содержимое одной ампулы (2 мл) разводят в 30-100 мл 0.9% раствора натрия хлорида, раствора глюкозы или раствора Рингера. Раствор следует готовить в асептических условиях, защищая от воздействия дневного света. Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным.

• венозный тромбоз в т.ч. в анамнезе (включая тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию легких);
• артериальный тромбоз, в т.ч. в анамнезе (включая острое нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, тромбоз артерий сетчатки) или предвестники тромбоза (включая стенокардию или транзиторный приступ ишемии);
• наличие серьезных или множественных факторов риска артериального тромбоза: тяжелая артериальная гипертензия (более 160/100 мм рт.ст.), сахарный диабет с поражением сосудов;
• наследственная дислипопротеинемия;
• наследственная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу (например резистентность активированного протеина С, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия и антифосфолипидные антитела - антитела против кардиолипина, волчаночный антикоагулянт);
• мигрень с аурой;
• подтвержденный или подозреваемый рак молочной железы;
• рак эндометрия и подтвержденные или подозреваемые эстрогенозависимые опухоли;
• аденома и карцинома печени;
• генитальное кровотечение;
• постменопаузный период;
• возраст до 18 лет;
• послеродовый период (4 недели);
• период лактации;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Недопустимо применение на область молочных желез, а также на гиперемированные, раздраженные или поврежденные участки кожи.

С осторожностью следует применять при указаниях в семейном анамнезе на венозную или артериальную тромбоэмболию у братьев, сестер или у родителей в относительно молодом возрасте; при длительной иммобилизации; ожирении (индекс массы тела более 30 кг/м², рассчитываемый как отношение массы тела в килограммах к квадрату роста в метрах); тромбофлебите поверхностных вен и варикозном расширении вен; дислипопротеинемии; артериальной гипертензии; поражениях клапанного аппарата сердца; фибрилляции предсердий; сахарном диабете; системной красной волчанке; гемолитико-уремическом синдроме; болезни Крона; язвенном колите; нарушениях функции печени; гипертриглицеридемии (в т.ч. в семейном анамнезе); остром нарушении функции печени во время предшествующей беременности или предшествующего применения половых гормонов; при нарушениях менструального цикла; нарушении функции почек.

• гиперчувствительность к декскетопрофену или другим НПВП или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата (в т. ч. к сульфитам);
• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в т.ч. в анамнезе);
• эрозивно-язвенные поражения ЖКТ и двенадцатиперстной кишки;
• желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе, другие активные кровотечения (в т.ч. подозрение на внутричерепное кровотечение);
• антикоагулянтная терапия;
• воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит, болезнь Крона) в фазе обострения;
• тяжелые нарушения функции печени (10-15 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• прогрессирующие заболевания почек, тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин);
• подтвержденная гиперкалиемия;
• декомпенсированная сердечная недостаточность;
• период после проведения аортокоронарного шунтирования;
• гемофилия и другие нарушения свертывания крови;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (отсутствуют клинические данные по эффективности и безопасности применения препарата в педиатрической практике).

Фламадекс раствор для в/в и в/м введения противопоказан для нейроаксиального (эпидурального или интратекального) введения из-за входящего в состав препарата этанола.

С осторожностью: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, болезнь Крона, заболевания печени в анамнезе, печеночная порфирия, хроническая почечная недостаточность (КК 30-60 мл/мин), хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, значительное уменьшение ОЦК (в т.ч. после хирургического вмешательства), бронхиальная астма, ИБС, цереброваскулярные заболевания, дислипидемия/гиперлипидемия, сахарный диабет, заболевания периферических артерий, наличие инфекции Helicobacter pylori, системные заболевания соединительной ткани, тяжелые соматические заболевания, длительное использование НПВП, туберкулез, выраженный остеопороз, одновременный прием ГКС (в т.ч. преднизолона), антикоагулянтов (в т.ч. варфарина), антиагрегантов (в т.ч. ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в т.ч. циталопрама, флуоксетина, пароксетина, сертралина), тяжелые соматические заболевания, пациенты пожилого возраста (в т.ч. получающие диуретики, ослабленные пациенты и с низкой массой тела), алкоголизм, курение.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, мигрень, парестезии, гипестезия, судороги, тремор, эмоциональная лабильность, депрессия, тревожность, бессонница, сонливость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД, сердцебиение, отечный синдром, варикозное расширение вен.

