Ервой и Тонокардин

В качестве монотерапии при неоперабельной или метастатической меланоме у взрослых пациентов и детей в возрасте 12 лет и старше; в комбинации с ниволумабом при неоперабельной или метастатической меланоме у взрослых пациентов.

• артериальная гипертензия (в качестве монотерапии и в составе комбинированной антигипертензивной терапии);
• доброкачественная гиперплазия предстательной железы (при ухудшении или обструкции оттока мочи) у пациентов с исходно повышенным и нормальным АД.

Вводят путем в/в инфузии.

Рекомендуемая доза составляет 3 мг/кг массы тела в виде 90-минутной инфузии. Интервалы между введениями и продолжительность курса лечения устанавливаются в соответствии со схемой лечения.

При артериальной гипертензии начальная доза составляет 1 мг/сут. Дозу можно увеличивать для достижения желаемого гипотензивного эффекта с 1 мг до 2 мг/сут только через 1-2 недели приема препарата в дозе 1 мг/сут. В дальнейшем дозу увеличивают на 2 мг с интервалом 1-2 недели до достижения желаемого гипотензивного эффекта. Максимальная суточная доза составляет 16 мг. В среднем эффект достигается при применении препарата в дозе 2-4 мг/сут.

При доброкачественной гиперплазии предстательной железы начальная доза Тонокардина составляет 1 мг 1 раз/сут. В зависимости от показателей уродинамики и выраженности симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы суточную дозу можно увеличивать до 2 мг, а затем до 4 мг. Максимальная суточная доза - 8 мг. Рекомендуемый интервал между повышениями дозы составляет 1-2 недели.

Препарат рекомендуют принимать 1 раз/сут утром или вечером.

Повышенная чувствительность к ипилимумабу; детский возраст до 12 лет; беременность; период грудного вскармливания.

• повышенная чувствительность к хиназолинам.

Инфекции и инвазии: нечасто - сепсис, септический шок, менингит (асептический), гастроэнтерит, дивертикулит, инфекции мочевыводящих путей, инфекции дыхательных путей.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неустановленной природы: часто - боль в опухоли; нечасто - паранеопластический синдром.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, лимфопения; нечасто - нейтропения, тромбоцитопения, эозинофилия, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность; очень редко - анафилактические реакции (шок);

Со стороны эндокринной системы: часто - гипопитуитаризм (включая гипофизит), гипотиреоз; нечасто - недостаточность функции надпочечников, гипертиреоз, гипогонадизм.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита; часто - гипокалиемия, дегидратация; нечасто - гипонатриемия, алкалоз, гипофосфатемия, сидром лизиса опухоли.

Со стороны нервной системы: часто - спутанность сознания, периферическая сенсорная невропатия, головокружение, головные боли, летаргия; нечасто - изменение психического статуса, депрессия, снижение либидо, синдром Гийена-Барре, обморок, краниальная невропатия, отек мозга, периферическая невропатия, атаксия, тремор, миоклонус, нарушение речи.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, боль в глазах; нечасто - увеит, кровоизлияние в стекловидное тело, воспаление радужной оболочки глаза, снижение остроты зрения, ощущение инородного тела в глазу, конъюнктивит; очень редко - синдром Фогта-Коянаги-Хорада.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - снижение АД, гиперемия, "приливы" с ощущением жара; нечасто - аритмия, фибрилляция предсердий, васкулит, ангиопатия, периферическая ишемия, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, кашель; нечасто - дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, инфильтрация легких, отек легких, пневмонит, аллергический ринит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота; часто - желудочно-кишечное кровотечение, колит, запор, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, абдоминальные боли; нечасто - перфорация ЖКТ (в т.ч. перфорация толстой кишки, перфорация тонкой кишечники), перитонит (в т.ч. инфекционный), панкреатит (в т.ч. аутоиммунный), энтероколит, язва желудка, язва толстой кишки, эзофагит, кишечная непроходимость, воспаление слизистых оболочек.

