Ервой и Тестостерона пропионат

В качестве монотерапии при неоперабельной или метастатической меланоме у взрослых пациентов и детей в возрасте 12 лет и старше; в комбинации с ниволумабом при неоперабельной или метастатической меланоме у взрослых пациентов.

Для парентерального применения: у мужчин - заместительная терапия при первичном и вторичном гипогонадизме (задержка полового созревания, гипопитуитаризм, посткастрационный синдром, евнухоидизм, олигоспермия); у женщин - прогрессирующий неоперабельный рак молочной железы.

Для наружного применения: у мужчин - заместительная терапия при гипогонадизме у мужчин, когда дефицит тестостерона подтвержден клиническими симптомами и лабораторными тестами.

Вводят путем в/в инфузии.

Рекомендуемая доза составляет 3 мг/кг массы тела в виде 90-минутной инфузии. Интервалы между введениями и продолжительность курса лечения устанавливаются в соответствии со схемой лечения.

Для в/м введения разовая доза составляет 25-100 мг. Частота введения зависит от применяемой схемы лечения.

Применяют наружно в соответствующей лекарственной форме по специальной схеме.

Повышенная чувствительность к ипилимумабу; детский возраст до 12 лет; беременность; период грудного вскармливания.

Рак молочной железы у мужчин, рак предстательной железы, гинекомастия, нефротическая стадия хронического гломерулонефрита, гипертрофия предстательной железы с задержкой мочи, почечная недостаточность, печеночная недостаточность, гиперкальциемия, хроническая сердечная недостаточность, сахарный диабет, инфаркт миокарда в анамнезе, распространенный атеросклероз; беременность, период грудного вскармливания.

Не применяется наружно у женщин.

С осторожностью

Астеническое телосложение, пожилой возраст у мужчин, артериальная гипертензия у мужчин, эпилепсия, мигрень, ИБС у пациентов, склонных к отекам, подростковый возраст у мальчиков (перед периодом полового созревания), доброкачественная гиперплазия предстательной железы.

Инфекции и инвазии: нечасто - сепсис, септический шок, менингит (асептический), гастроэнтерит, дивертикулит, инфекции мочевыводящих путей, инфекции дыхательных путей.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неустановленной природы: часто - боль в опухоли; нечасто - паранеопластический синдром.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, лимфопения; нечасто - нейтропения, тромбоцитопения, эозинофилия, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность; очень редко - анафилактические реакции (шок);

Со стороны эндокринной системы: часто - гипопитуитаризм (включая гипофизит), гипотиреоз; нечасто - недостаточность функции надпочечников, гипертиреоз, гипогонадизм.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита; часто - гипокалиемия, дегидратация; нечасто - гипонатриемия, алкалоз, гипофосфатемия, сидром лизиса опухоли.

Со стороны нервной системы: часто - спутанность сознания, периферическая сенсорная невропатия, головокружение, головные боли, летаргия; нечасто - изменение психического статуса, депрессия, снижение либидо, синдром Гийена-Барре, обморок, краниальная невропатия, отек мозга, периферическая невропатия, атаксия, тремор, миоклонус, нарушение речи.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, боль в глазах; нечасто - увеит, кровоизлияние в стекловидное тело, воспаление радужной оболочки глаза, снижение остроты зрения, ощущение инородного тела в глазу, конъюнктивит; очень редко - синдром Фогта-Коянаги-Хорада.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - снижение АД, гиперемия, "приливы" с ощущением жара; нечасто - аритмия, фибрилляция предсердий, васкулит, ангиопатия, периферическая ишемия, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, кашель; нечасто - дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, инфильтрация легких, отек легких, пневмонит, аллергический ринит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота; часто - желудочно-кишечное кровотечение, колит, запор, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, абдоминальные боли; нечасто - перфорация ЖКТ (в т.ч. перфорация толстой кишки, перфорация тонкой кишечники), перитонит (в т.ч. инфекционный), панкреатит (в т.ч. аутоиммунный), энтероколит, язва желудка, язва толстой кишки, эзофагит, кишечная непроходимость, воспаление слизистых оболочек.

Со стороны печени и желчных путей: часто - нарушение функции печени; нечасто - печеночная недостаточность, гепатит, гепатомегалия, желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - сыпь, зуд; часто - дерматит, эритема, витилиго, крапивница, алопеция, ночная потливость, сухость кожи; нечасто - токсический эпидермальный некролиз (включая синдром Стивенса-Джонсона), лейкоцитокластический васкулит, эксфолиация кожи, экзема, изменение цвета волос.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, артралгия, костно-мышечная боль, мышечные спазмы; нечасто - ревматическая полимиалгия, артрит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - почечная недостаточность, гломерулонефрит, ацидоз почечных канальцев.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - аменорея.