Со стороны пищеварительной системы: гингивит, анорексия или повышение аппетита, гастрит, гастроэнтерит, диспепсия, боль в животе, рвота, диарея, метеоризм, запор, геморрой.

Со стороны дыхательной системы: инфекции верхних отделов дыхательных путей, одышка, бронхиальная астма.

Со стороны репродуктивной системы: боль при половом сношении (диспареуния), вагинит, дисменорея, снижение либидо, увеличение молочных желез, нарушения менструального цикла (в т.ч. межменструальные кровотечения, гиперменорея), изменения влагалищной секреции, изменения цервикальной слизи, лактация, возникающая не в связи с родами, нарушения функции яичников, мастит, фиброаденомы молочных желез, кисты яичников.

Со стороны мочевыделительной системы: инфекции мочевого тракта.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечные судороги, миалгия, артралгия, осталгия ( в т.ч. боль в спине, боль в нижних конечностях), тендиноз (изменения сухожилий), мышечная слабость.

Дерматологические реакции: кожный зуд, крапивница, кожная сыпь, контактный дерматит, буллезная сыпь, угри, изменение цвета кожи, экзема, усиленное потоотделение, алопеция, фотосенсибилизация, сухость кожи.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит, нарушения зрения.

Со стороны обмена веществ: увеличение массы тела, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия.

Прочие: гриппоподобный синдром, чувство усталости, аллергические реакции, боль в груди, астенический синдром, обморок, анемия, абсцессы, лимфаденопатия.

Редко (с частотой от >0.01% до <0.1%): гипертонус или гипотонус мышц, нарушение координации движений, дисфония, гемиплегия, невралгия, ступор, повышение либидо, деперсонализация, апатия, паранойя, доброкачественные опухоли молочных желез, рак шейки матки in situ, боль в промежности, изъязвление гениталий, атрофия молочных желез, cнижение АД, энантема, сухость во рту или усиленное слюноотделение, колит, боль при мочеиспускании, гиперпролактинемия, меланоз, нарушения пигментации кожи, хлоазма, ксерофтальмия, снижение массы тела или ожирение, воспаление подкожной клетчатки, непереносимость алкоголя, холецистит, холелитиаз, нарушение функции печени, пурпура, "приливы" крови к лицу, тромбоз (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоз легочной артерии), тромбофлебит поверхностных вен, боль в венах, эмболия легочной артерии.

Возможные побочные эффекты приведены в соответствии с классификацией ВОЗ по убыванию частоты возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - отек гортани; очень редко - анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение, сонливость; редко - парестезии, синкопальные состояния (преходящие кратковременно обмороки).

Со стороны психики: нечасто - бессонница, ощущение беспокойства.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго; очень редко - шум в ушах.

Со стороны органа зрения: очень редко - нечеткость зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ощущение сердцебиения, чувство жара, гиперемия кожных покровов; редко - повышение АД; очень редко - тахикардия, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: редко - брадипноэ; очень редко - бронхоспазм, одышка.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота, боль в животе, диспепсия, диарея; нечасто - гастрит, запор, сухость во рту, метеоризм; редко - анорексия, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, кровотечение из язвы или ее перфорация; очень редко - поражение поджелудочной железы.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - гепатит, повышение активности печеночных ферментов, в т.ч. ACT и АЛТ; очень редко - поражение печени.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - полиурия, острая почечная недостаточность; очень редко - нефрит или нефротический синдром.

Со стороны репродуктивной системы: редко - у женщин нарушение менструального цикла, у мужчин преходящие нарушения функции предстательной железы при длительном применении.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - боль в спине.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь; редко - крапивница, угревая сыпь, повышенное потоотделение; очень редко - тяжелые кожные реакции (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), ангионевротический отек лица, аллергический дерматит, фотосенсибилизация, кожный зуд.