Со стороны печени и желчных путей: часто - нарушение функции печени; нечасто - печеночная недостаточность, гепатит, гепатомегалия, желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - сыпь, зуд; часто - дерматит, эритема, витилиго, крапивница, алопеция, ночная потливость, сухость кожи; нечасто - токсический эпидермальный некролиз (включая синдром Стивенса-Джонсона), лейкоцитокластический васкулит, эксфолиация кожи, экзема, изменение цвета волос.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, артралгия, костно-мышечная боль, мышечные спазмы; нечасто - ревматическая полимиалгия, артрит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - почечная недостаточность, гломерулонефрит, ацидоз почечных канальцев.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - аменорея.

Прочие: очень часто - усталость, реакции в месте введения, пирексия; часто - озноб, астения, отеки, боли, гриппоподобное состояние; нечасто - полиорганная недостаточность, реакции на введение препарата; редко - синдром системной воспалительной реакции.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение активности АЛТ, ACT, повышение концентрации общего билирубина в крови, повышение активности ЩФ, снижение массы тела; нечасто - повышение активности ГГТ, повышение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации ТТГ в крови, снижение концентрации кортизола в крови, снижение концентрации АКТГ в крови, повышение активности липазы, повышение активности амилазы в крови, снижение концентрации тестостерона в крови; редко - аномальное содержание пролактина в крови.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможны ортостатическая гипотензия, головокружение; иногда - обморок; редко - тахикардия, отеки.

Со стороны ЦНС: редко - головная боль, слабость, астения; в отдельных случаях - затуманивание зрения.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота; в единичных случаях - нарушения показателей функции печени.

Со стороны системы кроветворения: в единичных случаях - тромбоцитопения, лейкопения.

Прочие: редко - заложенность носа, ринит, кожная сыпь, зуд; в единичных случаях - недержание мочи, длительная болезненная эрекция.

Побочные эффекты обычно умеренно выражены и имеют тенденцию самостоятельно проходить при продолжении лечения.

Ипилимумаб является рекомбинантным человеческим моноклональным антителом, связывающимся с цитотоксическим Т-лимфоцит-ассоциированным антигеном 4 (CTLA-4). Ипилимумаб представляет собой иммуноглобулин G1 каппа (IgG1κ), который производится методом генной инженерии на выделенной культуре клеток млекопитающих; приблизительная молекулярная масса составляет 148 кДа.

CTLA-4 является ключевым регулятором активации Т-лимфоцитов. Ипилимумаб является ингибитором CTLA-4. Ипилимумаб блокирует тормозные сигналы каскада CTLA-4, увеличивая количество противоопухолевых Т-хэлперов, которые в свою очередь вызывают рост числа прямых Т-киллеров. Показано, что блокада CTLA-4 также уменьшает регуляторную функцию Т-клеток, что может приводить к усилению иммунного противоопухолевого ответа. Ипилимумаб может селективно уменьшать количество Т-регуляторных клеток в области опухоли, приводя к росту отношения противоопухолевых Т-хэлперов к Т-регуляторам, что способствует гибели опухолевых клеток.

Селективный конкурентный блокатор постсинаптических α₁ -адренорецепторов. При применении препарата происходит снижение ОПСС, что в основном обусловливает его гипотензивный эффект. После однократного приема препарата максимальное снижение АД наблюдается в период от 2 ч до 6 ч; гипотензивный эффект сохраняется в течение 24 ч. У больных с артериальной гипертензией во время лечения препаратом Тонокардин АД не различается в положении стоя и лежа.

При применении препарата происходит рост коэффициента ЛПВП/общий холестерин, снижение суммарного уровня триглицеридов и холестерина. Данное благоприятное влияние на липидный обмен, а также гипотензивный эффект препарата способствуют уменьшению риска развития ИБС и инсульта. При длительном лечении Тонокардином наблюдается регрессия гипертрофии левого желудочка, подавление агрегации тромбоцитов и повышение содержания в тканях активатора плазминогена.

