Евра и Олмакс Стронг

• контрацепция у женщин.

• лечение эректильной дисфункции, характеризующейся неспособностью к достижению или сохранению эрекции полового члена, достаточной для удовлетворительного полового акта.

Препарат эффективен только при сексуальной стимуляции.

Пациентку следует проинформировать о том, что для достижения максимального контрацептивного эффекта необходимо строго соблюдать указания по применению ТТС Евра. Одновременно можно использовать только одну ТТС.

Каждую использованную ТТС удаляют и сразу же заменяют новой в один и тот же день недели ("день замены") на 8-й и 15-й дни менструального цикла (2-я и 3-я неделя). ТТС можно менять в любое время дня замены. В течение 4-й недели, с 22-го по 28-й день цикла, ТТС не применяют. Новый контрацептивный цикл начинается на следующий день после окончания 4-й недели; следующую ТТС следует наклеить, даже если менструации не было или она не закончилась.

Ни при каких обстоятельствах перерыв в аппликации ТТС Евра не должен быть больше 7 дней, в противном случае повышается риск наступления беременности. В таких ситуациях на протяжении 7 дней необходимо одновременно использовать барьерный метод контрацепции, т.к. риск овуляции возрастает с каждым днем превышения рекомендуемой продолжительности периода, свободного от применения ТТС. В случае полового сношения во время такого увеличенного периода вероятность зачатия весьма высока.

Начало применения ТТС Евра

Если во время предыдущего менструального цикла женщина не использовала гормональный контрацептив

Контрацепцию с помощью ТТС Евра начинают в первый день менструации. Приклеивают к коже одну ТТС Евра и используют ее всю неделю (7 дней). День приклеивания первой ТТС Евра (1-й день/день начала) определяет последующие дни замены. День замены будет приходиться на этот же день каждой недели (8-й и 15-й дни цикла). На 22-й день цикла ТТС снимают, и с 22-го по 28-й день цикла женщина не использует ТТС Евра. Следующий день считается первым днем нового контрацептивного цикла. Если женщина начинает применение ТТС Евра не с первого дня цикла, то следует одновременно использовать барьерные методы контрацепции в течение 7 первых дней первого контрацептивного цикла.

Если женщина переходит с использования комбинированного перорального контрацептива на использование ТТС Евра

ТТС Евра следует наклеить на кожу в 1-й день менструации, начавшейся после прекращения приема комбинированного перорального контрацептива. Если менструация не начинается в течение 5 дней после приема контрацептивной таблетки, то необходимо исключить беременность, прежде чем начинать использование ТТС Евра.

Если применение Евра начинается позже 1-го дня менструации, то в течение 7 дней необходимо одновременно использовать барьерные методы контрацепции.

Если после приема последней контрацептивной таблетки прошло больше 7 дней, то у женщины может возникнуть овуляция, и поэтому она должна проконсультироваться с врачом, прежде чем начинать использовать ТТС Евра. Половое сношение во время этого увеличенного периода, свободного от приема контрацептивных таблеток может привести к наступлению беременности.

Если женщина переходит от использования препаратов, содержащих только прогестаген, к использованию ТТС Евра

Женщина может в любой день перейти с применения препарата, содержащего только прогестаген (в день удаления имплантата, в день, когда должна быть сделана очередная инъекция), но в течение первых 7 дней применения ТТС Евра следует использовать барьерный метод для усиления контрацептивного эффекта.

После аборта или выкидыша

После аборта или выкидыша до 20-й недели беременности можно сразу же начинать применение ТТС Евра. Если женщина начинает применять ТТС Евра сразу же после аборта или выкидыша, то дополнительных методов контрацепции не требуется. Женщина должна знать, что овуляция может произойти в течение 10 дней после аборта или выкидыша. После аборта или выкидыша на 20-й неделе беременности или позднее использование ТТС Евра можно начинать на 21-й день после аборта или выкидыша, или в 1-й день первой наступившей менструации.

После родов

Женщины, не кормящие ребенка грудью, должны начинать использование ТТС Евра не раньше чем через 4 недели после родов. Если женщина начинает применять ТТС Евра позднее, то в течение первых 7 дней она должна дополнительно использовать барьерный метод контрацепции. Если имело место половое сношение, то необходимо исключить беременность, прежде чем начинать применение ТТС Евра, или женщина должна дождаться первой менструации.

При полном или частичном отклеивании ТТС Евра

Если ТТС Евра полностью или частично отклеилась, то в кровь поступает недостаточное количество ее активных ингредиентов.

Даже при частичном отклеивании ТТС Евра менее чем в течение суток (до 24 ч): следует заново приклеить ТТС Евра на то же место или сразу же заменить ее новой ТТС Евра. Дополнительные контрацептивы не требуются. Следующую ТТС Евра необходимо приклеить в обычный "день замены".

При частичном отклеивании более чем в течение суток (24 ч и дольше), а также если женщина не знает точно, когда ТТС Евра частично или полностью отклеилась - возможно наступление беременности. Женщина должна сразу же начать новый цикл, приклеив новую ТТС Евра и считать этот день первым днем контрацептивного цикла. Барьерные методы контрацепции следует одновременно применять только в первые 7 дней нового цикла.

Не следует пытаться заново приклеить ТТС Евра, если она потеряла свои адгезивные свойства; вместо этого необходимо сразу же приклеить новую ТТС Евра. Нельзя применять дополнительные липкие ленты или повязки для удержания на месте ТТС Евра.