Прочие: нечасто - повышенная утомляемость, астения, озноб, общее недомогание; очень редко - периферические отеки.

Как и при применении других НПВП, возможно развитие следующих побочных эффектов: асептический менингит, развивающийся преимущественно у пациентов с системной красной волчанкой или другими системными заболеваниями соединительной ткани, гематологические нарушения (тромбоцитопеническая пурпура, апластическая и гемолитическая анемии, в редких случаях - агранулоцитоз и гипоплазия костного мозга).

Контрацептивное средство для трансдермального применения. Угнетает гонадотропную функцию гипофиза, подавляет развитие фолликула и препятствует процессу овуляции. Контрацептивный эффект усиливается за счет повышения вязкости цервикальной слизи и снижения восприимчивости эндометрия к бластоциту. Индекс Перла – 0.90.

Частота наступления беременности не зависит от таких факторов как возраст, расовая принадлежность и повышается у женщин с массой тела более 90 кг.

НПВП, производное пропионовой кислоты. Оказывает анальгезирующее, противовоспалительное и жаропонижающее действие. Механизм действия связан с ингибированием синтеза простагландинов на уровне ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Анальгезирующее действие наступает через 30 мин после перорального приема или парентерального введения. Продолжительность анальгезирующего действия после перорального приема составляет 4-6 ч, после парентерального введения в дозе 50 мг - около 4-8 ч.

При комбинированной терапии с опиоидными анальгетиками декскетопрофен значительно (до 30-45%) снижает потребность в опиоидах.

Всасывание и распределение

C_ss норэлгестромина и этинилэстрадиола в сыворотке крови достигаются через 48 ч после аппликации ТТС Евра и составляют 0.8 нг/мл и 50 пг/мл соответственно.

При длительном применении ТТС Евра C_ss и AUC несколько увеличиваются. При различных температурных режимах и физической нагрузке отсутствовали значимые изменения C_ss и AUC норэлгестромина, a AUC этинилэстрадиола несколько увеличивается при физической нагрузке, тогда как C_ss остается неизменным.

Целевые значения C_ss норэлгестромина и этинилэстрадиола поддерживаются на протяжении 10 дней аппликации ТТС, т.е. клиническая эффективность ТТС может сохраняться, даже если женщина проведет очередную замену ТТС на 2 полных дня позже намеченного семидневного срока.

Норэлгестромин и норгестрел (сывороточный метаболит норэлгестромина) обладают высокой степенью (более 97%) связывания с белками сыворотки. Норэлгестромин связывается с альбумином, норгестрел связывается преимущественно с глобулинами, связывающими половые гормоны. Этинилэстрадиол обладает высокой степенью связывания с сывороточным альбумином.

Метаболизм

Норэлгестромин метаболизируется в печени, с образованием метаболита норгестрела, а также различных гидроксилированных и конъюгированных метаболитов. Этинилэстрадиол метаболизируется до различных гидроксилированных соединений и их глюкуронидных и сульфатных конъюгатов. Прогестагены и эстрогены ингибируют многие микросомальные ферменты печени системы цитохрома Р₄₅₀ (в т.ч. CYP3A4, CYP2C19).

Выведение

Средний T_1/2 норэлгестромина и этинилэстрадиола составляет около 28 ч и 17 ч соответственно. Метаболиты норэлгестромина и этинилэстрадиола выводятся с мочой и калом.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Значения C_ss и AUC норэлгестромина и этинилэстрадиола незначительно снижаются с увеличением возраста, массы тела или площади поверхности тела.

Всасывание

После в/м введения декскетопрофена C_max в сыворотке крови достигается в среднем через 20 мин (10-45 мин). AUC после однократного введения в дозе 25-50 мг пропорциональна дозе, как при в/м, так и при в/в введении. Соответствующие фармакокинетические параметры сходны после однократного и повторного в/м или в/в введения, что указывает на отсутствие кумуляции препарата.

Распределение

Для декскетопрофена характерен высокий уровень связывания с белками плазмы - 99%. Среднее значение V_d составляет менее 0.25 л/кг, время полураспределения – около 0.35 ч.