Назначение Тонокардина пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы приводит к значительному улучшению уродинамических показателей и уменьшению симптомов этого заболевания. Эффект у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы связан с селективной блокадой α₁ -адренорецепторов, которые локализуются в мышечной строме и капсуле предстательной железы и в шейке мочевого пузыря.

Установлено, что в диапазоне доз от 0.3 до 10 мг/кг C_max и C_min, а также AUC пропорциональны введенной дозе. При повторном введении каждые 3 недели клиренс не зависел от времени; минимальная системная кумуляция наблюдалась при индексе кумуляции 1.5 и менее. C_ss ипилимумаба в плазме достигалась при введении 3-й дозы.

На основании данных популяционного фармакокинетического анализа ипилимумаба достигались следующие средние значения (коэффициент изменчивости, %): средний конечный Т_1/2 составил 15.4 сут (34.4%); средний системный клиренс - 16.8 мл/ч (38.1%); средний V_d при равновесной концентрации - 7.47 л (10.1%). При введении в дозе 3 мг/кг средняя C_ss^min ипилимумаба (коэффициент изменчивости, %) в плазме крови составляла 19.4 мкг/мл (74.6%).

AUC у детей в возрасте 12 лет и старше сопоставима с показателями у взрослых, получавших такую же дозу (мг/кг) препарата. Среднее геометрическое значение клиренса у детей в возрасте 12 лет и старше составляло 8.72 мл/ч.

Всасывание

После приема внутрь терапевтической дозы Тонокардина препарат хорошо абсорбируется из ЖКТ. Время достижения C_max активного вещества в сыворотке крови - 2 ч. Биодоступность составляет приблизительно 65%.

Распределение

Связывание доксазозина мезилата с белками плазмы - около 98%.

Метаболизм

Доксазозина мезилат активно метаболизируется в печени путем O-деметилирования и гидроксилирования.

Выведение

Выведение доксазозина мезилата из плазмы крови происходит в 2 фазы. T_1/2 составляет 22 ч, что делает возможным применение препарата 1 раз/сут. Доксазозина мезилат выводится в основном через кишечник, преимущественно в виде метаболитов, и лишь 5% в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Исследования действия Тонокардина у больных пожилого возраста и больных с почечной недостаточностью не выявили значимых фармакологических отличий.

Применение ипилимумаба при беременности противопоказано.

Во время лечения у женщин детородного возраста рекомендуется применение контрацепции.

Ввиду потенциальной опасности развития серьезных побочных реакций у ребенка применение ипилимумаба в период грудного вскармливания противопоказано.

Коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется.

С осторожностью следует назначать ипилимумаб при тяжелых аутоиммунных заболеваниях в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни; при нарушениях функции печени (активность печеночных трансаминаз в 5 раз или более превышает ВГН; концентрация билирубина более чем в 3 раза превышает ВГН).

Перед началом курса, а также перед каждым введением препарата следует проводить оценку функции печени и щитовидной железы.

Перед каждым введением препарата и на протяжении всего курса лечения препаратом необходимо проводить обследование для выявления иммуноопосредованных нежелательных реакций, в т.ч. диареи и колитов.

Ипилимумаб может вызывать тяжелые, в т.ч. с летальным исходом, побочные реакции, обусловленные влиянием на иммунную систему и специфическим механизмом его действия. Побочные реакции, обусловленные воздействием на иммунную систему, могут затрагивать ЖКТ, печень, кожу, нервную систему, органы эндокринной системы и другие системы органов. Они могут быть тяжелыми или жизнеугрожающими и развиваются обычно во время индукционной терапии, однако отмечены также случаи их появления спустя месяцы после введения последней дозы препарата.

