Ервой и Эксанта

В качестве монотерапии при неоперабельной или метастатической меланоме у взрослых пациентов и детей в возрасте 12 лет и старше; в комбинации с ниволумабом при неоперабельной или метастатической меланоме у взрослых пациентов.

• профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов после плановых операций по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов.

Вводят путем в/в инфузии.

Рекомендуемая доза составляет 3 мг/кг массы тела в виде 90-минутной инфузии. Интервалы между введениями и продолжительность курса лечения устанавливаются в соответствии со схемой лечения.

Лечение следует начинать только после завершения операции. Сначала вводят п/к раствор для иньекций - Эксанта СК в дозе 3 мг/0.3 мл (мелагатран), затем назначают Эксанту в таблетках по 24 мг (ксимелагатран).

Раствор для п/к инъекций

Первая инъекция Эксанты СК в дозе 3 мг/0.3 мл должна быть введена п/к не ранее 4 ч и не позднее 8 ч от момента завершения операции, при условии адекватного гемостаза во время операции. Следует строго соблюдать указанное время введения первой дозы. Дозу следует вводить два раза в день в течение 1-2 дней, пока пациент не сможет принимать таблетки перорально.

Таблетки

Прием Эксанты в дозе 24 мг по 1 таб. 2 раза/сут может заменить инъекции мелагатрана уже на следующий день после операции. Таблетки можно принимать вместе с пищей и натощак.

Рекомендуемая общая продолжительность лечения составляет 8-11 дней. Ввиду отсутствия в настоящее время данных об эффективности и безопасности приема препарата с целью профилактики более 11 дней, продолжительность лечения Эксантой СК с последующим приемом таблеток Эксанта в дозе 24 мг не должна превышать 11 дней.

Ввиду отсутствия в настоящее время данных об эффективности и безопасности приема препарата с целью профилактики более 11 дней, продолжительность лечения Эксантой СК с последующим приемом таблеток Эксанта в дозе 24 мг не должна превышать 11 дней. В случае необходимости длительной антикоагулянтной терапии пациентов следует перевести на прием препаратов, для которых существует опыт длительной профилактики

Особые группы пациентов

Эксанта противопоказана пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

В настоящее время существует ограниченный клинический опыт применения Эксанты в рекомендуемых дозах у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина больше 30, но меньше 50 мл/мин). Следует соблюдать осторожность при применении препарата у данной группы пациентов.

В настоящее время опыт применения Эксанты в рекомендуемой дозе у пациентов старше 75 лет ограничен. Согласно имеющимся кинетическим данным, данной группе пациентов следует принимать Эксанту с осторожностью и под наблюдением специалистов.

Эксанта противопоказана пациентам с печеночной недостаточностью и/или пациентам, у которых до начала лечения уровень АЛТ превышал верхнюю границу нормы более чем в 2 раза. АЛТ необходимо определять до начала операции.

Опыт применения препарата пациентами с массой тела менее 50 кг в настоящий момент ограничен.

Имеющиеся клинические данные по применению Эксанты у пациентов с индексом массы тела более 35 кг/мг ограничены и не исключают возможность снижения эффективности лечения.

Эффективность и безопасность препарата у пациентов младше 18 лет не были изучены, в связи с этим препарат не рекомендуется принимать детям и подросткам.

Рекомендации по переходу между Эксантой и другими антикоагулянтамн гепарин/низкомолекулярный гепарин (НМГ)

Пациенты, получающие гепарин/НМГ перед назначением мелагатрана/ксимелагатрана

Лечение Эксантой СК в виде п/к инъекций и последующий прием таблеток Эксанты можно начинать через 12 ч после введения последней дозы гепарина/НМГ. При необходимости продолжения профилактического лечения и перехода на гепарин/ НМГ, первая инъекция гепарина или НМГ должна быть сделана через 12 ч после приема последней дозы Эксанты.

Антагонисты витамина К (ВКА)

• пациенты, имеющие показания к длительному приему антагонистов витамина К до назначения мелагатрана/ксимелагатрана: учитывая вероятный риск развития кровотечения и отсутствие клинического опыта, эти пациенты должны переводиться на другие антагонисты, если важно обеспечить непрерывность терапии антикоагулянтами до операции.
• Перевод пациента на антагонисты витамина К после курса мелагатрана /ксимелагатрана: ввиду отсутствия данных о совместном применении антагонистов витамина К после использования Эксанты СК пациентов следует сначала перевести на гепарин/НМГ до начала терапии антагонистами витамина К и продолжать совместное введение гепарина/НМГ и антагонистов витамина К, пока не будет достигнуто стабильное поддержание MHO (Международное Нормализованное Отношение) в соответствующем диапазоне с помощью антагонистов витамина К.