Метаболизм и выведение

Метаболизм декскетопрофена в основном происходит путем конъюгации с глюкуроновой кислотой с последующим выведением почками.

T_1/2 декскетопрофена трометамола составляет около 1-2.7 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У лиц пожилого возраста наблюдается увеличение продолжительности T_1/2 (как после однократного, так и после повторного в/м или в/в введения) в среднем до 48% и снижение общего клиренса препарата.

Препарат Евра противопоказан при беременности и в период лактации.

Применение препарата Фламадекс при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Препарат противопоказан детям и подросткам до 18 лет.

Не существует клинических доказательств того, что, трансдермальная контрацептивная система по какому-либо аспекту безопаснее пероральных контрацептивов.

Перед началом или возобновлением применения ТТС Евра необходимо собрать подробный медицинский анамнез (включая семейный анамнез) и исключить беременность. Следует измерить АД и провести физикальное обследование с учетом противопоказаний и предупреждений.

При подозрении на наследственную предрасположенность к венозной тромбоэмболии (если венозная тромбоэмболия имела место у брата, сестры или у родителей в относительно молодом возрасте), женщину следует направить на консультацию к специалисту, прежде чем решать вопрос о применении гормональной контрацепции.

Риск сосудистых осложнений повышен у женщин с тромбофлебитом поверхностных вен и с варикозным расширением вен, а также при ожирении (индекс массы тела более 30 кг/м²).

При длительной иммобилизации, после обширной операции на нижних конечностях или тяжелой травмы рекомендуется прекратить применение гормональных контрацептивов (при плановой операции это следует сделать за 4 нед. до нее) и возобновить гормональную контрацепцию не ранее чем через 2 нед. после полной ремобилизации.

Некоторые эпидемиологические исследования выявили повышенный риск рака шейки матки у женщин, которые долгое время применяют комбинированные пероральные контрацептивы.

У женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, могут возникать опухоли печени, которые могут быть причиной угрожающих жизни интраабдоминальных кровотечений. В случае возникновения у женщин, пользующихся ТТС Евра, сильной боли в верхней части живота, увеличения печени или симптомов интраабдоминального кровотечения следует провести дифференциальную диагностику, чтобы исключить возможную опухоль печени.

У женщин с гипертриглицеридемией или этим заболеванием в семейном анамнезе может быть повышен риск панкреатита в случае применения комбинированных гормональных контрацептивов.

При возникновении фармакологически неконтролируемой артериальной гипертензии у женщин во время применения комбинированных гормональных контрацептивов препарат следует отменить. Применение ТТС Евра можно возобновить после нормализации АД.

Сообщалось, что при пероральном приеме комбинированных гормональных контрацептивов могут возникать или обостряться перечисленные ниже заболевания, однако убедительных доказательств их связи с использованием комбинированных пероральных контрацептивов нет. К ним относятся: желтуха и/или кожный зуд, связанные с холестазом; желчнокаменная болезнь; порфирия; системный эритематоз; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденхема; гестационный герпес, связанная с отосклерозом потеря слуха. Гормональные контрацептивы могут влиять на некоторые эндокринные показатели, маркеры функции печени и компоненты крови:

• повышаются концентрации протромбина и факторов свертывания VII, VIII, IX и X; снижается уровень антитромбина III; снижается уровень протеина S; усиливается вызванная норадреналином агрегация тромбоцитов;
• повышается концентрация тироксинсвязывающего глобулина, что вызывает повышение концентрации общего тиреоидного гормона, который измеряют по содержанию йода, связанного с белком, содержанию Т₄ (определяют с помощью хроматографии или радиоиммунного анализа); снижается связывание свободного Т₃ ионообменной смолой, о чем свидетельствует повышение концентрации тироксинсвязывающего глобулина, концентрация свободного Т₄ не изменяется. Может быть повышена концентрация в сыворотке других связывающих белков;
• повышаются концентрации глобулинов, связывающих половые гормоны, что приводит к увеличению концентраций общих циркулирующих эндогенных половых гормонов. Вместе с тем, концентрации свободных или биологически активных половых стероидов снижаются или остаются неизменными.