При комбинированной терапии ипилимумабом с ниволумабом отмечались побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, включая легочную эмболию; необходим постоянный мониторинг пациентов на предмет возникновения побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также за клиническими признаками, симптомами и лабораторными показателями, указывающими на нарушения электролитного баланса и обезвоживание до и во время лечения. Терапию ипилимумабом в комбинации с ниволумабом следует прекратить при развитии опасных для жизни или рецидивирующих тяжелых сердечных и легочных побочных реакций. Пациенты должны находиться под непрерывным контролем (как минимум 5 месяцев после введения последней дозы), т.к. нежелательные реакции, обусловленные воздействием ипилимумаба или ниволумаба, могут развиться в любой момент во время применения или после отмены терапии.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с целью выявления симптомов, которые могут указывать на иммуноопосредованные колит или перфорацию органов ЖКТ (диарея, повышение количества дефекаций, абдоминальные боли, примесь крови в кале, с повышением или без повышения температуры тела). Пациентов, у которых появились диарея или колит после введения препарата, следует тщательно наблюдать. Следует исключить инфекционную или другую этиологию описанных симптомов. Методы коррекции диареи и колита определяются тяжестью этих побочных эффектов. При подозрении на желудочно-кишечную перфорацию или сепсис инфликсимаб применять нельзя.

При терапии ипилимумабом в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи тяжелой диареи или колита. Пациентов следует наблюдать на наличие признаков диареи и дополнительных симптомов колита, таких как боль в животе, слизь или кровь в стуле. Следует исключить инфекции и связанные с ними симптомы.

При терапии ипилимумабом в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи тяжелого пневмонита или интерстициального заболевания легких, включая случаи с летальным исходом. Пациентов следует наблюдать на наличие признаков и симптомов пневмонита, таких как одышка, гипоксия, рентгенографические изменения (например, затемнение по типу матового стекла, очаги воспаления). Следует исключить инфекции и связанные с заболеванием симптомы.

Серьезные побочные реакции со стороны печени, в т.ч. летальная печеночная недостаточность, могут отмечаться спустя 3-9 недель после начала терапии ипилимумабом. Нарушение функции печени может протекать бессимптомно. Если у пациента выявлены повышение активности АЛТ и ACT или концентрации общего билирубина, следует исключить такие причины гепатотоксичности, как наличие инфекционного заболевания, прогрессирование онкологического заболевания или сопутствующую терапию и контролировать функцию печени до улучшения показателей печеночных трансаминаз и билирубина.

При терапии ипилимумабом в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи тяжелого гепатита. Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков и симптомов гепатита, таких как повышение уровня трансаминаз и общего билирубина. Следует исключить инфекции и связанные с заболеванием симптомы.

Ипилимумаб в качестве монотерапии или в комбинации с ниволумабом следует назначать с осторожностью у пациентов, у которых ранее отмечались тяжелые или жизнеугрожающие нежелательные кожные реакции при лечении иными иммуностимулирующими противоопухолевыми препаратами.

При монотерапии ипилимумабом возможно развитие серьезных неврологических побочных реакций: синдром Гийена-Барре (в т.ч. с летальным исходом), myasthenia gravis, мышечная слабость, сенсорная невропатия.

При терапии ипилимумабом в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи тяжелого нефрита и почечной дисфункции, поэтому пациенты должны наблюдаться на наличие их признаков и симптомов. У большинства пациентов отмечено бессимптомное повышение сывороточного креатинина. Следует исключить этиологию, связанную с заболеванием.

Ипилимумаб может вызывать воспаление органов внутренней секреции, нарушение их функции: гипофизит, гипопитуитаризм, недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз. У пациентов могут наблюдаться неспецифические симптомы, которые могут напоминать другие заболевания, такие как метастазы в мозг или проявления основного заболевания. Основными симптомами являются головная боль и усталость. Могут отмечаться также нарушения полей зрения, изменения поведения, нарушение электролитного баланса, снижение АД. Следует исключить симпато-адреналовый криз как причину появления этих симптомов.

