Ервой и Мавирет

В качестве монотерапии при неоперабельной или метастатической меланоме у взрослых пациентов и детей в возрасте 12 лет и старше; в комбинации с ниволумабом при неоперабельной или метастатической меланоме у взрослых пациентов.

• лечение хронического гепатита С у взрослых и детей с 12 лет.

Вводят путем в/в инфузии.

Рекомендуемая доза составляет 3 мг/кг массы тела в виде 90-минутной инфузии. Интервалы между введениями и продолжительность курса лечения устанавливаются в соответствии со схемой лечения.

Для приема внутрь.

Таблетки следует глотать целиком во время еды, не разжевывать, не раздавливать и не ломать.

Лечение препаратом Мавирет должно назначаться специалистом и проводиться под наблюдением врача, обладающего опытом лечения пациентов с хроническим гепатитом С.

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет

Рекомендуемая доза препарата Мавирет составляет 300 мг/120 мг в один прием (3 таб. по 100 мг/40 мг) 1 раз/сут.

В таблицах 6 и 7 представлена рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Мавирет на основе данных, полученных на популяции пациентов, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6, с компенсированным циррозом печени или без него.

Таблица 6. Рекомендуемая продолжительность лечения для пациентов, ранее не получавших лечение

Таблица 7. Рекомендуемая продолжительность лечения для пациентов, не ответивших на предыдущую терапию

¹ В клинических исследованиях пациенты получали предшествующую терапию, содержащую ледипасвир и софосбувир или даклатасвир с пегилированным интерфероном и рибавирином.

² В клинических исследованиях пациенты получали предшествующую терапию, содержащую симепревир и софосбувир, или симепревир, боцепревир, или телапревир с пегилированным интерфероном или рибавирином.

Пропуск приема препарата

В случае пропуска приема препарата Мавирет его можно осуществить в течение 18 ч после планового времени приема. Если с момента планового времени приема препарата Мавирет прошло более 18 ч, не следует принимать пропущенную дозу, а следующую дозу следует принять в обычное время по расписанию. Не следует принимать двойную дозу препарата.

Если в течение 3 ч после приема препарата Мавирет произошла рвота, необходимо принять дополнительную дозу препарата. Если рвота произошла позднее 3 ч после применения препарата Мавирет, прием дополнительной дозы не требуется.

Особые группы пациентов

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы препарата Мавирет не требуется.

У пациентов с почечной недостаточностью, включая пациентов на диализе, коррекция дозы препарата Мавирет не требуется.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата Мавирет не требуется. Препарат Мавирет не рекомендуется назначать пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью) и противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

У детей в возрасте 12 лет и старше коррекция дозы не требуется. Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения препарата Мавирет у детей в возрасте до 12 лет.

Пациенты после трансплантации печени или почки

Пациенты после трансплантации печени или почки могут применять препарат Мавирет в течение 12 недель (см. раздел "Особые указания"). В случае если пациенту назначена более длительная терапия (в течение 16 недель), и во время терапии была проведена трансплантация печени, то 16-недельный курс лечения должен быть доведен до конца.

Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1

Следует выполнять рекомендации, указанные в Таблицах 6 и 7. Рекомендации по дозированию препарата Мавирет при совместном применении с препаратами для терапии ВИЧ-1 представлены в разделе "Лекарственное взаимодействие".

Повышенная чувствительность к ипилимумабу; детский возраст до 12 лет; беременность; период грудного вскармливания.

• повышенная чувствительность к любому действующему веществу препарата или к любому из вспомогательных веществ;
• пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью);
• совместное применение со следующими препаратами: атазанавир, аторвастатин, симвастатин, дабигатрана этексилат, препаратами, содержащими эстрадиол, сильными индукторами Р-гликопротеина и CYP3A, например, рифампицин, карбамазепин, препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), фенобарбитал, фенитоин, примидон;
• детский возраст до 12 лет;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

Препарат Мавирет не рекомендуется применять совместно с омепразолом (40 мг), дарунавиром/ритонавиром, эфавирензом, лопинавиром/ритонавиром, ловастатином, циклоспорином (>100 мг/сут).

Препарат Мавирет следует применять с осторожностью со следующими препаратами: дигоксин, правастатин, розувастатин, флувастатин, питавастатин, такролимус.