У женщин, использующих ТТС Евра, могут слегка повышаться концентрации Хс-ЛПВП, общего холестерина, Хс-ЛПНП и ТГ, тогда как соотношение Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП может оставаться неизменным.

Гормональные контрацептивы могут вызывать снижение концентраций сывороточных фолатов. Это может иметь потенциально клинически значимые последствия, если у женщины возникает беременность вскоре после отмены гормонального контрацептива. В настоящее время всем женщинам рекомендуется принимать фолиевую кислоту во время и после окончания гормональной контрацепции.

Комбинированные гормональные контрацептивы могут влиять на резистентность периферических тканей к инсулину и на толерантность к глюкозе, однако нет доказательств необходимости изменять режим терапии сахарного диабета во время использования комбинированных гормональных контрацептивов. Вместе с тем, следует тщательно контролировать состояние пациенток, страдающих сахарным диабетом, особенно на ранней стадии использования ТТС Евра.

Сообщалось об обострении эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита у женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы.

Женщины, у которых наблюдалась гиперпигментация кожи лица во время беременности, должны избегать воздействия солнечного или искусственного ультрафиолетового света во время ношения ТТС Евра. Часто такая гиперпигментация бывает не полностью обратимой.

Женщин следует проинформировать о том, что гормональные контрацептивы не защищают от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других заболеваний, передающихся половым путем.

Женщины, принимающие препараты, индуцирующие микросомальные ферменты (гидантоины, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, ритонавир, гризеофульвин, модафинил и фенилбутазон) и антибиотики (за исключением тетрациклинов) должны временно использовать барьерный метод контрацепции в дополнение к применению ТТС Евра или выбрать иной метод контрацепции. Барьерный метод необходимо применять во время курса лечения вышеперечисленными препаратами, а также в течение 28 дней после отмены индукторов микросомальных ферментов и в течение 7 дней после прекращения приема антибиотиков. Если период приема сопутствующих препаратов превышает 3-недельный цикл использования ТТС Евра, то новый контрацептивный цикл необходимо начинать сразу после окончания предыдущего, т. е. без обычного периода, свободного от применения ТТС. Женщины, получающую длительную терапию препаратами, которые индуцируют печеночные ферменты, должны выбирать другой метод контрацепции.

При назначении на фоне применения ТТС Евра препаратов, которые метаболизируются изоферментами CYP3A4, CYP2C19, особенно имеющих узкий терапевтический индекс (например, циклоспорин), следует исключить вероятность возникновения клинически значимого взаимодействия.

При использовании любых комбинированных гормональных контрацептивов может нарушаться менструальный цикл (мажущие выделения или межменструальные кровотечения), особенно в первые месяцы применения этих средств. Продолжительность периода адаптации - около трех циклов.

Если во время использования ТТС Евра в соответствии, с рекомендациями наблюдается персистенция межменструальных кровотечений или такое кровотечение возникает после предшествующих регулярных циклов, то следует учитывать иные причины, помимо применения ТТС. Следует иметь в виду возможность негормональных причин нарушения менструального цикла и, при необходимости, провести адекватное диагностическое обследование для исключения органического заболевания или беременности.

У некоторых женщин в период, свободный от применения ТТС Евра менструация может не возникать. Если женщина нарушала указания по применению в период, предшествовавший первой несостоявшейся менструации, или если у нее не было двух менструаций после перерывов использования ТТС, то необходимо исключить беременность, прежде чем продолжить применение ТТС Евра.

У некоторых женщин отмена гормональных контрацептивов может провоцировать возникновение аменореи или олигоменореи, особенно при их наличии до начала гормональной контрацепции.

Если аппликация ТТС Евра вызывает раздражение кожи, то можно приклеить новую ТТС на другой участок кожи и носить его до следующего дня замены.

У женщин с массой тела 90 кг или более эффективность контрацепции может быть снижена.

При возникновении симптомов нарушения функции печени применение комбинированных гормональных контрацептивов необходимо прекратить вплоть до нормализации маркеров функции печени.