Если пропущены очередные дни замены ТТС Евра

В начале любого контрацептивного цикла (1-я неделя/1-й день): при повышенном риске возникновения беременности женщина должна приклеить первую ТТС Евра нового цикла сразу же, как только вспомнит об этом. Этот день считается новым "1-м днем" и отсчитывается новый "день замены". Негормональную контрацепцию следует одновременно применять в течение первых 7 дней нового цикла. В случае полового сношения во время такого удлиненного периода без использования ТТС Евра может произойти зачатие.

В середине цикла (2-я неделя/8-й день или 3-я неделя/15-й день):

• если со дня замены прошли 1 или 2 суток (до 48 ч): женщина должна сразу же приклеить новую ТТС. Следующую ТТС необходимо приклеить в обычный "день замены". Если в течение 7 дней, предшествовавших первому пропущенному дню прикрепления ТТС, применение ТТС было правильным, то дополнительная контрацепция не требуется;
• если со дня замены прошло более 2 суток (48 ч и более): существует повышенный риск возникновения беременности. Женщина должна прекратить текущий контрацептивный цикл и сразу же начать новый 4-недельный цикл, приклеив новую ТТС Евра. Этот день считается новым "1-м днем" и отсчитывается новый "день замены". Барьерную контрацепцию следует одновременно применять в течение 7 первых дней нового цикла;
• в конце цикла (4-я неделя/22-й день): если ТТС не удалена в начале 4-й недели (22-й день), то ее нужно удалить как можно быстрее. Очередной цикл контрацепции должен начаться в обычный "день замены", который является следующим днем после 28-го дня. Дополнительная контрацепция не требуется.

Изменение дня замены

Для того чтобы отложить менструацию на один цикл, женщина должна приклеить новую ТТС Евра в начале 4-й недели (22-й день), пропустив тем самым период, свободный от использования ТТС Евра. Могут возникнуть межменструальное кровотечение или мажущие выделения. После 6 последовательных недель применения ТТС должен быть 7-дневный интервал, свободный от применения ТТС. После окончания этого интервала возобновляют регулярное применение препарата.

Если в назначенный для этого день в течение недели, свободной от применения женщина хочет изменить день замены, она должна завершить текущий цикл, удалив третью ТТС Евра; женщина может выбрать новый день замены, приклеив первую ТТС Евра следующего цикла в выбранный день. Период, свободный от использования ТТС Евра, ни в коем случае не должен быть больше 7 дней. Чем короче этот период, тем выше вероятность того, что у женщины не будет очередной менструации, а во время следующего контрацептивного цикла могут возникнуть межменструальное кровотечение или мажущие выделения.

Способ применения

ТТС Евра следует наклеивать на чистую, сухую, интактную и здоровую кожу ягодиц, живота, наружной поверхности верхней части плеча или верхней части туловища с минимальным оволосением, на участках, где она не будет соприкасаться с плотно прилегающей одеждой.

Во избежание возможного раздражения каждую следующую ТТС Евра необходимо наклеивать на другой участок кожи, это можно делать в пределах одной и той же анатомической области.

ТТС Евра необходимо плотно прижать, чтобы ее края хорошо соприкасались с кожей. Для предотвращения снижения адгезивных свойств ТТС Евра нельзя наносить макияж, кремы, лосьоны, пудры и другие местные средства на те участки кожи, где она приклеена или будет приклеена.

Женщина должна ежедневно осматривать ТТС Евра для того, чтобы быть уверенной в ее прочном прикреплении.

Использованные ТТС необходимо аккуратно утилизировать в соответствии с инструкциями.

Препарат принимают внутрь.

Рекомендуемая доза для большинства пациентов - 50 мг примерно за 1 ч до сексуальной активности. С учетом эффективности и переносимости доза может быть увеличена до 100 мг или снижена до 25 мг. Максимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг. Максимальная рекомендуемая кратность применения - 1 раз/сут.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (КК 30-80 мл/мин) коррекция дозы не требуется, при почечной недостаточности тяжелой степени (КК <30 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 25 мг.

У пациентов с нарушением функции печени дозу препарата следует снизить до 25 мг.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

При совместном применении с ритонавиром максимальная разовая доза препарата составляет 25 мг не чаще чем, 1 раз в 48 часов.

При совместном применении с ингибиторами изофермента CYP3А4 (такими как эритромицин, саквинавир, кетоконазол, итраконазол) начальная доза составляет 25 мг.

Чтобы свести к минимуму риск развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих альфа-адреноблокаторы, начинать принимать препарат Олмакс Стронг следует только после того, как будет достигнута стабилизация гемодинамики у этих пациентов. Кроме того, следует рассмотреть целесообразность снижения начальной дозы силденафила до 25 мг.

• венозный тромбоз в т.ч. в анамнезе (включая тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию легких);
• артериальный тромбоз, в т.ч. в анамнезе (включая острое нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, тромбоз артерий сетчатки) или предвестники тромбоза (включая стенокардию или транзиторный приступ ишемии);
• наличие серьезных или множественных факторов риска артериального тромбоза: тяжелая артериальная гипертензия (более 160/100 мм рт.ст.), сахарный диабет с поражением сосудов;
• наследственная дислипопротеинемия;
• наследственная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу (например резистентность активированного протеина С, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия и антифосфолипидные антитела - антитела против кардиолипина, волчаночный антикоагулянт);
• мигрень с аурой;
• подтвержденный или подозреваемый рак молочной железы;
• рак эндометрия и подтвержденные или подозреваемые эстрогенозависимые опухоли;
• аденома и карцинома печени;
• генитальное кровотечение;
• постменопаузный период;
• возраст до 18 лет;
• послеродовый период (4 недели);
• период лактации;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Недопустимо применение на область молочных желез, а также на гиперемированные, раздраженные или поврежденные участки кожи.