Прочие: очень часто - усталость, реакции в месте введения, пирексия; часто - озноб, астения, отеки, боли, гриппоподобное состояние; нечасто - полиорганная недостаточность, реакции на введение препарата; редко - синдром системной воспалительной реакции.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение активности АЛТ, ACT, повышение концентрации общего билирубина в крови, повышение активности ЩФ, снижение массы тела; нечасто - повышение активности ГГТ, повышение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации ТТГ в крови, снижение концентрации кортизола в крови, снижение концентрации АКТГ в крови, повышение активности липазы, повышение активности амилазы в крови, снижение концентрации тестостерона в крови; редко - аномальное содержание пролактина в крови.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - полицитемия; нечасто - повышение гематокрита, повышение гемоглобина, увеличение количества эритроцитов.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность, аллергические реакции.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - у женщин - нарушение менструального цикла, аменорея, торможение секреции гонадотропина, маскулинизация, гирсутизм; у мужчин - гинекомастия, приапизм, олигоспермия, нарушение сперматогенеза; у мальчиков - преждевременное половое созревание, преждевременное закрытие эпифизов костей, увеличение массы тела, боль в грудной железе и яичках.

Со стороны обмена веществ: нечасто - задержка солей натрия и воды, повышение уровня холестерина и триглицеридов в плазме крови, гиперкальциемия, повышение аппетита, повышение содержания гликозилированного гемоглобина.

Нарушения психики: нечасто - депрессия, нарушения в эмоциональной сфере, бессонница, беспокойство, агрессивность, раздражительность.

Со стороны нервной системы: нечасто - головокружение, головная боль, мигрень, тремор.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - повышение АД, нарушение функции сердечно-сосудистой системы.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - бронхит, синусит, кашель, одышка, храп, дисфония.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, диарея, холестатическая желтуха, отклонения в печеночных тестах, повышение активности АСТ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - угри, акне, себорея, сухость кожи, алопеция, эритема, сыпь, папулезная сыпь, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы, мышечное напряжение, скелетно-мышечная ригидность, повышение активности КФК в крови.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - задержка мочи, никтурия, дизурия, уменьшение объема выделяемой мочи, нарушение функции мочевыводящих путей.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - приливы, повышение уровня простат-специфического антигена, патологические результаты обследования предстательной железы, доброкачественная гиперплазия предстательной железы; нечасто - усиление или снижение либидо, уплотнение в молочной железе, повышение концентрации эстрадиола, повышение концентрации свободного тестостерона в сыворотке крови, у мужчин - частая эрекция, снижение объема эякулята, простатит, интраэпителиальная неоплазия предстательной железы, уплотнение предстательной железы, нарушение функции предстательной железы.

Общие реакции: нечасто - повышенная утомляемость, астения, гипергидроз, ночная потливость

Местные реакции: часто - боль, дискомфорт, зуд, отек, гематома, раздражение в месте инъекции. При наружном применении - сухость и раздражение кожи в месте нанесения.

Ипилимумаб является рекомбинантным человеческим моноклональным антителом, связывающимся с цитотоксическим Т-лимфоцит-ассоциированным антигеном 4 (CTLA-4). Ипилимумаб представляет собой иммуноглобулин G1 каппа (IgG1κ), который производится методом генной инженерии на выделенной культуре клеток млекопитающих; приблизительная молекулярная масса составляет 148 кДа.

CTLA-4 является ключевым регулятором активации Т-лимфоцитов. Ипилимумаб является ингибитором CTLA-4. Ипилимумаб блокирует тормозные сигналы каскада CTLA-4, увеличивая количество противоопухолевых Т-хэлперов, которые в свою очередь вызывают рост числа прямых Т-киллеров. Показано, что блокада CTLA-4 также уменьшает регуляторную функцию Т-клеток, что может приводить к усилению иммунного противоопухолевого ответа. Ипилимумаб может селективно уменьшать количество Т-регуляторных клеток в области опухоли, приводя к росту отношения противоопухолевых Т-хэлперов к Т-регуляторам, что способствует гибели опухолевых клеток.