В случае рецидива связанного с холестазом зуда, который имел место во время предшествующей беременности или предшествующего использования половых гормонов, комбинированные гормональные контрацептивы необходимо отменить.

Безопасность и эффективность ТТС Евра установлены только для женщин от 18 до 45 лет.

Рекомендации по утилизации

Сразу же после извлечения ТТС из пакетика ее следует плотно приклеить к коже. После снятия ТТС в ней еще содержатся значительные количества активных ингредиентов. Остаточные гормоны могут принести вред окружающей среде в случае их попадания в воду, и поэтому использованные ТТС следует аккуратно утилизировать. Для этого отделяют специальную липкую пленку с наружной стороны пакетика. Помещают использованную ТТС в пакетик таким образом, чтобы ее липкая сторона была обращена к окрашенной зоне на пакетике, и слегка прижимают для заклеивания. Заклеенный пакетик выбрасывают. Использованные ТТС нельзя бросать в унитаз или в канализацию.

Нежелательные побочные эффекты можно свести к минимуму при применении препарата в наименьшей эффективной дозе при минимальной длительности применения, необходимой для купирования болевого синдрома.

Риск возникновения осложнений со стороны ЖКТ повышается у пациентов с язвенным поражением ЖКТ в анамнезе, у пожилых пациентов, при увеличении дозы НПВП, поэтому применение препарата Фламадекс у этой категории пациентов следует начинать с наименьшей рекомендуемой дозы.

Пациентам из категорий, приведенных выше, а также пациентам, которым требуется одновременное применение ацетилсалициловой кислоты в низких дозах или других средств, повышающих риск возникновения осложнений со стороны ЖКТ, рекомендуется дополнительно одновременное применение гастропротекторов (мизопростол или блокаторы протоновой помпы).

У пациентов, одновременно принимающих антиагреганты или антикоагулянты, ГКС, также повышается риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения.

Пациенты с нарушениями со стороны ЖКТ или желудочно-кишечными заболеваниями в анамнезе должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. В случае возникновения желудочно-кишечного кровотечения или язвенного поражения применение препарата Фламадекс следует прекратить.

Фламадекс следует применять с осторожностью у пациентов с желудочно-кишечными заболеваниями в анамнезе (язвенный колит, болезнь Крона), поскольку возможно обострение этих заболеваний.

Все НПВП могут ингибировать агрегацию тромбоцитов и увеличивать время кровотечения за счет ингибирования синтеза простагландинов. В связи с этим применение препарата Фламадекс у пациентов, одновременно принимающих препараты, влияющие на систему гемостаза, такие как варфарин, производные кумарина и гепарины, не рекомендовано.

Как и другие НПВП, Фламадекс может приводить к повышению концентрации креатинина и азота в плазме крови. Как и другие ингибиторы синтеза простагландинов, Фламадекс может оказывать побочное действие на мочевыделительную систему, что может привести к развитию гломерулонефрита, интерстициального нефрита, папиллярного некроза, нефротического синдрома и острой почечной недостаточности. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов, одновременно применяющих диуретики, и пациентов, у которых возможно развитие гиповолемии, в связи с повышенным риском нефротоксичности.

Как и при применении других НПВП, на фоне терапии препаратом Фламадекс может наблюдаться небольшое преходящее повышение активности печеночных ферментов. У пациентов пожилого возраста необходим контроль функции печени и почек. В случае значительного повышения соответствующих показателей применение препарата Фламадекс следует прекратить.

Как и другие НПВП, декскетопрофен может маскировать симптомы инфекционных заболеваний. В случае обнаружения признаков инфекции или ухудшения самочувствия на фоне применения препарата Фламадекс пациенту необходимо сразу же обратиться к врачу.

Препарат может вызывать задержку жидкости в организме, поэтому у пациентов с артериальной гипертензией, почечной и/или сердечной недостаточностью Фламадекс следует применять с особой осторожностью. В случае ухудшения состояния применение препарата необходимо прекратить.

У пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией, ИБС, застойной сердечной недостаточностью, заболеваниями периферических артерий и/или цереброваскулярными заболеваниями препарат следует применять с осторожностью. Аналогичный подход применим к пациентам с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение).