Повышенная чувствительность к ипилимумабу; детский возраст до 12 лет; беременность; период грудного вскармливания.

• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• кровотечения, сопровождающиеся клиническими проявлениями;
• кровотечение или склонность к кровотечениям в связи с врожденными или приобретенными нарушениями коагуляции;
• органические заболевания с высоким риском развития кровотечения;
• печеночная недостаточность, а также превышение верхней границы нормы АЛТ более чем в 2 раза (АЛТ необходимо определять до операции);
• возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по клиническому применению);
• повышенная чувствительность к мелагатрану, ксимелагатрану или любому другому компоненту препарата.

Инфекции и инвазии: нечасто - сепсис, септический шок, менингит (асептический), гастроэнтерит, дивертикулит, инфекции мочевыводящих путей, инфекции дыхательных путей.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неустановленной природы: часто - боль в опухоли; нечасто - паранеопластический синдром.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, лимфопения; нечасто - нейтропения, тромбоцитопения, эозинофилия, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность; очень редко - анафилактические реакции (шок);

Со стороны эндокринной системы: часто - гипопитуитаризм (включая гипофизит), гипотиреоз; нечасто - недостаточность функции надпочечников, гипертиреоз, гипогонадизм.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита; часто - гипокалиемия, дегидратация; нечасто - гипонатриемия, алкалоз, гипофосфатемия, сидром лизиса опухоли.

Со стороны нервной системы: часто - спутанность сознания, периферическая сенсорная невропатия, головокружение, головные боли, летаргия; нечасто - изменение психического статуса, депрессия, снижение либидо, синдром Гийена-Барре, обморок, краниальная невропатия, отек мозга, периферическая невропатия, атаксия, тремор, миоклонус, нарушение речи.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, боль в глазах; нечасто - увеит, кровоизлияние в стекловидное тело, воспаление радужной оболочки глаза, снижение остроты зрения, ощущение инородного тела в глазу, конъюнктивит; очень редко - синдром Фогта-Коянаги-Хорада.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - снижение АД, гиперемия, "приливы" с ощущением жара; нечасто - аритмия, фибрилляция предсердий, васкулит, ангиопатия, периферическая ишемия, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, кашель; нечасто - дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, инфильтрация легких, отек легких, пневмонит, аллергический ринит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота; часто - желудочно-кишечное кровотечение, колит, запор, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, абдоминальные боли; нечасто - перфорация ЖКТ (в т.ч. перфорация толстой кишки, перфорация тонкой кишечники), перитонит (в т.ч. инфекционный), панкреатит (в т.ч. аутоиммунный), энтероколит, язва желудка, язва толстой кишки, эзофагит, кишечная непроходимость, воспаление слизистых оболочек.

Со стороны печени и желчных путей: часто - нарушение функции печени; нечасто - печеночная недостаточность, гепатит, гепатомегалия, желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - сыпь, зуд; часто - дерматит, эритема, витилиго, крапивница, алопеция, ночная потливость, сухость кожи; нечасто - токсический эпидермальный некролиз (включая синдром Стивенса-Джонсона), лейкоцитокластический васкулит, эксфолиация кожи, экзема, изменение цвета волос.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, артралгия, костно-мышечная боль, мышечные спазмы; нечасто - ревматическая полимиалгия, артрит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - почечная недостаточность, гломерулонефрит, ацидоз почечных канальцев.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - аменорея.

Прочие: очень часто - усталость, реакции в месте введения, пирексия; часто - озноб, астения, отеки, боли, гриппоподобное состояние; нечасто - полиорганная недостаточность, реакции на введение препарата; редко - синдром системной воспалительной реакции.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение активности АЛТ, ACT, повышение концентрации общего билирубина в крови, повышение активности ЩФ, снижение массы тела; нечасто - повышение активности ГГТ, повышение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации ТТГ в крови, снижение концентрации кортизола в крови, снижение концентрации АКТГ в крови, повышение активности липазы, повышение активности амилазы в крови, снижение концентрации тестостерона в крови; редко - аномальное содержание пролактина в крови.

Неблагоприятные явления, наблюдавшиеся у пациентов, получавших лечение мелагатран/ксимелагатран в исследовании METHRO III (1406 участников), с частотой более 2% для случаев, не связанных с кровотечением, и независимо от наличия причинной связи с приемом препарата, представлены в таблице.

Большинство наблюдавшихся неблагоприятных явлений можно отнести на счет хирургического вмешательства и механизма действия препарата.