Инфекции и инвазии: нечасто - сепсис, септический шок, менингит (асептический), гастроэнтерит, дивертикулит, инфекции мочевыводящих путей, инфекции дыхательных путей.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неустановленной природы: часто - боль в опухоли; нечасто - паранеопластический синдром.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, лимфопения; нечасто - нейтропения, тромбоцитопения, эозинофилия, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность; очень редко - анафилактические реакции (шок);

Со стороны эндокринной системы: часто - гипопитуитаризм (включая гипофизит), гипотиреоз; нечасто - недостаточность функции надпочечников, гипертиреоз, гипогонадизм.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита; часто - гипокалиемия, дегидратация; нечасто - гипонатриемия, алкалоз, гипофосфатемия, сидром лизиса опухоли.

Со стороны нервной системы: часто - спутанность сознания, периферическая сенсорная невропатия, головокружение, головные боли, летаргия; нечасто - изменение психического статуса, депрессия, снижение либидо, синдром Гийена-Барре, обморок, краниальная невропатия, отек мозга, периферическая невропатия, атаксия, тремор, миоклонус, нарушение речи.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, боль в глазах; нечасто - увеит, кровоизлияние в стекловидное тело, воспаление радужной оболочки глаза, снижение остроты зрения, ощущение инородного тела в глазу, конъюнктивит; очень редко - синдром Фогта-Коянаги-Хорада.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - снижение АД, гиперемия, "приливы" с ощущением жара; нечасто - аритмия, фибрилляция предсердий, васкулит, ангиопатия, периферическая ишемия, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, кашель; нечасто - дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, инфильтрация легких, отек легких, пневмонит, аллергический ринит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота; часто - желудочно-кишечное кровотечение, колит, запор, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, абдоминальные боли; нечасто - перфорация ЖКТ (в т.ч. перфорация толстой кишки, перфорация тонкой кишечники), перитонит (в т.ч. инфекционный), панкреатит (в т.ч. аутоиммунный), энтероколит, язва желудка, язва толстой кишки, эзофагит, кишечная непроходимость, воспаление слизистых оболочек.

Со стороны печени и желчных путей: часто - нарушение функции печени; нечасто - печеночная недостаточность, гепатит, гепатомегалия, желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - сыпь, зуд; часто - дерматит, эритема, витилиго, крапивница, алопеция, ночная потливость, сухость кожи; нечасто - токсический эпидермальный некролиз (включая синдром Стивенса-Джонсона), лейкоцитокластический васкулит, эксфолиация кожи, экзема, изменение цвета волос.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, артралгия, костно-мышечная боль, мышечные спазмы; нечасто - ревматическая полимиалгия, артрит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - почечная недостаточность, гломерулонефрит, ацидоз почечных канальцев.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - аменорея.

Прочие: очень часто - усталость, реакции в месте введения, пирексия; часто - озноб, астения, отеки, боли, гриппоподобное состояние; нечасто - полиорганная недостаточность, реакции на введение препарата; редко - синдром системной воспалительной реакции.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение активности АЛТ, ACT, повышение концентрации общего билирубина в крови, повышение активности ЩФ, снижение массы тела; нечасто - повышение активности ГГТ, повышение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации ТТГ в крови, снижение концентрации кортизола в крови, снижение концентрации АКТГ в крови, повышение активности липазы, повышение активности амилазы в крови, снижение концентрации тестостерона в крови; редко - аномальное содержание пролактина в крови.

Резюме профиля безопасности

Оценка безопасности препарата Мавирет у пациентов с компенсированной функцией печени (с циррозом печени или без него) была проведена по результатам регистрационных исследований фазы 2 и 3, в которых участвовали около 2300 взрослых пациентов, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6, получавших Мавирет в течение 8, 12 или 16 недель.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота ≥10%) были головные боли и утомляемость. Менее чем у 0.1% пациентов, получавших лечение препаратом Мавирет, развились серьезные нежелательные реакции (транзиторная ишемическая атака). Доля пациентов, которые окончательно прекратили получать лечение препаратом Мавирет по причине развития нежелательных реакций, составила 0.1%. Тип и тяжесть нежелательных реакций у пациентов с циррозом печени были сопоставимы с таковыми у пациентов без цирроза печени.