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Фламадекс пациентам с наличием в анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний, особенно пациентам с сердечной недостаточностью, в связи с возможным риском прогрессирования.

Клинические исследования и эпидемиологические данные позволяют сделать вывод о том, что НПВП, особенно в высоких дозах и при длительном применении, могут приводить к незначительному риску развития острого инфаркта миокарда или инсульта. Для исключения риска данных событий при применении декскетопрофена данных недостаточно.

Пожилые пациенты особенно подвержены неблагоприятным реакциям при применении НПВП, в т.ч. риску возникновения желудочно-кишечных кровотечений и перфораций, угрожающим жизни пациента, снижению функций почек, печени и сердца. При применении препарата Фламадекс у данной категории пациентов необходим надлежащий клинический контроль.

Имеются данные о возникновении редких случаев кожных реакций (таких как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз) при применении НПВП. При первых проявлениях кожной сыпи, поражении слизистых оболочек или других признаках аллергической реакции пациенту следует немедленно прекратить применение препарата Фламадекс и обратиться к врачу.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В связи с возможным возникновением головокружения и сонливости в период применения декскетопрофена способность к концентрации внимания и быстрота психомоторных реакций у пациентов могут снижаться, особенно в первый час после приема. Поэтому во время применения препарата Фламадекс следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Гидантоины, барбитураты, примидон, карбамазепин и рифампицин, а также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, ритонавир, гризеофульвин, модафинил и фенилбутазон, могут вызывать ускорение метаболизма половых гормонов, что может быть причиной межменструального кровотечения или неэффективности гормональной контрацепции, т. е. наступления нежелательной беременности. Механизм взаимодействия этих препаратов и активных ингредиентов ТТС Евра основан на способности вышеперечисленных препаратов индуцировать печеночные ферменты, при участии которых метаболизируются половые гормоны. Максимальная индукция ферментов обычно достигается не ранее чем через 2-3 недели, и может сохраняться не менее 4 недель после отмены соответствующего препарата.

Прием растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) одновременно с использованием ТТС Евра может приводить к потере контрацептивного эффекта. У женщин, принимавших такие растительные средства, могут наблюдаться межменструальные кровотечения и возникать нежелательная беременность. Это обусловлено тем, что зверобой продырявленный индуцирует ферменты, метаболизирующие половые гормоны. Индуцирующий эффект может сохраняться в течение 2 нед. после отмены растительного препарата, содержащего зверобой продырявленный.

Потерю контрацептивного эффекта могут вызывать антибиотики, (в т.ч. ампициллин и тетрациклины). Исследование фармакокинетического взаимодействия показало, что пероральный прием тетрациклина гидрохлорида за 3 дня до и на протяжении 7 дней во время использования ТТС Евра, не оказывает значимого влияния на фармакокинетику норэлгестромина или этинилэстрадиола.

Нижеследующее взаимодействие характерно для всех НПВП.

Нежелательные комбинации

С другими НПВП, включая салицилаты в высоких дозах (более 3 г/сут): одновременное применение нескольких НПВП вследствие синергического эффекта повышает риск возникновения желудочно-кишечных кровотечений и язв.

С антикоагулянтами: декскетопрофен, как и другие НПВП, может усиливать эффект антикоагулянтов, таких как варфарин, в связи с высокой степенью связывания с белками плазмы крови, ингибированием агрегации тромбоцитов и поражением слизистой оболочки ЖКТ. В случае необходимости одновременного применения необходим тщательный контроль за состоянием пациента и регулярный мониторинг лабораторных показателей.

С гепарином: при одновременном применении повышается риск развития кровотечения (в связи с ингибированием агрегации тромбоцитов и повреждающим действием на слизистую оболочку ЖКТ). В случае необходимости одновременного применения необходим тщательный контроль состояния пациента и регулярный мониторинг лабораторных показателей.

С ГКС: при одновременном применении повышается риск язвенного поражения ЖКТ и кровотечений.