Безопасность мелагатрана с последующим приемом ксимелагатана, при дозировке эквивалентной рекомендуемой, изучалась у 4208 пациентов после больших плановых ортопедических операций на нижних конечностях при длительности лечения до 11 дней. При этом в случае начала применения препарата до операции частота кровотечений была выше, чем при начале лечения после операции. Частота других неблагоприятных явлений, не связанных с кровотечением, была сопоставимой.

При длительном приеме ксимелагатрана (более 2-х месяцев) чаще наблюдалось повышение уровня печеночных ферментов (преимущественно трансаминаз), у большинства пациентов повышение было обратимым в течение приблизительно 2 месяцев после окончания приема препарата.

Ипилимумаб является рекомбинантным человеческим моноклональным антителом, связывающимся с цитотоксическим Т-лимфоцит-ассоциированным антигеном 4 (CTLA-4). Ипилимумаб представляет собой иммуноглобулин G1 каппа (IgG1κ), который производится методом генной инженерии на выделенной культуре клеток млекопитающих; приблизительная молекулярная масса составляет 148 кДа.

CTLA-4 является ключевым регулятором активации Т-лимфоцитов. Ипилимумаб является ингибитором CTLA-4. Ипилимумаб блокирует тормозные сигналы каскада CTLA-4, увеличивая количество противоопухолевых Т-хэлперов, которые в свою очередь вызывают рост числа прямых Т-киллеров. Показано, что блокада CTLA-4 также уменьшает регуляторную функцию Т-клеток, что может приводить к усилению иммунного противоопухолевого ответа. Ипилимумаб может селективно уменьшать количество Т-регуляторных клеток в области опухоли, приводя к росту отношения противоопухолевых Т-хэлперов к Т-регуляторам, что способствует гибели опухолевых клеток.

Мелагатран - мощный, конкурентный и обратимый прямой ингибитор альфа-тромбина с небольшим размером молекулы. Альфа-тромбин - это сериновая протеаза, которая конвертирует превращение фибриногена в фибрин в коагуляционном каскаде. Таким образом ингибирование тромбина предотвращает развитие тромба.

Мелагатран ингибирует как свободный, так и связанный с фибрином тромбин, а также тромбин-индуцированную агрегацию тромбоцитов.

Ксимелагатран является предшественником мелагатрана, после приема внутрь подвергается биотрансформации с образованием активного мелагатрана. При применении рекомендуемой профилактической дозы препарата, стандартные тесты коагуляции, такие как протромбиновое время (ПВ) и время частичной активации тромбопластина (АЧТВ), обладают относительно низкой чувствительностью для оценки активности мелагатрана, поэтому они не подходят для оценки статуса коагуляции.

В экспериментах была установлена прямая взаимосвязь между концентрацией мелагатрана в плазме и временем свертывания с экарином, но при этом концентрация в плазме не позволяла достоверно предсказывать индивидуальный риск развития кровотечения.

Эффективность и безопасность мелагатрана/ксимелагатрана изучалась в сравнении с эноксапарином для профилактики случаев тромбоэмболии (исследование METHRO III), а именно проксимального и дистального тромбозов глубоких вен, а также легочной эмболии после больших плановых ортопедических операций (эндопротезирование тазобедренного или коленного суставов). В исследовании участвовало 2874 пациента старше 18 лет (1439 в группе мелагатран/ксимелагатран; 1435 в группе эноксапарина).

Введение мелагатрана в дозе 3 мг /0.3 мл в виде п/к инъекций начинали не ранее, чем через 4 ч после окончания операции и продолжали в течение 1-2 дней 2 раза/сут; затем переводили на ксимелагатран (по 24 мг 2 раза/сут) с того момента, как только пациент был в состоянии принимать препарат перорально. Эноксапарин применяли по 40 мг 1 раз/сут в виде подкожной инъекции, первая доза вводилась за день до предстоящей операции.

Лечение обоими препаратами продолжалось в течение 8-10 дней без коррекции дозы в зависимости от данных мониторинга коагуляции.

При введении первой дозы мелагатрана не ранее чем через 4 ч после окончания операции (медиана времени введения первой дозы от окончания операции 8 ч) риск проксимальной тромбоэмболии в случае применения мелагатрана/ксимелагатрана составил 5.7% (95% ДИ 4.3-7.1%) против 6.2% у эноксапарина (95% ДИ 4.3-7.7%). Тем самым доказана сравнимая эффективность мелагатрана/ксимелагатрана по сравнению с эноксапарином.