Таблица нежелательных реакций

У пациентов, получавших лечение препаратом Мавирет, сообщалось о развитии нежелательных реакций, представленных ниже. Список нежелательных реакций сгруппирован согласно классу систем органов и по частоте встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1000 до <1/100), редко (от >1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000).

Таблица 8. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при приеме препарата Мавирет

Описание отдельных нежелательных реакций

Нежелательные реакции у взрослых пациентов с тяжелым нарушением функции почек, включая пациентов на диализе

Безопасность препарата Мавирет у пациентов с хронической болезнью почек (стадия 4 или стадия 5, включая пациентов на диализе) и хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита С генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6 с компенсированной печеночной недостаточностью (с циррозом печени или без него) оценивалась у 104 пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов с тяжелым нарушением функции почек были кожный зуд (17.3%) и утомляемость (11.5%).

Нежелательные реакции у взрослых пациентов после трансплантации почек или печени

Безопасность препарата Мавирет оценивалась у 100 пациентов после трансплантации печени или почек, инфицированных вирусом гепатита С генотипами 1, 2, 3, 4 или 6 без цирроза печени. Общий профиль безопасности у пациентов после трансплантации печени или почек был сопоставим с профилем безопасности у пациентов в исследованиях 2 и 3 фазы. Наблюдались следующие нежелательные реакции с частотой равной или более 5% у пациентов, принимавших Мавирет в течение 12 недель: головная боль (17%), усталость (16%), тошнота (8%) и зуд (7%). У 81% пациентов, принимавших препарат Мавирет, отмечались нежелательные реакции легкой степени тяжести. У 2% пациентов наблюдались серьезные нежелательные реакции. Не было ни одного случая полной отмены препарата из-за нежелательных реакций.

Оценка безопасности у взрослых пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ-1

Общий профиль безопасности у пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ-1 был сравним с таковым у пациентов с моноинфекцией ВГС.

Повышение уровня билирубина в сыворотке крови

У 1% пациентов наблюдалось повышение уровня общего билирубина как минимум в 2 раза выше ВГН, что было связано с глекапревир-опосредованным ингибированием белков-переносчиков билирубина и метаболизма билирубина. Повышение уровня билирубина было бессимптомным, временным и обычно возникало на ранней стадии лечения. Повышение уровня билирубина возникало преимущественно за счет непрямой фракции и не было ассоциировано с повышением уровня АЛТ.

Нежелательные реакции у детей

Безопасность препарата Мавирет у детей, инфицированных ВГС генотипов 1-6, оценивалась в открытом исследовании 2/3 фазы с участием 47 пациентов в возрасте от 12 до 18 лет, получавших терапию в течение 8-16 недель. Нежелательные реакции, зафиксированные в ходе данного исследования, были сопоставимы с реакциями, наблюдаемыми у взрослых пациентов (см. таблицу 8).

Пострегистрационные данные

В результате пострегистрационного наблюдения при применении препарата Мавирет были выявлены нежелательные реакции. Т.к. данные реакции были получены добровольно от неопределенной группы пациентов, установить частоту этих реакций или их связь с приемом препарата Мавирет не представляется возможным.

Нарушения со стороны иммунной системы: ангионевротический отек.

Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: зуд.

Ипилимумаб является рекомбинантным человеческим моноклональным антителом, связывающимся с цитотоксическим Т-лимфоцит-ассоциированным антигеном 4 (CTLA-4). Ипилимумаб представляет собой иммуноглобулин G1 каппа (IgG1κ), который производится методом генной инженерии на выделенной культуре клеток млекопитающих; приблизительная молекулярная масса составляет 148 кДа.

CTLA-4 является ключевым регулятором активации Т-лимфоцитов. Ипилимумаб является ингибитором CTLA-4. Ипилимумаб блокирует тормозные сигналы каскада CTLA-4, увеличивая количество противоопухолевых Т-хэлперов, которые в свою очередь вызывают рост числа прямых Т-киллеров. Показано, что блокада CTLA-4 также уменьшает регуляторную функцию Т-клеток, что может приводить к усилению иммунного противоопухолевого ответа. Ипилимумаб может селективно уменьшать количество Т-регуляторных клеток в области опухоли, приводя к росту отношения противоопухолевых Т-хэлперов к Т-регуляторам, что способствует гибели опухолевых клеток.