С осторожностью следует применять при указаниях в семейном анамнезе на венозную или артериальную тромбоэмболию у братьев, сестер или у родителей в относительно молодом возрасте; при длительной иммобилизации; ожирении (индекс массы тела более 30 кг/м², рассчитываемый как отношение массы тела в килограммах к квадрату роста в метрах); тромбофлебите поверхностных вен и варикозном расширении вен; дислипопротеинемии; артериальной гипертензии; поражениях клапанного аппарата сердца; фибрилляции предсердий; сахарном диабете; системной красной волчанке; гемолитико-уремическом синдроме; болезни Крона; язвенном колите; нарушениях функции печени; гипертриглицеридемии (в т.ч. в семейном анамнезе); остром нарушении функции печени во время предшествующей беременности или предшествующего применения половых гормонов; при нарушениях менструального цикла; нарушении функции почек.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью);
• применение в сочетании с донаторами оксида азота (например, амилнитрит), нитратами или нитритами в любой форме;
• совместное применение с другими лекарственными средствами для лечения нарушений эрекции (безопасность и эффективность комбинированной терапии не изучены);
• совместное применение с ингибитором ВИЧ-1 и ВИЧ-2 протеаз ритонавиром;
• применение у женщин;
• пациенты с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (содержит лактозы моногидрат);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью:

• анатомическая деформация полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони);
• заболевания, предрасполагающие к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкоз, тромбоцитопения);
• заболевания, сопровождающиеся кровотечением;
• обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;
• тяжелые сердечно-сосудистые нарушения (угрожающие жизни аритмии, нестабильная стенокардия или тяжелая сердечная недостаточность, инсульт или инфаркт миокарда), перенесенные в течение последних 6 месяцев;
• артериальная гипотензия (АД менее 90/50 мм рт.ст.);
• артериальная гипертензия (АД более 170/100 мм рт.ст.);
• наследственные дегенеративные заболевания сетчатки, включая
  наследственный пигментный ретинит;
• нарушения функции печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью);
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК < 30 мл/мин);
• пациенты с эпизодами развития передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва в анамнезе.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, мигрень, парестезии, гипестезия, судороги, тремор, эмоциональная лабильность, депрессия, тревожность, бессонница, сонливость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД, сердцебиение, отечный синдром, варикозное расширение вен.

Со стороны пищеварительной системы: гингивит, анорексия или повышение аппетита, гастрит, гастроэнтерит, диспепсия, боль в животе, рвота, диарея, метеоризм, запор, геморрой.

Со стороны дыхательной системы: инфекции верхних отделов дыхательных путей, одышка, бронхиальная астма.

Со стороны репродуктивной системы: боль при половом сношении (диспареуния), вагинит, дисменорея, снижение либидо, увеличение молочных желез, нарушения менструального цикла (в т.ч. межменструальные кровотечения, гиперменорея), изменения влагалищной секреции, изменения цервикальной слизи, лактация, возникающая не в связи с родами, нарушения функции яичников, мастит, фиброаденомы молочных желез, кисты яичников.

Со стороны мочевыделительной системы: инфекции мочевого тракта.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечные судороги, миалгия, артралгия, осталгия ( в т.ч. боль в спине, боль в нижних конечностях), тендиноз (изменения сухожилий), мышечная слабость.

Дерматологические реакции: кожный зуд, крапивница, кожная сыпь, контактный дерматит, буллезная сыпь, угри, изменение цвета кожи, экзема, усиленное потоотделение, алопеция, фотосенсибилизация, сухость кожи.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит, нарушения зрения.

Со стороны обмена веществ: увеличение массы тела, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия.

Прочие: гриппоподобный синдром, чувство усталости, аллергические реакции, боль в груди, астенический синдром, обморок, анемия, абсцессы, лимфаденопатия.

Редко (с частотой от >0.01% до <0.1%): гипертонус или гипотонус мышц, нарушение координации движений, дисфония, гемиплегия, невралгия, ступор, повышение либидо, деперсонализация, апатия, паранойя, доброкачественные опухоли молочных желез, рак шейки матки in situ, боль в промежности, изъязвление гениталий, атрофия молочных желез, cнижение АД, энантема, сухость во рту или усиленное слюноотделение, колит, боль при мочеиспускании, гиперпролактинемия, меланоз, нарушения пигментации кожи, хлоазма, ксерофтальмия, снижение массы тела или ожирение, воспаление подкожной клетчатки, непереносимость алкоголя, холецистит, холелитиаз, нарушение функции печени, пурпура, "приливы" крови к лицу, тромбоз (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоз легочной артерии), тромбофлебит поверхностных вен, боль в венах, эмболия легочной артерии.

Частота нежелательных побочных реакций (НПР): очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и < 1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%). Частота (НПР), о которых сообщалось в пострегистрационный период, указана как "неизвестно".