Общий риск тромбоэмболии в группе мелагатрана/ксимелагатрана составил 31% (95% ДИ 28.3-33.7%) против 27.3% в группе эноксапарина (95% ДИ 24.6-29.9%), различие статистически недостоверно (р=0.052).

Частота случаев симптоматической тромбоэмболии в течение всего исследования была схожей в двух группах (1.8% и 2.2%, соответственно).

Более высокая частота дистальных тромбозов глубоких вен (4.1%; 95% ДИ 0.8-7.5%) наблюдалась при применении мелагатрана/ксимелагатрана в сравнении с эноксапарином, однако клиническое значение этого наблюдения не известно.

Частота тяжелых кровотечений при применении мелагатрана/ксимелагатрана была 1.4% (95% ДИ 0.88-2.2%), против 1.7% при применении эноксапарина (95% ДИ 1.05-2.47%). Процент гетеро-трансфузий был достоверно ниже (р=0,001) в группе мелагатран/ксимелагатран (33.3%; 95% ДИ 30.8-35.8% ), чем в группе эноксапарина (39.3%; 95% ДИ 36.7-41.9%).

При введении первой дозы мелагатрана в интервале от 4 до 8 ч после завершения операции риск развития проксимального тромбоза глубоких вен и/или легочной эмболии составил 5.6% (611 пациентов, 95% ДИ 3.88-7.69%), общий риск возникновения тромбоэмболии составил 27.2.% (613 пациентов, 95% ДИ 23.8-31%). Тем самым доказана сравнимая эффективность мелагатрана/ксимелагатрана по сравнению с эноксапарином. У пациентов, получавших первую дозу мелагатрана в интервале от 4 до 8 ч после завершения операции, частота сильных кровотечений была больше (1.6%; 95% ДИ 0.83-2.78%) по сравнению с пациентами, которым вводили первую дозу мелагатрана позднее 8 ч после окончания операции (1.23%; 95% ДИ 0.53-2.41%). Это незначительное увеличение частоты сильных кровотечений не вызывало увеличения потребности в проведении гетерологических трансфузий, количество которых было меньше при введении первой дозы через 4-8 ч после завершения операции (31.8%; 95% ДИ 28.5-35.2), чем при введении первой дозы позднее 8 ч после операции (35%; 95% ДИ 31.4-38.8). Независимо от времени введения первой дозы мелагатран/ксимелагатран вызывал сравнимое с эноксапарином число сильных кровотечений, при этом требовалось достоверно меньше гетерологических трансфузий, чем в группе эноксапарина.

Установлено, что в диапазоне доз от 0.3 до 10 мг/кг C_max и C_min, а также AUC пропорциональны введенной дозе. При повторном введении каждые 3 недели клиренс не зависел от времени; минимальная системная кумуляция наблюдалась при индексе кумуляции 1.5 и менее. C_ss ипилимумаба в плазме достигалась при введении 3-й дозы.

На основании данных популяционного фармакокинетического анализа ипилимумаба достигались следующие средние значения (коэффициент изменчивости, %): средний конечный Т_1/2 составил 15.4 сут (34.4%); средний системный клиренс - 16.8 мл/ч (38.1%); средний V_d при равновесной концентрации - 7.47 л (10.1%). При введении в дозе 3 мг/кг средняя C_ss^min ипилимумаба (коэффициент изменчивости, %) в плазме крови составляла 19.4 мкг/мл (74.6%).

AUC у детей в возрасте 12 лет и старше сопоставима с показателями у взрослых, получавших такую же дозу (мг/кг) препарата. Среднее геометрическое значение клиренса у детей в возрасте 12 лет и старше составляло 8.72 мл/ч.

Ксимелагатран является предшественником мелагатрана, после приема внутрь он подвергается биотрансформации с образованием активного вещества мелагатрана.

Абсорбция

После перорального приема ксимелагатран быстро всасывается и биотрансформируется в мелагатран путем деэтерификации эстеразами и восстановления. Фермент, участвующий в процессе восстановления ксимелагатрана в мелагатран не идентифицирован, вместе с тем установлено, что в восстановлении не участвует изоэнзим CYP450.

C_max мелагатрана в плазме достигается примерно через 2 ч после приема.

Биодоступность мелагатрана после приема внутрь составляет 23% и не зависит от приема пищи. Прием пищи вызывает задержку абсорбции ксимелагатрана примерно на 1 ч. Равновесная концентрация мелагатрана в плазме достигается в течение 24 ч.