При терапии ипилимумабом в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи тяжелой эндокринопатии, включая гипотиреоз, гипертиреоз, недостаточность коры надпочечников (включая вторичную недостаточность коры надпочечников), гипофизит (включая гипопитуитаризм), сахарный диабет и диабетический кетоацидоз. Пациентов необходимо наблюдать на наличие признаков и симптомов эндокринопатий и изменения функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически во время лечения и основываясь на клинической оценке). У пациентов может отмечаться усталость, головная боль, изменение психического состояния, боль в животе, необычный ритм работы кишечника и гипотензия или неспецифические симптомы, которые могут иметь сходство с другими состояниями, такими как метастазы в головной мозг или сопутствующие заболевания. В случае отсутствия выявления иной этиологии, признаки и симптомы эндокринопатий должны считаться иммуноопосредованными.

Редкие случаи миотоксичности (миозит, миокардит, рабдомиолиз), некоторые со смертельным исходом, отмечались при применении ипилимумаба в комбинации с ниволумабом. В случае развития признаков и симптомов миотоксичности необходимо осуществлять тщательный мониторинг пациентов, а также незамедлительно направить их на дополнительное обследование и лечение к соответствующему специалисту. В зависимости от тяжести миотоксичности применение ипилимумаба в комбинации с ниволумабом необходимо приостановить или прекратить.

Ипилимумаб может вызывать тяжелые инфузионные реакции. В случае развития тяжелой инфузионной реакции инфузию ипилимумаба или ипилимумаба в комбинации с ниволумабом следует прекратить и назначить соответствующее медикаментозное лечение.

Врач должен принимать во внимание эффект отсроченного действия ипилимумаба в комбинации с ниволумабом при принятии решения о начале терапии у пациентов с быстро прогрессирующим заболеванием.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Ввиду возможного появления нежелательных реакций, таких как утомляемость, пациентам следует воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в период лечения ипилимумабом до установления факта, что данные побочные реакции у них отсутствуют.

При назначении Тонокардина больным с нарушениями функции печени или при его назначении в комбинации с препаратами, неблагоприятно влияющими на печень, необходимо соблюдать меры предосторожности.

Постепенное снижение давления и ортостатические проявления в начале действия препарата аналогичны таковым при применении других постсинаптических селективных блокаторов α₁ - адренорецепторов.

В отличие от неселективных альфа-адреноблокаторов, при длительном лечении Тонокардином привыкания не наступает, а тахикардия проявляется редко.

Использование в педиатрии

Данных о безопасности и эффективности применения препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не имеется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В начале курса лечения рекомендуется воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, в частности, от управления транспортными средствами и механизмами.

В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия следует избегать применения ГКС перед назначением терапии ипилимумабом. После начала терапии ипилимумабом ГКС и другие иммунодепрессанты могут применяться для коррекции иммуноопосредованных побочных реакций, вызванных воздействием препарата на иммунную систему. Применение системных ГКС после начала лечения препаратом не влияет на эффективность препарата.

Пациенты, одновременно получающие ипилимумаб и антикоагулянты, должны находиться под тщательным наблюдением, т.к. повышается риск желудочно-кишечных кровотечений.

Не отмечено неблагоприятного взаимодействия при одновременном применении Тонокардина с тиазидными диуретиками, фуросемидом, бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, ингибиторами АПФ, НПВС, антибиотиками, пероральными гипогликемическими препаратами, непрямыми антикоагулянтами и урикозурическими препаратами.

Тонокардин не влияет на связывание с белками плазмы дигоксина, фенитоина, варфарина, индометацина.

Симптомы: выраженное снижение АД.

Лечение: пациенту следует немедленно придать горизонтальное положение с приподнятыми ногами. При необходимости показано введение вазопрессорных препаратов. Гемодиализ неэффективен.