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - вазодилатация ("приливы"); нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия; редко - инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, повышение или снижение АД; неизвестно - желудочковые аритмии, нестабильная стенокардия, внезапная остановка сердца.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; нечасто - сонливость, гипестезия; редко - инсульт, обморок; неизвестно - транзиторная ишемическая атака, судороги, в т.ч. рецидивирующие.

Со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения, нарушение цветовосприятия; нечасто - поражение органа зрения, в т.ч. поражение конъюнктивы, нарушение слезотечения; неизвестно - передняя неартериитная ишемическая невропатия зрительного нерва, окклюзия сосудов сетчатки, сужение полей зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — вертиго, шум в ушах; редко - глухота (внезапное снижение или потеря слуха).

Со стороны дыхательной системы: часто - заложенность носа; редко - носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия; нечасто - рвота, тошнота, сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - миалгия.

Со стороны иммунной системы: редко - гиперчувствительность.

Со стороны половой системы: нечасто - гематоспермия и кровотечение из полового члена; неизвестно - приапизм, длительная эрекция.

Общие расстройства: нечасто - боль в груди, утомляемость.

Контрацептивное средство для трансдермального применения. Угнетает гонадотропную функцию гипофиза, подавляет развитие фолликула и препятствует процессу овуляции. Контрацептивный эффект усиливается за счет повышения вязкости цервикальной слизи и снижения восприимчивости эндометрия к бластоциту. Индекс Перла – 0.90.

Частота наступления беременности не зависит от таких факторов как возраст, расовая принадлежность и повышается у женщин с массой тела более 90 кг.

Препарат для лечения эректильной дисфункции, ингибитор ФДЭ5. Силденафил является мощным селективным ингибитором циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) - специфической ФДЭ5. Реализация физиологического механизма эрекции связана с высвобождением оксида азота (NO) в кавернозном теле во время сексуальной стимуляции. Это, в свою очередь, приводит к увеличению уровня цГМФ, последующему расслаблению гладкомышечной ткани кавернозного тела и увеличению притока крови. Силденафил не оказывает прямого расслабляющего действия на изолированное кавернозное тело у человека, но усиливает эффект NO посредством ингибирования ФДЭ5, которая ответственна за распад цГМФ. Применение силденафила в рекомендованных дозах неэффективно при отсутствии сексуальной стимуляции.

Силденафил селективен в отношении ФДЭ5 in vitro, его активность в отношении ФДЭ5 значительно превосходит активность в отношении других известных изоферментов фосфодиэстеразы.

Всасывание и распределение

C_ss норэлгестромина и этинилэстрадиола в сыворотке крови достигаются через 48 ч после аппликации ТТС Евра и составляют 0.8 нг/мл и 50 пг/мл соответственно.

При длительном применении ТТС Евра C_ss и AUC несколько увеличиваются. При различных температурных режимах и физической нагрузке отсутствовали значимые изменения C_ss и AUC норэлгестромина, a AUC этинилэстрадиола несколько увеличивается при физической нагрузке, тогда как C_ss остается неизменным.

Целевые значения C_ss норэлгестромина и этинилэстрадиола поддерживаются на протяжении 10 дней аппликации ТТС, т.е. клиническая эффективность ТТС может сохраняться, даже если женщина проведет очередную замену ТТС на 2 полных дня позже намеченного семидневного срока.

Норэлгестромин и норгестрел (сывороточный метаболит норэлгестромина) обладают высокой степенью (более 97%) связывания с белками сыворотки. Норэлгестромин связывается с альбумином, норгестрел связывается преимущественно с глобулинами, связывающими половые гормоны. Этинилэстрадиол обладает высокой степенью связывания с сывороточным альбумином.

Метаболизм

Норэлгестромин метаболизируется в печени, с образованием метаболита норгестрела, а также различных гидроксилированных и конъюгированных метаболитов. Этинилэстрадиол метаболизируется до различных гидроксилированных соединений и их глюкуронидных и сульфатных конъюгатов. Прогестагены и эстрогены ингибируют многие микросомальные ферменты печени системы цитохрома Р₄₅₀ (в т.ч. CYP3A4, CYP2C19).

Выведение

Средний T_1/2 норэлгестромина и этинилэстрадиола составляет около 28 ч и 17 ч соответственно. Метаболиты норэлгестромина и этинилэстрадиола выводятся с мочой и калом.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Значения C_ss и AUC норэлгестромина и этинилэстрадиола незначительно снижаются с увеличением возраста, массы тела или площади поверхности тела.

Фармакокинетика силденафила в рекомендуемом диапазоне доз носит линейный характер.

Всасывание

После приема препарата внутрь силденафил быстро всасывается. Абсолютная биодоступность в среднем составляет 40% (25-63%). In vitro силденафил в концентрации около 1.7 нг/мл (3.5 нМ) подавляет ФДЭ5 человека на 50%. После однократного приема силденафила в дозе 100 мг внутрь средняя C_max свободного силденафила в плазме крови составляет 18 нг/мл (38нМ) и достигается при приеме натощак в среднем в течение 60 мин (30-120 мин). При приеме в сочетании с жирной пищей скорость всасывания снижается: C_max снижается в среднем на 29%, а T_max увеличивается на 60 мин, однако степень абсорбции достоверно не изменяется (AUC уменьшается на 11%).

Распределение

V_d силденафила в равновесном состоянии составляет в среднем 105 л.