Распределение

T_1/2 мелагатрана после перорального применения ксимелагатрана больше, чем после подкожной инъекции мелагатрана из-за большего (примерно в 2 раза) распределения мелагатрана (около 30-40 л)

Предполагается, что более липофильный ксимелагатран распределяется в недоступные для мелагатрана ткани, где происходит биопревращение ксимелагатрана в мелагатран, что приводит к большему объему распределения мелагатрана. Связывание мелагатрана с белками плазмы низкое (меньше 15%), поэтому взаимодействие с другими лекарственными средствами путем вытеснения из связи с белками маловероятны.

Метаболизм и выведение

Ксимелагатран быстро биотрансформируется в мелагатран - главную активную форму препарата в плазме. Образуются также два промежуточных метаболита, один из которых имеет тромбин-ингибиторную активность, схожую с мелагатраном, другой метаболит неактивен. Концентрация метаболитов в плазме низкая; они быстро конвертируются в мелагатран. Ксимелагатран метаболизируется в печени, легких, кишечнике и почках. Мелагатран не подвергается дальнейшей биотрансформации и, в основном, выделяется в неизмененном виде с мочой со скоростью, пропорциональной клубочковой фильтрации. Экспозиция мелагатрана после перорального приема ксимелагатрана является воспроизводимой и коррелирует с функцией почек.

Прием алкоголя не влияет на фармакокинетические свойства ксимелагатрана. Исследования in vitro показали отсутствие ингибирования CYP1A2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4. Вероятность взаимодействия с CYP2B6 и CYP2C8 не изучалась.

Особые группы пациентов

Биодоступность мелагатрана после перорального приема ксимелагатрана у пациентов с почечной недостаточностью выше (21.5%), чем у пациентов с нормальной функцией почек (15.8%).

Существует прямая взаимосвязь между функцией почек и клиренсом мелагатрана. У пациентов с тяжелой формой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) экспозиция ксимелагатрана (AUC) при пероральном применении увеличивается почти в 6 раз (при п/к инъекции мелагатрана в 4 раза, а T_1/2 препарата увеличивается в 3 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Исследования фармакокинетики у пожилых пациентов (24 пациента в возрасте от 56 до 71 года) показали увеличение значений AUC на 50%-60% и увеличение C_max в плазме мелагатрана более, чем на 20% после приема одной дозы мелагатрана или ксимелагатрана по сравнению с молодыми добровольцами.

Кинетика мелагатрана после нескольких приемов препарата оценивалась в ходе популяционных исследований у пожилых пациентов (до 90 лет) с клиренсом креатинина более 30 мл/мин. Уменьшение клиренса мелагатрана коррелировало с уменьшением клиренса креатинина.

Выявлены незначительные изменения экспозиции мелагатрана после перорального приема ксимелагатрана 12 пациентами с умеренным нарушением функции печени по сравнению с 12 пациентами контрольной группы после коррекции по клиренсу креатинина.

Не отмечено значимых отличий фармакокинетики мелагатрана после перорального приема ксимелагатрана у пациентов с избыточным весом (индекс массы тела от 32 до 39 кг/м²) по сравнению с пациентами с нормальной массой тела, за исключением уменьшения AUC, связанного с увеличением клиренса креатинина.

После корректировки по весу, не наблюдалась зависимости фармакокинетики мелагатрана от пола.

Не наблюдалась зависимости фармакокинетики мелагатрана от этнической принадлежности.

Применение ипилимумаба при беременности противопоказано.

Во время лечения у женщин детородного возраста рекомендуется применение контрацепции.

Ввиду потенциальной опасности развития серьезных побочных реакций у ребенка применение ипилимумаба в период грудного вскармливания противопоказано.

Клинических данных по безопасности применения ксимелагатрана у беременных нет. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность при дозах, вызывающих кровотечение у матери. Потенциальный риск воздействия для людей не известен.

Эксанту не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальное преимущество применения препарата оправдывает возможный риск для плода.

Мелагатран, активная форма ксимелагатрана, выделяется с молоком в незначительном количестве. При применении Эксанты рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется.

С осторожностью следует назначать ипилимумаб при тяжелых аутоиммунных заболеваниях в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни; при нарушениях функции печени (активность печеночных трансаминаз в 5 раз или более превышает ВГН; концентрация билирубина более чем в 3 раза превышает ВГН).

Перед началом курса, а также перед каждым введением препарата следует проводить оценку функции печени и щитовидной железы.

Перед каждым введением препарата и на протяжении всего курса лечения препаратом необходимо проводить обследование для выявления иммуноопосредованных нежелательных реакций, в т.ч. диареи и колитов.