Гормон мужских половых желез. Обладает андрогенной активностью. Способствует формированию половых органов и развитию вторичных половых признаков у мужчин. При гипогонадизме различной этиологии экзогенный тестостерон восполняет дефицит эндогенного гормона. Тестостерон оказывает также анаболическое действие: стимулирует синтез белка в организме, ускоряет кальцификацию костей. Вызывает задержку в организме азота, калия, кальция, серы, фосфатов, а также натрия, хлора, воды. Стимулирует эритропоэз. У женщин тестостерон вызывает угнетение гонадотропной функции гипофиза, функции яичников, молочных желез, атрофию эндометрия.

Установлено, что в диапазоне доз от 0.3 до 10 мг/кг C_max и C_min, а также AUC пропорциональны введенной дозе. При повторном введении каждые 3 недели клиренс не зависел от времени; минимальная системная кумуляция наблюдалась при индексе кумуляции 1.5 и менее. C_ss ипилимумаба в плазме достигалась при введении 3-й дозы.

На основании данных популяционного фармакокинетического анализа ипилимумаба достигались следующие средние значения (коэффициент изменчивости, %): средний конечный Т_1/2 составил 15.4 сут (34.4%); средний системный клиренс - 16.8 мл/ч (38.1%); средний V_d при равновесной концентрации - 7.47 л (10.1%). При введении в дозе 3 мг/кг средняя C_ss^min ипилимумаба (коэффициент изменчивости, %) в плазме крови составляла 19.4 мкг/мл (74.6%).

AUC у детей в возрасте 12 лет и старше сопоставима с показателями у взрослых, получавших такую же дозу (мг/кг) препарата. Среднее геометрическое значение клиренса у детей в возрасте 12 лет и старше составляло 8.72 мл/ч.

После в/м введения C_max в плазме достигается между через 2.5-5 ч. В крови тестостерон связывается (около 98%) со специфической фракцией глобулинов, связывающих тестостерон и эстрадиол. Метаболизируется, главным образом, в печени с образованием малоактивного андростерона и неактивного этиохоланолона. Выводится в виде метаболитов, главным образом почками и через кишечник (около 6%). T_1/2 из плазмы составляет 3-4 ч.

После нанесения на кожу степень абсорбции тестостерона составляет 9-14%.

Применение ипилимумаба при беременности противопоказано.

Во время лечения у женщин детородного возраста рекомендуется применение контрацепции.

Ввиду потенциальной опасности развития серьезных побочных реакций у ребенка применение ипилимумаба в период грудного вскармливания противопоказано.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Наружно не применяется у женщин.

При лечении подростков препубертатного возраста рекомендуется систематическое наблюдение во избежание преждевременного закрытия эпифизов костей, преждевременного полового созревания.

Коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется.

С осторожностью применять у мужчин пожилого возраста.

С осторожностью следует назначать ипилимумаб при тяжелых аутоиммунных заболеваниях в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни; при нарушениях функции печени (активность печеночных трансаминаз в 5 раз или более превышает ВГН; концентрация билирубина более чем в 3 раза превышает ВГН).

Перед началом курса, а также перед каждым введением препарата следует проводить оценку функции печени и щитовидной железы.

Перед каждым введением препарата и на протяжении всего курса лечения препаратом необходимо проводить обследование для выявления иммуноопосредованных нежелательных реакций, в т.ч. диареи и колитов.

Ипилимумаб может вызывать тяжелые, в т.ч. с летальным исходом, побочные реакции, обусловленные влиянием на иммунную систему и специфическим механизмом его действия. Побочные реакции, обусловленные воздействием на иммунную систему, могут затрагивать ЖКТ, печень, кожу, нервную систему, органы эндокринной системы и другие системы органов. Они могут быть тяжелыми или жизнеугрожающими и развиваются обычно во время индукционной терапии, однако отмечены также случаи их появления спустя месяцы после введения последней дозы препарата.

При комбинированной терапии ипилимумабом с ниволумабом отмечались побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, включая легочную эмболию; необходим постоянный мониторинг пациентов на предмет возникновения побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также за клиническими признаками, симптомами и лабораторными показателями, указывающими на нарушения электролитного баланса и обезвоживание до и во время лечения. Терапию ипилимумабом в комбинации с ниволумабом следует прекратить при развитии опасных для жизни или рецидивирующих тяжелых сердечных и легочных побочных реакций. Пациенты должны находиться под непрерывным контролем (как минимум 5 месяцев после введения последней дозы), т.к. нежелательные реакции, обусловленные воздействием ипилимумаба или ниволумаба, могут развиться в любой момент во время применения или после отмены терапии.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с целью выявления симптомов, которые могут указывать на иммуноопосредованные колит или перфорацию органов ЖКТ (диарея, повышение количества дефекаций, абдоминальные боли, примесь крови в кале, с повышением или без повышения температуры тела). Пациентов, у которых появились диарея или колит после введения препарата, следует тщательно наблюдать. Следует исключить инфекционную или другую этиологию описанных симптомов. Методы коррекции диареи и колита определяются тяжестью этих побочных эффектов. При подозрении на желудочно-кишечную перфорацию или сепсис инфликсимаб применять нельзя.