Механизм действия

Мавирет – комбинация двух пангенотипных противовирусных средств прямого действия в фиксированных дозах – глекапревира (ингибитора протеазы NS3/4A) и пибрентасвира (ингибитора NS5A), воздействующих на различные этапы жизненного цикла вируса гепатита С.

Глекапревир

Глекапревир представляет собой ингибитор протеазы вируса гепатита С (ВГС) NS3/4A, которая необходима для протеолитического расщепления кодирующего вирус гепатита С полипротеина (для дальнейшего превращения в зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) и имеет важное значение для репликации вируса. В биохимических исследованиях глекапревир ингибировал протеолитическую активность рекомбинантных протеаз вируса гепатита С NS3/4A из клинических изолятов вируса генотипов 1a, 1b, 2a, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а со значениями IC₅₀ от 3.5 до 11.3 нМ.

Пибрентасвир

Пибрентасвир является пангенотипным ингибитором белка NS5A вируса гепатита С, который необходим для репликации вирусной РНК и сборки вириона. Механизм действия пибрентасвира был изучен в ходе исследований противовирусной активности на клеточных культурах и исследований по определению характера лекарственной резистентности.

Противовирусная активность

Значения ЕС₅₀ глекапревира и пибрентасвира против полноразмерных или гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из лабораторных штаммов, представлены в таблице 1.

Таблица 1. Активность глекапревира и пибрентасвира против клеточных линий репликона генотипов ВГС 1-6

Н/П – неприменимо.

Значения ЕС₅₀ глекапревира и пибрентасвира против гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из клинических изолятов, представлены в таблице 2.

Таблица 2. Активность глекапревира и пибрентасвира против гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из клинических изолятов вируса ВГС генотипов 1–6

Н/П – неприменимо.

Активность in vitro

Оценка комбинации глекапревира и пибрентасвира на репликонных клеточных культурах генотипа ВГС 1 не выявила каких-либо признаков антагонизма противовирусной активности.

Резистентность

В культуре клеток

Для репликонов был проведен фенотипический анализ аминокислотных замен в белках NS3 или NS5A, выделенных в культуре клеток или значимых для класса ингибиторов.

Замены, значимые для класса ингибиторов протеазы ВГС, в положениях 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 или 170 в белке NS3 не оказывают влияния на активность глекапревира. Для генотипа 2 аминокислотные замены в NS3 в положении 168 не оказывают влияния, в то время как некоторые замены в положении 168 вызывают снижение чувствительности к глекапревиру до 55 раз (генотипы 1, 3, 4) или снижение чувствительности более чем в 100 раз (генотип 6). Некоторые замены в положении 156 вызывают снижение чувствительности к глекапревиру более чем в 100 раз (генотипы 1–4). Аминокислотные замены в положении 80 не снижают чувствительность к глекапревиру, кроме замены Q80R в генотипе 3a, которая снижает чувствительность к глекапревиру в 21 раз.

Единичные замены, важные для класса ингибиторов протеазы NS5A в положениях 24, 28, 30, 31, 58, 92 или 93 в NS5A в генотипах 1–6 не оказывают никакого влияния на активность пибрентасвира. Например, в генотипе 3a аминокислотные замены A30K или Y93H не влияют на активность пибрентасвира. Некоторые комбинации замен в генотипах 1а и 3а (включая A30K+Y93H в генотипе 3а) демонстрируют снижение чувствительности к пибрентасвиру. В репликоне генотипа 3b присутствие встречающихся в природе полиморфизмов K30 и M31 в белке NS5A снижало чувствительность к пибрентасвиру в 24 раза по сравнению с активностью пибрентасвира в репликоне генотипа 3a.

Установлено, что в диапазоне доз от 0.3 до 10 мг/кг C_max и C_min, а также AUC пропорциональны введенной дозе. При повторном введении каждые 3 недели клиренс не зависел от времени; минимальная системная кумуляция наблюдалась при индексе кумуляции 1.5 и менее. C_ss ипилимумаба в плазме достигалась при введении 3-й дозы.

На основании данных популяционного фармакокинетического анализа ипилимумаба достигались следующие средние значения (коэффициент изменчивости, %): средний конечный Т_1/2 составил 15.4 сут (34.4%); средний системный клиренс - 16.8 мл/ч (38.1%); средний V_d при равновесной концентрации - 7.47 л (10.1%). При введении в дозе 3 мг/кг средняя C_ss^min ипилимумаба (коэффициент изменчивости, %) в плазме крови составляла 19.4 мкг/мл (74.6%).