Ипилимумаб может вызывать тяжелые, в т.ч. с летальным исходом, побочные реакции, обусловленные влиянием на иммунную систему и специфическим механизмом его действия. Побочные реакции, обусловленные воздействием на иммунную систему, могут затрагивать ЖКТ, печень, кожу, нервную систему, органы эндокринной системы и другие системы органов. Они могут быть тяжелыми или жизнеугрожающими и развиваются обычно во время индукционной терапии, однако отмечены также случаи их появления спустя месяцы после введения последней дозы препарата.

При комбинированной терапии ипилимумабом с ниволумабом отмечались побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, включая легочную эмболию; необходим постоянный мониторинг пациентов на предмет возникновения побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также за клиническими признаками, симптомами и лабораторными показателями, указывающими на нарушения электролитного баланса и обезвоживание до и во время лечения. Терапию ипилимумабом в комбинации с ниволумабом следует прекратить при развитии опасных для жизни или рецидивирующих тяжелых сердечных и легочных побочных реакций. Пациенты должны находиться под непрерывным контролем (как минимум 5 месяцев после введения последней дозы), т.к. нежелательные реакции, обусловленные воздействием ипилимумаба или ниволумаба, могут развиться в любой момент во время применения или после отмены терапии.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с целью выявления симптомов, которые могут указывать на иммуноопосредованные колит или перфорацию органов ЖКТ (диарея, повышение количества дефекаций, абдоминальные боли, примесь крови в кале, с повышением или без повышения температуры тела). Пациентов, у которых появились диарея или колит после введения препарата, следует тщательно наблюдать. Следует исключить инфекционную или другую этиологию описанных симптомов. Методы коррекции диареи и колита определяются тяжестью этих побочных эффектов. При подозрении на желудочно-кишечную перфорацию или сепсис инфликсимаб применять нельзя.

При терапии ипилимумабом в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи тяжелой диареи или колита. Пациентов следует наблюдать на наличие признаков диареи и дополнительных симптомов колита, таких как боль в животе, слизь или кровь в стуле. Следует исключить инфекции и связанные с ними симптомы.

При терапии ипилимумабом в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи тяжелого пневмонита или интерстициального заболевания легких, включая случаи с летальным исходом. Пациентов следует наблюдать на наличие признаков и симптомов пневмонита, таких как одышка, гипоксия, рентгенографические изменения (например, затемнение по типу матового стекла, очаги воспаления). Следует исключить инфекции и связанные с заболеванием симптомы.

Серьезные побочные реакции со стороны печени, в т.ч. летальная печеночная недостаточность, могут отмечаться спустя 3-9 недель после начала терапии ипилимумабом. Нарушение функции печени может протекать бессимптомно. Если у пациента выявлены повышение активности АЛТ и ACT или концентрации общего билирубина, следует исключить такие причины гепатотоксичности, как наличие инфекционного заболевания, прогрессирование онкологического заболевания или сопутствующую терапию и контролировать функцию печени до улучшения показателей печеночных трансаминаз и билирубина.

При терапии ипилимумабом в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи тяжелого гепатита. Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков и симптомов гепатита, таких как повышение уровня трансаминаз и общего билирубина. Следует исключить инфекции и связанные с заболеванием симптомы.

Ипилимумаб в качестве монотерапии или в комбинации с ниволумабом следует назначать с осторожностью у пациентов, у которых ранее отмечались тяжелые или жизнеугрожающие нежелательные кожные реакции при лечении иными иммуностимулирующими противоопухолевыми препаратами.

При монотерапии ипилимумабом возможно развитие серьезных неврологических побочных реакций: синдром Гийена-Барре (в т.ч. с летальным исходом), myasthenia gravis, мышечная слабость, сенсорная невропатия.

При терапии ипилимумабом в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи тяжелого нефрита и почечной дисфункции, поэтому пациенты должны наблюдаться на наличие их признаков и симптомов. У большинства пациентов отмечено бессимптомное повышение сывороточного креатинина. Следует исключить этиологию, связанную с заболеванием.

Ипилимумаб может вызывать воспаление органов внутренней секреции, нарушение их функции: гипофизит, гипопитуитаризм, недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз. У пациентов могут наблюдаться неспецифические симптомы, которые могут напоминать другие заболевания, такие как метастазы в мозг или проявления основного заболевания. Основными симптомами являются головная боль и усталость. Могут отмечаться также нарушения полей зрения, изменения поведения, нарушение электролитного баланса, снижение АД. Следует исключить симпато-адреналовый криз как причину появления этих симптомов.