При терапии ипилимумабом в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи тяжелой диареи или колита. Пациентов следует наблюдать на наличие признаков диареи и дополнительных симптомов колита, таких как боль в животе, слизь или кровь в стуле. Следует исключить инфекции и связанные с ними симптомы.

При терапии ипилимумабом в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи тяжелого пневмонита или интерстициального заболевания легких, включая случаи с летальным исходом. Пациентов следует наблюдать на наличие признаков и симптомов пневмонита, таких как одышка, гипоксия, рентгенографические изменения (например, затемнение по типу матового стекла, очаги воспаления). Следует исключить инфекции и связанные с заболеванием симптомы.

Серьезные побочные реакции со стороны печени, в т.ч. летальная печеночная недостаточность, могут отмечаться спустя 3-9 недель после начала терапии ипилимумабом. Нарушение функции печени может протекать бессимптомно. Если у пациента выявлены повышение активности АЛТ и ACT или концентрации общего билирубина, следует исключить такие причины гепатотоксичности, как наличие инфекционного заболевания, прогрессирование онкологического заболевания или сопутствующую терапию и контролировать функцию печени до улучшения показателей печеночных трансаминаз и билирубина.

При терапии ипилимумабом в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи тяжелого гепатита. Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков и симптомов гепатита, таких как повышение уровня трансаминаз и общего билирубина. Следует исключить инфекции и связанные с заболеванием симптомы.

Ипилимумаб в качестве монотерапии или в комбинации с ниволумабом следует назначать с осторожностью у пациентов, у которых ранее отмечались тяжелые или жизнеугрожающие нежелательные кожные реакции при лечении иными иммуностимулирующими противоопухолевыми препаратами.

При монотерапии ипилимумабом возможно развитие серьезных неврологических побочных реакций: синдром Гийена-Барре (в т.ч. с летальным исходом), myasthenia gravis, мышечная слабость, сенсорная невропатия.

При терапии ипилимумабом в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи тяжелого нефрита и почечной дисфункции, поэтому пациенты должны наблюдаться на наличие их признаков и симптомов. У большинства пациентов отмечено бессимптомное повышение сывороточного креатинина. Следует исключить этиологию, связанную с заболеванием.

Ипилимумаб может вызывать воспаление органов внутренней секреции, нарушение их функции: гипофизит, гипопитуитаризм, недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз. У пациентов могут наблюдаться неспецифические симптомы, которые могут напоминать другие заболевания, такие как метастазы в мозг или проявления основного заболевания. Основными симптомами являются головная боль и усталость. Могут отмечаться также нарушения полей зрения, изменения поведения, нарушение электролитного баланса, снижение АД. Следует исключить симпато-адреналовый криз как причину появления этих симптомов.

При терапии ипилимумабом в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи тяжелой эндокринопатии, включая гипотиреоз, гипертиреоз, недостаточность коры надпочечников (включая вторичную недостаточность коры надпочечников), гипофизит (включая гипопитуитаризм), сахарный диабет и диабетический кетоацидоз. Пациентов необходимо наблюдать на наличие признаков и симптомов эндокринопатий и изменения функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически во время лечения и основываясь на клинической оценке). У пациентов может отмечаться усталость, головная боль, изменение психического состояния, боль в животе, необычный ритм работы кишечника и гипотензия или неспецифические симптомы, которые могут иметь сходство с другими состояниями, такими как метастазы в головной мозг или сопутствующие заболевания. В случае отсутствия выявления иной этиологии, признаки и симптомы эндокринопатий должны считаться иммуноопосредованными.

Редкие случаи миотоксичности (миозит, миокардит, рабдомиолиз), некоторые со смертельным исходом, отмечались при применении ипилимумаба в комбинации с ниволумабом. В случае развития признаков и симптомов миотоксичности необходимо осуществлять тщательный мониторинг пациентов, а также незамедлительно направить их на дополнительное обследование и лечение к соответствующему специалисту. В зависимости от тяжести миотоксичности применение ипилимумаба в комбинации с ниволумабом необходимо приостановить или прекратить.