Связывание с белками плазмы силденафила и его основного циркулирующего N-дезметильного метаболита составляет около 96% и не зависит от общей концентрации силденафила. Менее 0.0002% дозы (в среднем 188 нг) обнаруживается в сперме через 90 мин после приема силденафила.

Метаболизм

Силденафил метаболизируется, главным образом, в печени при участии изоферментов CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (второстепенный путь). Основной циркулирующий метаболит, который образуется в результате N-деметилирования силденафила, подвергается дальнейшему метаболизму. По селективности действия на ФДЭ метаболит сопоставим с силденафилом, а его активность в отношении ФДЭ5 in vitro составляет примерно 50% активности силденафила. Концентрация метаболита в плазме крови составляет примерно 40% от концентрации силденафила. N-дезметильный метаболит подвергается дальнейшему метаболизму. Его T_1/2 составляет около 4 ч.

Выведение

Общий клиренс силденафила составляет 41 л/ч, а конечный T_1/2 - 3-5 ч. После приема внутрь, также как после в/в введения, силденафил выводится в виде метаболитов, в основном, кишечником (около 80% пероральной дозы) и, в меньшей степени, почками (около 13% пероральной дозы).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У здоровых пожилых людей (старше 65 лет) клиренс силденафила снижен, а концентрация свободного силденафила в плазме крови примерно на 40% выше, чем у молодых (18-45 лет). Возраст не оказывает клинически значимого влияния на частоту развития побочных эффектов.

При почечной недостаточности легкой (КК составляет 50-80 мл/мин) и средней (КК составляет 30-49 мл/мин) степени фармакокинетика силденафила после однократного приема внутрь в дозе 50 мг не изменяется. При почечной недостаточности тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) клиренс силденафила снижается, что приводит примерно к двукратному увеличению значения AUC (100%) и С_max (88%) по сравнению с таковыми показателями при нормальной функции почек у пациентов той же возрастной группы.

У пациентов с циррозом печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) клиренс силденафила снижается, что приводит к повышению значения AUC (84%) и С_max (47%) по сравнению с таковыми показателями при нормальной функции печени у пациентов той же возрастной группы. Фармакокинетика силденафила у больных с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучалась.

Препарат Евра противопоказан при беременности и в период лактации.

Препарат противопоказан детям и подросткам до 18 лет.

Не существует клинических доказательств того, что, трансдермальная контрацептивная система по какому-либо аспекту безопаснее пероральных контрацептивов.

Перед началом или возобновлением применения ТТС Евра необходимо собрать подробный медицинский анамнез (включая семейный анамнез) и исключить беременность. Следует измерить АД и провести физикальное обследование с учетом противопоказаний и предупреждений.

При подозрении на наследственную предрасположенность к венозной тромбоэмболии (если венозная тромбоэмболия имела место у брата, сестры или у родителей в относительно молодом возрасте), женщину следует направить на консультацию к специалисту, прежде чем решать вопрос о применении гормональной контрацепции.

Риск сосудистых осложнений повышен у женщин с тромбофлебитом поверхностных вен и с варикозным расширением вен, а также при ожирении (индекс массы тела более 30 кг/м²).

При длительной иммобилизации, после обширной операции на нижних конечностях или тяжелой травмы рекомендуется прекратить применение гормональных контрацептивов (при плановой операции это следует сделать за 4 нед. до нее) и возобновить гормональную контрацепцию не ранее чем через 2 нед. после полной ремобилизации.

Некоторые эпидемиологические исследования выявили повышенный риск рака шейки матки у женщин, которые долгое время применяют комбинированные пероральные контрацептивы.

У женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, могут возникать опухоли печени, которые могут быть причиной угрожающих жизни интраабдоминальных кровотечений. В случае возникновения у женщин, пользующихся ТТС Евра, сильной боли в верхней части живота, увеличения печени или симптомов интраабдоминального кровотечения следует провести дифференциальную диагностику, чтобы исключить возможную опухоль печени.

У женщин с гипертриглицеридемией или этим заболеванием в семейном анамнезе может быть повышен риск панкреатита в случае применения комбинированных гормональных контрацептивов.

При возникновении фармакологически неконтролируемой артериальной гипертензии у женщин во время применения комбинированных гормональных контрацептивов препарат следует отменить. Применение ТТС Евра можно возобновить после нормализации АД.

Сообщалось, что при пероральном приеме комбинированных гормональных контрацептивов могут возникать или обостряться перечисленные ниже заболевания, однако убедительных доказательств их связи с использованием комбинированных пероральных контрацептивов нет. К ним относятся: желтуха и/или кожный зуд, связанные с холестазом; желчнокаменная болезнь; порфирия; системный эритематоз; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденхема; гестационный герпес, связанная с отосклерозом потеря слуха. Гормональные контрацептивы могут влиять на некоторые эндокринные показатели, маркеры функции печени и компоненты крови:

• повышаются концентрации протромбина и факторов свертывания VII, VIII, IX и X; снижается уровень антитромбина III; снижается уровень протеина S; усиливается вызванная норадреналином агрегация тромбоцитов;
• повышается концентрация тироксинсвязывающего глобулина, что вызывает повышение концентрации общего тиреоидного гормона, который измеряют по содержанию йода, связанного с белком, содержанию Т₄ (определяют с помощью хроматографии или радиоиммунного анализа); снижается связывание свободного Т₃ ионообменной смолой, о чем свидетельствует повышение концентрации тироксинсвязывающего глобулина, концентрация свободного Т₄ не изменяется. Может быть повышена концентрация в сыворотке других связывающих белков;
• повышаются концентрации глобулинов, связывающих половые гормоны, что приводит к увеличению концентраций общих циркулирующих эндогенных половых гормонов. Вместе с тем, концентрации свободных или биологически активных половых стероидов снижаются или остаются неизменными.