При терапии ипилимумабом в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи тяжелой эндокринопатии, включая гипотиреоз, гипертиреоз, недостаточность коры надпочечников (включая вторичную недостаточность коры надпочечников), гипофизит (включая гипопитуитаризм), сахарный диабет и диабетический кетоацидоз. Пациентов необходимо наблюдать на наличие признаков и симптомов эндокринопатий и изменения функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически во время лечения и основываясь на клинической оценке). У пациентов может отмечаться усталость, головная боль, изменение психического состояния, боль в животе, необычный ритм работы кишечника и гипотензия или неспецифические симптомы, которые могут иметь сходство с другими состояниями, такими как метастазы в головной мозг или сопутствующие заболевания. В случае отсутствия выявления иной этиологии, признаки и симптомы эндокринопатий должны считаться иммуноопосредованными.

Редкие случаи миотоксичности (миозит, миокардит, рабдомиолиз), некоторые со смертельным исходом, отмечались при применении ипилимумаба в комбинации с ниволумабом. В случае развития признаков и симптомов миотоксичности необходимо осуществлять тщательный мониторинг пациентов, а также незамедлительно направить их на дополнительное обследование и лечение к соответствующему специалисту. В зависимости от тяжести миотоксичности применение ипилимумаба в комбинации с ниволумабом необходимо приостановить или прекратить.

Ипилимумаб может вызывать тяжелые инфузионные реакции. В случае развития тяжелой инфузионной реакции инфузию ипилимумаба или ипилимумаба в комбинации с ниволумабом следует прекратить и назначить соответствующее медикаментозное лечение.

Врач должен принимать во внимание эффект отсроченного действия ипилимумаба в комбинации с ниволумабом при принятии решения о начале терапии у пациентов с быстро прогрессирующим заболеванием.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Ввиду возможного появления нежелательных реакций, таких как утомляемость, пациентам следует воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в период лечения ипилимумабом до установления факта, что данные побочные реакции у них отсутствуют.

Пациенты должны быть предупреждены о необходимости строгого соблюдения рекомендованного режима дозирования препарата и продолжительности лечения. В случае приема первой дозы через 8-12 ч после завершения операции наблюдалась более высокая частота дистальных тромбозов глубоких вен при применении мелагатрана/ксимелагатрана по сравнению с эноксапарином.

Также наблюдалась негативная тенденция увеличения частоты дистальных тромбозов глубоких вен при приеме первой дозы мелагатрана через 4-8 ч после завершения операции. Однако клиническая значимость этих данных не известна.

Эффективность и безопасность применения мелагатрана/ксимелагатрана для операций при переломе бедра не были изучены.

Уровень АЛТ необходимо определить до начала операции.

В связи с риском развития кровотечения не следует принимать совместно с Эксантой СК следующие препараты:

• АВК;
• нефракционированный гепарин и его производные;
• НМГ;
• фондапаринукс;
• дезирудин;
• тромболитики;
• антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa;
• клопидогрел;
• тиклопидин;
• АСК в дозе более 500 мг/сут;
• дипиридамол;
• сульфинпиразон.

Необходимо тщательное клиническое наблюдение (контролирование признаков кровотечения и/или анемии) и измерение уровня гемоглобина во время операции, после проведения операции, а также в течение всего периода лечения, особенно в следующих ситуациях, приводящих к увеличению риска кровотечения:

• заболевания, связанные с увеличением риска кровотечения: такие как врожденное или приобретенное нарушение коагуляции, тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов, язвенные поражения ЖКТ в стадии обострения, а также проведение биопсии, недавние серьезные травмы или внутричерепные кровотечения, недавние хирургические вмешательства на головном или спинном мозге и офтальмологические операции;
• АСК в качестве антиагрегантного средства (в дозе менее 500 мг/сут), НПВС и декстран следует принимать с осторожностью. В случае необходимости совместного применения этих препаратов, их прием должен проходить под строгим контролем;
• возможно увеличение риска развития кровотечения при совместном применении ксимелагатрана и эритромицина;
• бактериальный эндокардит.

Почечная недостаточность

Мелагатран, в основном, выводится почками. Пациенты с нарушением функции почек при применении мелагатрана подвержены повышенному риску развития кровотечения.

Эксанта противопоказана пациентам с тяжелой формой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

Существует ограниченный опыт применения препарата в рекомендуемой дозе пациентами с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина больше 30, но меньше 50 мл/мин). Таким пациентам Эксанту следует применять с осторожностью, при тщательном наблюдении с целью выявления признаков кровотечения и/или анемии и мониторинг функции почек в течение всего периода лечения.