Ипилимумаб может вызывать тяжелые инфузионные реакции. В случае развития тяжелой инфузионной реакции инфузию ипилимумаба или ипилимумаба в комбинации с ниволумабом следует прекратить и назначить соответствующее медикаментозное лечение.

Врач должен принимать во внимание эффект отсроченного действия ипилимумаба в комбинации с ниволумабом при принятии решения о начале терапии у пациентов с быстро прогрессирующим заболеванием.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Ввиду возможного появления нежелательных реакций, таких как утомляемость, пациентам следует воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в период лечения ипилимумабом до установления факта, что данные побочные реакции у них отсутствуют.

Следует контролировать концентрацию тестостерона в начале лечения и регулярно во время лечения. Дозу подбирают индивидуально, чтобы обеспечить регулирование эугонадального уровня тестостерона.

Пациентам с артериальной гипертензией, мигренью, эпилепсией необходим во время лечения регулярный врачебный контроль. У указанных групп пациентов препарат необходимо применять с осторожностью.

У пациентов, страдающих тяжелой сердечной, печеночной или почечной недостаточностью или ИБС лечение препаратами тестостерона может вызвать осложнения, характеризующиеся отеками с хронической сердечной недостаточностью или без нее. В этом случае лечение должно быть немедленно прекращено.

Существующий синдром апноэ во сне может усилиться, особенно при наличии факторов риска, таких как ожирение и хронические респираторные заболевания.

Данные по эффективности и безопасности применения пациентами в возрасте старше 65 лет препаратов тестостерона ограничены. В настоящее время нет согласованных данных по возрастным ограничениям при применении тестостерона, однако необходимо принять во внимание, что с увеличением возраста физиологическая концентрация тестостерона в сыворотке понижается.

Использование тестостерона для лечения детей наряду с маскулинизацией может вызывать ускорение роста и созревание костной ткани, а также преждевременное замыкание зоны роста эпифиза, что в результате приведет к снижению конечного роста. Поэтому необходимо применять с осторожностью у мальчиков подросткового возраста перед периодом полового созревания.

Возможно появление обыкновенных угрей.

У женщин при получении высоких доз возможно развитие вирилизма.

При применении у спортсменов необходимо принимать во внимание тот факт, что этот препарат содержит действующее вещество (тестостерон), который может давать положительную реакцию в антидопинговых тестах.

Перед началом лечения у мужчин необходимо исключить диагноз рак предстательной железы, т.к. при применении андрогены повышают риск развития гиперплазии предстательной железы; применение андрогенов может способствовать росту уже имеющейся злокачественной опухоли.

В период лечения необходимо проводить регулярное исследование предстательной железы у мужчин.

На фоне лечения половыми стероидами отмечались редкие случаи доброкачественных и злокачественных опухолей печени с развитием внутрибрюшного кровотечения.

При возникновении в период лечения выраженных абдоминальных болей, увеличения печени, признаков внутрибрюшного кровотечения, следует учитывать вероятность опухоли печени при дифференциальном диагнозе.

У пациентов, принимающих андрогены в течение длительного периода, помимо лабораторных измерений концентрации тестостерона, периодически необходимо проверять следующие лабораторные показатели: гемоглобин, гематокрит (для выявления полицитемии), функциональные пробы печени и липидный профиль.

В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия следует избегать применения ГКС перед назначением терапии ипилимумабом. После начала терапии ипилимумабом ГКС и другие иммунодепрессанты могут применяться для коррекции иммуноопосредованных побочных реакций, вызванных воздействием препарата на иммунную систему. Применение системных ГКС после начала лечения препаратом не влияет на эффективность препарата.

Пациенты, одновременно получающие ипилимумаб и антикоагулянты, должны находиться под тщательным наблюдением, т.к. повышается риск желудочно-кишечных кровотечений.

При одновременном применении с индукторами ферментов микросомального окисления (в т.ч. барбитураты, рифампицин) возможно снижение эффективности тестостерона. Повышает эффект непрямых антикоагулянтов (варфарин, никумалон, фенилин), что может привести к необходимости коррекции дозы.

Повышает эффект гипогликемических средств.

Ингибирует выведение циклоспорина, увеличивает концентрацию оксифенбутазона в плазме крови.

При одновременном применении тестостерона с АКТГ или ГКС увеличивается риск развития отеков.