У женщин, использующих ТТС Евра, могут слегка повышаться концентрации Хс-ЛПВП, общего холестерина, Хс-ЛПНП и ТГ, тогда как соотношение Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП может оставаться неизменным.

Гормональные контрацептивы могут вызывать снижение концентраций сывороточных фолатов. Это может иметь потенциально клинически значимые последствия, если у женщины возникает беременность вскоре после отмены гормонального контрацептива. В настоящее время всем женщинам рекомендуется принимать фолиевую кислоту во время и после окончания гормональной контрацепции.

Комбинированные гормональные контрацептивы могут влиять на резистентность периферических тканей к инсулину и на толерантность к глюкозе, однако нет доказательств необходимости изменять режим терапии сахарного диабета во время использования комбинированных гормональных контрацептивов. Вместе с тем, следует тщательно контролировать состояние пациенток, страдающих сахарным диабетом, особенно на ранней стадии использования ТТС Евра.

Сообщалось об обострении эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита у женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы.

Женщины, у которых наблюдалась гиперпигментация кожи лица во время беременности, должны избегать воздействия солнечного или искусственного ультрафиолетового света во время ношения ТТС Евра. Часто такая гиперпигментация бывает не полностью обратимой.

Женщин следует проинформировать о том, что гормональные контрацептивы не защищают от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других заболеваний, передающихся половым путем.

Женщины, принимающие препараты, индуцирующие микросомальные ферменты (гидантоины, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, ритонавир, гризеофульвин, модафинил и фенилбутазон) и антибиотики (за исключением тетрациклинов) должны временно использовать барьерный метод контрацепции в дополнение к применению ТТС Евра или выбрать иной метод контрацепции. Барьерный метод необходимо применять во время курса лечения вышеперечисленными препаратами, а также в течение 28 дней после отмены индукторов микросомальных ферментов и в течение 7 дней после прекращения приема антибиотиков. Если период приема сопутствующих препаратов превышает 3-недельный цикл использования ТТС Евра, то новый контрацептивный цикл необходимо начинать сразу после окончания предыдущего, т. е. без обычного периода, свободного от применения ТТС. Женщины, получающую длительную терапию препаратами, которые индуцируют печеночные ферменты, должны выбирать другой метод контрацепции.

При назначении на фоне применения ТТС Евра препаратов, которые метаболизируются изоферментами CYP3A4, CYP2C19, особенно имеющих узкий терапевтический индекс (например, циклоспорин), следует исключить вероятность возникновения клинически значимого взаимодействия.

При использовании любых комбинированных гормональных контрацептивов может нарушаться менструальный цикл (мажущие выделения или межменструальные кровотечения), особенно в первые месяцы применения этих средств. Продолжительность периода адаптации - около трех циклов.

Если во время использования ТТС Евра в соответствии, с рекомендациями наблюдается персистенция межменструальных кровотечений или такое кровотечение возникает после предшествующих регулярных циклов, то следует учитывать иные причины, помимо применения ТТС. Следует иметь в виду возможность негормональных причин нарушения менструального цикла и, при необходимости, провести адекватное диагностическое обследование для исключения органического заболевания или беременности.

У некоторых женщин в период, свободный от применения ТТС Евра менструация может не возникать. Если женщина нарушала указания по применению в период, предшествовавший первой несостоявшейся менструации, или если у нее не было двух менструаций после перерывов использования ТТС, то необходимо исключить беременность, прежде чем продолжить применение ТТС Евра.

У некоторых женщин отмена гормональных контрацептивов может провоцировать возникновение аменореи или олигоменореи, особенно при их наличии до начала гормональной контрацепции.

Если аппликация ТТС Евра вызывает раздражение кожи, то можно приклеить новую ТТС на другой участок кожи и носить его до следующего дня замены.

У женщин с массой тела 90 кг или более эффективность контрацепции может быть снижена.

При возникновении симптомов нарушения функции печени применение комбинированных гормональных контрацептивов необходимо прекратить вплоть до нормализации маркеров функции печени.

В случае рецидива связанного с холестазом зуда, который имел место во время предшествующей беременности или предшествующего использования половых гормонов, комбинированные гормональные контрацептивы необходимо отменить.

Безопасность и эффективность ТТС Евра установлены только для женщин от 18 до 45 лет.

Рекомендации по утилизации

Сразу же после извлечения ТТС из пакетика ее следует плотно приклеить к коже. После снятия ТТС в ней еще содержатся значительные количества активных ингредиентов. Остаточные гормоны могут принести вред окружающей среде в случае их попадания в воду, и поэтому использованные ТТС следует аккуратно утилизировать. Для этого отделяют специальную липкую пленку с наружной стороны пакетика. Помещают использованную ТТС в пакетик таким образом, чтобы ее липкая сторона была обращена к окрашенной зоне на пакетике, и слегка прижимают для заклеивания. Заклеенный пакетик выбрасывают. Использованные ТТС нельзя бросать в унитаз или в канализацию.