С препаратами лития: НПВП повышают концентрацию лития в плазме крови вплоть до токсической, в связи с чем данный показатель необходимо контролировать при одновременном применении с декскетопрофеном, изменении дозы, а также после отмены НПВП.

С метотрексатом в высоких дозах (15 мг/нед и более): возможно повышение гематологической токсичности метотрексата в связи со снижением его почечного клиренса при одновременном применении НПВП.

С гидантоинами и сульфонамидами: возможно усиление их токсического действия.

Комбинации, требующие осторожности

С диуретиками, ингибиторами АПФ, антибиотиками из группы аминогликозидов, антагонистами рецепторов ангиотензина II: одновременное применение с НПВП связано с риском развития острой почечной недостаточности у пациентов с обезвоживанием (снижение клубочковой фильтрации, обусловленное сниженным синтезом простагландинов). При одновременном применении НПВП могут уменьшать антигипертензивный эффект некоторых препаратов. При одновременном применении декскетопрофена и диуретиков необходимо убедиться, что у пациента отсутствуют признаки обезвоживания, а также в начале одновременного применения контролировать функцию почек.

С метотрексатом в низких дозах (менее 15 мг/нед): возможно повышение гематологической токсичности метотрексата в связи со снижением его почечного клиренса на фоне одновременного применения с НПВП. Необходим подсчет клеток крови в начале одновременного применения. При наличии нарушения функции почек даже легкой степени, а также у лиц пожилого возраста необходимо тщательное медицинское наблюдение.

С пентоксифиллином: возможно повышение риска развития кровотечения. Необходимы тщательный клинический мониторинг и регулярная проверка времени кровотечения (времени свертываемости крови).

С зидовудином: существует риск усиления токсического действия на эритроциты, обусловленного воздействием на ретикулоциты, с развитием тяжелой анемии через неделю после начала применения НПВП. Необходимо проведение общего анализа крови с подсчетом количества ретикулоцитов через 1–2 недели после начала терапии НПВП.

С пероральными гипогликемическими средствами: НПВП могут усиливать гипогликемическое действие препаратов сульфонилмочевины вследствие вытеснения сульфонилмочевины из мест связывания с белками плазмы крови.

Комбинации, которые необходимо принимать во внимание

С бета-адреноблокаторами: при одновременном применении с НПВП может уменьшаться антигипертензивный эффект бета-адреноблокаторов вследствие ингибирования синтеза простагландинов.

С циклоспорином и такролимусом: НПВП могут увеличивать нефротоксичность, что опосредовано действием ренальных простагландинов. При одновременном применении необходимо контролировать функцию почек.

С тромболитиками: повышается риск развития кровотечения.

Увеличивается риск развития кровотечения из ЖКТ при одновременном применении с ингибиторами обратного захвата серотонина (циталопрам, флуоксетин, сертралин) и антикоагулянтами.

С пробенецидом: возможно повышение концентрации НПВП в плазме крови, что может быть обусловлено ингибирующим эффектом пробенецида на почечную тубулярную секрецию и/или конъюгацию с глюкуроновой кислотой; может потребоваться коррекция дозы НПВП.

С сердечными гликозидами: одновременное применение с НПВП может приводить к повышению концентрации сердечных гликозидов в плазме крови.

С мифепристоном: в связи с теоретическим риском изменения эффективности мифепристона под влиянием ингибиторов синтеза простагландинов НПВП не следует применять ранее чем через 8–12 сут после отмены мифепристона.

С хинолонами: данные, полученные в экспериментальных исследованиях на животных, указывают на высокий риск развития судорог при одновременном применении НПВП с хинолонами в высоких дозах.

В случае необходимости одновременного применения препарата Фламадекс с лекарственными средствами, перечисленными выше, пациенту следует проконсультироваться с врачом.

Симптомы: тошнота, рвота, влагалищные кровотечения.

Лечение: специфического антидота нет. Следует удалить ТТС и проводить симптоматическую терапию.

Симптомы: тошнота, анорексия, боль в животе, головная боль, головокружение, дезориентация, бессонница.

Лечение: симптоматическая терапия, при необходимости - промывание желудка, прием активированного угля, гемодиализ малоэффективен.