Пациенты пожилого возраста

Имеются ограниченные клинические данные по применению рекомендуемого режима дозирования Эксанты у пациентов пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста возможна замедленная элиминация и увеличение экспозиции мелагатрана, особенно в послеоперационный период. На основании имеющихся фармакокинетических данных назначать Эксанту пациентам старше 75 лет следует с осторожностью.

Тщательное клиническое наблюдение с целью выявления признаков кровотечения и/или анемии и мониторинг функции почек рекомендуются на протяжении всего лечения, особенно при наличии в анамнезе дополнительного фактора риска развития кровотечения.

Низкий вес

Данные по применению Эксанты пациентами с массой тела менее 50 кг ограничены. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата данной группе пациентов в связи с повышенным риском развития кровотечения.

Эпидуральная или спинальная анестезия/спинномозговая пункция

При применении подкожно Эксанты СК с последующим приемом таблеток Эксанта в дозе 24 мг совместно с проведением эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции не исключается возможность появления эпидуралыгой либо спинномозговой гематомы, которая может повлечь за собой продолжительный или постоянный паралич.

Такое развитие событий является редким, но его риск может быть выше при применении в послеоперационном периоде постоянного эпидурального катетера, либо при совместном применении других препаратов, влияющих на гемостаз.

Риск также может увеличиваться при травматичной или повторной пункции.

Если были введены постоянные катетеры, их нельзя извлекать ранее 8 ч с момента введения последней дозы Эксанты.

Следующую дозу Эксанты следует применять не ранее чем через 1- 2 ч после удаления постоянного катетера.

У пациентов необходимо проводить частую оценку неврологического статуса с целью выявления признаков или симптомов неврологических нарушений.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния Эксанты на способность управлять автомобилем или работать с механизмами не проводились.

В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия следует избегать применения ГКС перед назначением терапии ипилимумабом. После начала терапии ипилимумабом ГКС и другие иммунодепрессанты могут применяться для коррекции иммуноопосредованных побочных реакций, вызванных воздействием препарата на иммунную систему. Применение системных ГКС после начала лечения препаратом не влияет на эффективность препарата.

Пациенты, одновременно получающие ипилимумаб и антикоагулянты, должны находиться под тщательным наблюдением, т.к. повышается риск желудочно-кишечных кровотечений.

При одновременном применении Эксанты и препаратов, влияющих на гемостаз или коагуляцию, существенно увеличивается риск развития кровотечения.

Нельзя назначать совместно с Эксантой следующие препараты: ВКА, нефракционированный гепарин и его производные, НМГ, фондапаринукс, дезирудин, тромболитики, антагонисты рецептора GPIIb/IHa, клопидогрел, тиклопидин, АСК (в дозе более 500 мг/сут), дипиридамол, сульфинпиразон.

Аспирин (в качестве антиагрегантного средства в дозе менее 500 мг/сут), НПВС и декстран следует принимать с осторожностью по причине потенциального увеличения риска развития кровотечения при одновременном применении с Эксантой.В случае необходимости совместного применения этих препаратов, их прием должен проходить под тщательным наблюдением.

Исследования по взаимодействию in vitro не выявили ингибирования основных изоферментов цитохрома Р450, отвечающих за метаболизм многих лекарственных средств. Эти результаты получили подтверждение в исследованиях in vivo, проведенных на здоровых добровольцах, которые показали отсутствие взаимодействия между ксимелагатраном и следующими препаратами: нифедипин (CYP3A4), диазепам (CYP2C19 и CYP3A4), диклофенак (CYP2C9).

При одновременном приеме перорального ксимелагатрана и эритромицина возможно увеличение риска геморрагических осложнений. Механизм такого взаимодействия может включать в себя ингибирование транспортных белков, возможно Р-гликопротеина (P-gp).

Поэтому существует вероятность фармакокинетических взаимодействий: с ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp) (например, эритромицин, азитромицин, кларитромицин, циклоспорин), которые возможно приведут к увеличению экспозиции мелагатрана.

Антидот для Эксанты неизвестен.

Предполагается, что применение доз препарата выше рекомендуемых может привести к увеличению риска развития кровотечения.

В случае передозировки и связанных с ней геморрагических осложнений необходимо немедленно прекратить лечение и выяснить причины развития кровотечения. Поскольку мелагатран выводится почками, необходимо поддерживать адекватный диурез. T_1/2 мелагатрана после перорального применения короткий (4-5 ч). На остаточное антикоагулянтное действие указывает увеличение АЧТВ. Эффективен диализ.

При высоком риске развития угрожающих жизни кровотечений, может потребоваться соответствующее лечение: оперативный гемостаз или переливание крови и/или ее компонентов.