Перед началом любого лечения нарушения эрекции врач должен определить сердечно-сосудистый статус пациента, поскольку существует определенная степень риска, связанная с сексуальной активностью. Препараты, предназначенные для лечения нарушений эрекции, не следует назначать мужчинам, для которых сексуальная активность нежелательна.

Силденафил обладает сосудорасширяющими свойствами, приводящими к незначительным транзиторным снижениям АД. Однако повышенная восприимчивость к вазодилататорам наблюдается у пациентов с обструкцией выходного тракта левого желудочка (например, аортальный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), или у пациентов с редким синдромом множественной системной атрофии, проявляющимся тяжелым нарушением регуляции давления крови со стороны вегетативной нервной системы.

В пострегистрационный период сообщалось о серьезных сердечно-сосудистых явлениях, включавших инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, внезапную сердечную смерть, желудочковые аритмии, цереброваскулярные кровотечения, транзиторную ишемическую атаку, повышение или снижение АД, которые находились во временной связи с применением силденафила. У большинства из этих пациентов существовали сердечно-сосудистые факторы риска. Сообщалось, что многие явления возникали во время или вскоре после полового акта, и только небольшое количество возникало вскоре после приема силденафила без сексуальной активности, поэтому невозможно определить, связаны ли эти явления непосредственно с этими или другими факторами.

Поскольку совместное применение силденафила и альфа-адреноблокаторов может привести к симптоматической гипотензии у отдельных чувствительных пациентов, силденафил следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим альфа-адреноблокаторы. Чтобы свести к минимуму риск развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих альфа-адреноблокаторы, начинать прием силденафила следует только после того, как будет достигнута стабилизация гемодинамики у этих пациентов. Следует рассмотреть целесообразность снижения начальной дозы силденафила. Кроме того, врач должен проинфомировать пациентов о том, какие действия следует предпринять в случае появления симптомов постуральной гипотензии.

Силденафил усиливает антиагрегантный эффект натрия нитропруссида (донатора оксида азота) на тромбоциты человека in vitro. Сведения о безопасности применения препарата у пациентов с внутренними кровотечениями или активной пептической язвой желудка отсутствуют, поэтому в таких случаях препарат следует применять с осторожностью.

У небольшого числа пациентов с наследственным пигментным ретинитом имеются наследственные нарушения фосфодиэстераз сетчатки и, поскольку сведений о безопасности применения силденафила нет, препарат следует применять с осторожностью.

Врач должен проинформировать пациента о повышении риска развития передней ишемической оптической невропатии неартериального генеза, если ранее это состояние у него уже отмечалось. Были отмечены редкие случаи развития передней ишемической оптической невропатии неартериального генеза как причина ухудшения или потери зрения на фоне применения всех ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил. Большинство этих пациентов имели факторы риска, такие как экскавация (углубление) головки зрительного нерва, возраст старше 50 лет, сахарный диабет, артериальная гипертензия, ИБС, гиперлипидемия, курение. Причинно-следственной связи между приемом ингибиторов ФДЭ5 и передней ишемической оптической невропатией неартериального генеза не выявлено.

В некоторых постмаркетинговых и клинических исследованиях с использованием всех ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил, сообщалось о внезапном снижении или потере слуха у пациентов. Однако в большинстве случаев у этих пациентов имелись факторы риска развития данной патологии, и не было выявлено никакой корреляции между применением ингибиторов ФДЭ5 и внезапным снижением или потерей слуха. Пациента следует предупредить о том, что в случае внезапного снижения или потери слуха необходимо прекратить терапию силденафилом и немедленно проконсультироваться с врачом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку возможно снижение АД, развитие хроматопсии, затуманенного зрения, следует внимательно относиться к индивидуальному действию препарата, особенно в начале лечения и при изменении режима дозирования и соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Гидантоины, барбитураты, примидон, карбамазепин и рифампицин, а также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, ритонавир, гризеофульвин, модафинил и фенилбутазон, могут вызывать ускорение метаболизма половых гормонов, что может быть причиной межменструального кровотечения или неэффективности гормональной контрацепции, т. е. наступления нежелательной беременности. Механизм взаимодействия этих препаратов и активных ингредиентов ТТС Евра основан на способности вышеперечисленных препаратов индуцировать печеночные ферменты, при участии которых метаболизируются половые гормоны. Максимальная индукция ферментов обычно достигается не ранее чем через 2-3 недели, и может сохраняться не менее 4 недель после отмены соответствующего препарата.

Прием растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) одновременно с использованием ТТС Евра может приводить к потере контрацептивного эффекта. У женщин, принимавших такие растительные средства, могут наблюдаться межменструальные кровотечения и возникать нежелательная беременность. Это обусловлено тем, что зверобой продырявленный индуцирует ферменты, метаболизирующие половые гормоны. Индуцирующий эффект может сохраняться в течение 2 нед. после отмены растительного препарата, содержащего зверобой продырявленный.

Потерю контрацептивного эффекта могут вызывать антибиотики, (в т.ч. ампициллин и тетрациклины). Исследование фармакокинетического взаимодействия показало, что пероральный прием тетрациклина гидрохлорида за 3 дня до и на протяжении 7 дней во время использования ТТС Евра, не оказывает значимого влияния на фармакокинетику норэлгестромина или этинилэстрадиола.

Метаболизм силденафила происходит, в основном, в печени под действием изоферментов цитохрома CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9, поэтому ингибиторы этих изоферментов могут уменьшать клиренс силденафила, а индукторы, соответственно, увеличивать клиренс силденафила. При одновременном применении ингибиторов изофермента CYP3A4 (таких как кетоконазол, эритромицин, циметидин) отмечено снижение клиренса силденафила. Циметидин (800 мг), являющийся неспецифическим ингибитором изофермента CYP3A4, при одновременном приеме с силденафилом (50 мг) вызывает повышение концентрации силденафила в плазме на 56%. Однократный прием силденафила в дозе 100 мг одновременно с эритромицином, специфическим ингибитором изофермента CYP3A4 (при приеме эритромицина 2 раза/сут по 500 мг в течение 5 дней), на фоне достижения постоянной концентрации эритромицина в крови, приводит к увеличению AUC силденафила на 182%.

При одновременном применении силденафила (однократно в дозе 100 мг) и саквинавира, являющегося как ингибитором ВИЧ-протеазы, так и ингибитором изофермента CYP3A4 (при приеме саквинавира 3 раза/сут в дозе 1200 мг), на фоне достижения C_ss саквинавира в крови, С_max силденафила в крови повышалась на 140%, a AUC увеличивалась на 210%. Силденафил не оказывал влияния на фармакокинетические параметры саквинавира. Более сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол или итраконазол, могут вызывать более выраженные изменения фармакокинетики силденафила.

При одновременном применении силденафила (однократно в дозе 100 мг) и ритонавира, являющегося ингибитором ВИЧ-протеазы и сильным ингибитором изоферментов системы цитохрома Р450 (при приеме ритонавира по 500 мг 2 раза/сут), на фоне достижения C_ss ритонавира в крови, С_max силденафила увеличивалась на 300% (в 4 раза), a AUC на 1000% (в 11 раз). Через 24 ч концентрация силденафила в плазме крови составляла приблизительно 200 нг/мл (при однократном применении одного силденафила - 5 нг/мл).

Если силденафил принимают в рекомендуемых дозах пациенты, одновременно получающие сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, С_max свободного силденафила не превышает 200 нМ, и препарат хорошо переносится.

Однократный прием антацида (магния гидроксида/алюминия гидроксида) не влияет на биодоступность силденафила.

Ингибиторы изофермента CYP2C9 (такие как толбутамид, варфарин), изофермента CYP2D6 (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), тиазиды и тиазидоподобные диуретики, ингибиторы АПФ и антагонисты кальция не оказывают влияния на фармакокинетические параметры силденафила.

Одновременный прием азитромицина (500 мг/сут в течение 3 дней) не оказывает влияния на AUC, C_max, Т_max, константу скорости выведения и T_1/2 силденафила или его основного циркулирующего метаболита.

Силденафил является слабым ингибитором изоферментов системы цитохрома Р450 - 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4 (ИК₅₀ >150 мкмоль). Маловероятно, что силденафил может повлиять на клиренс субстратов этих изоферментов.

Силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов, как при длительном применении, так и при применении по острым показаниям. В связи с этим применение силденафила в сочетании с нитратами или донаторами оксида азота противопоказано.

При одновременном приеме альфа-адреноблокатора доксазозина (4 мг и 8 мг) и силденафила (50 мг и 100 мг) у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы со стабильной гемодинамикой среднее дополнительное снижение систолического/диастолического АД в положении лежа на спине составляло 9/5 мм рт.ст. и 8/4 мм рт.ст. соответственно, а в положении стоя - 11/4 мм рт.ст. и 4/5 мм рт.ст. соответственно. Сообщается о редких случаях развития у таких пациентов симптоматической постуральной гипотензии, проявлявшейся в виде головокружений (без обморока). У отдельных чувствительных пациентов, получающих альфа-адреноблокаторы, одновременное применение силденафила может привести к симптоматической гипотензии.

Признаков значимого взаимодействия силденафила с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые метаболизируются изоферментом CYP2C9, не выявлено.

Силденафил в дозе 100 мг не оказывает влияния на фармакокинетические параметры ингибиторов ВИЧ-протеазы при их постоянной концентрации в крови, таких как саквинавир и ритонавир, одновременно являющихся субстратами изофермента CYP3A4.

Силденафил (50 мг) не вызывает дополнительного увеличения времени кровотечения при приеме ацетилсалициловой кислоты (150 мг).

Силденафил (50 мг) не усиливает гипотензивное действие этанола у здоровых добровольцев при максимальном уровне этанола в крови в среднем 80 мг/дл.

У пациентов с артериальной гипертензией признаков взаимодействия силденафила (100 мг) с амлодипином не выявлено. Применение силденафила в сочетании с антигипертензивными средствами не приводит к возникновению дополнительных побочных эффектов.

Симптомы: тошнота, рвота, влагалищные кровотечения.

Лечение: специфического антидота нет. Следует удалить ТТС и проводить симптоматическую терапию.

Симптомы: при однократном приеме препарата в дозе до 800 мг нежелательные реакции были такими же, как и в случае более низких доз, но встречались чаще.

Лечение: в случае передозировки при необходимости следует проводить стандартные поддерживающие мероприятия. Лечение симптоматическое. Диализ не ускоряет клиренс, поскольку силденафил в значительной степени связывается с белками плазмы и не выводится почками.