AUC у детей в возрасте 12 лет и старше сопоставима с показателями у взрослых, получавших такую же дозу (мг/кг) препарата. Среднее геометрическое значение клиренса у детей в возрасте 12 лет и старше составляло 8.72 мл/ч.

Фармакокинетические свойства компонентов препарата Мавирет представлены в таблице 3.

Таблица 3. Фармакокинетические свойства компонентов препарата Мавирет у здоровых добровольцев

^a Медиана T_max у здоровых добровольцев после приема однократной дозы глекапревира и пибрентасвира.

^b Среднее системное воздействие при приеме с пищей со средним и высоким содержанием жиров.

^c Прием однократной дозы [¹⁴C] глекапревира или [¹⁴C] пибрентасвира в исследованиях массового баланса.

^d Окислительные метаболиты или их продукты обмена составляли 26% радиоактивной дозы. Метаболиты глекапревира в плазме не наблюдались.

У пациентов с хроническим гепатитом С без цирроза после 3 дней монотерапии либо только глекапревиром 300 мг/сут (N=6) или только пибрентасвиром 120 мг/сут (N=8) геометрическое среднее значение AUC₂₄ составило 13600 нг×ч/мл для глекапревира и 459 нг×ч/мл для пибрентасвира. Оценка фармакокинетических параметров с использованием популяционных фармакокинетических моделей имеет присущую им неопределенность из-за нелинейности дозы и перекрестного взаимодействия между глекапревиром и пибрентасвиром. Основываясь на популяционной фармакокинетической модели для препарата Мавирет при хроническом гепатите С, установившиеся значения AUC₂₄ для глекапревира и пибрентасвира были 4800 и 1430 нг×ч/мл у пациентов без цирроза (N=1804) и 10500 и 1530 нг×ч/мл у пациентов с циррозом печени (N=280) соответственно. По сравнению со здоровыми пациентами (N=230) популяционные оценки AUC₂₄,_ss были аналогичны (разница в 10%) для глекапревира и на 34% ниже для пибрентасвира у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С без цирроза.

Линейность/нелинейность

AUC глекапревира увеличивалась в степени большей, чем пропорциональная степень увеличения дозы (при приеме 1200 мг 1 раз/сут наблюдалась в 516 раз больше экспозиция, чем при приеме 200 мг 1 раз/сут). Данное явление может быть вызвано насыщением механизмов транспорта или эффлюксных переносчиков.

AUC пибрентасвира увеличивалась в степени большей, чем пропорциональная степень увеличения дозы до 120 мг (при приеме 120 мг 1 раз/сут наблюдалось увеличение экспозиции более чем в 10 раз по сравнению с приемом 30 мг 1 раз/сут), но установленная линейная фармакокинетика в дозах ≥120 мг. Нелинейное увеличение экспозиции <120 мг может быть связано с насыщением эффлюксных переносчиков.

Биодоступность пибрентасвира при взаимодействии с глекапревиром в 3 раза выше по сравнению с применением только пибрентасвира. У глекапревира наблюдалось меньшее влияние пибрентасвира.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Раса/этническая принадлежность. Не требуется коррекция дозы препарата Мавирет в зависимости от расы или этнической принадлежности.

Пол/масса тела. Не требуется коррекция дозы препарата Мавирет в зависимости от пола или массы тела.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста коррекция дозы препарата Мавирет не требуется. Популяционный фармакокинетический анализ ВГС-инфицированных пациентов в возрасте от 12 до 88 лет показал, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на действие глекапревира и пибрентасвира.

Дети. У детей в возрасте 12 лет и старше коррекция дозы препарата Мавирет не требуется. Содержание глекапревира и пибрентасвира в плазме крови у детей было сопоставимо с таковым у взрослых в исследованиях фазы 2/3. Фармакокинетика глекапревира и пибрентасвира не изучалась у детей в возрасте до 12 лет.

Пациенты с нарушением функции почек. Значение AUC глекапревира и пибрентасвира повышалось не более чем на 56% у пациентов без ВГС с легкой, умеренной и тяжелой степенью нарушения функции почек, не получавших диализ, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Значение AUC глекапревира и пибрентасвира было одинаковым у пациентов без ВГС на диализе и пациентов, не получающих его (разница ≤18%). В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с ВГС и терминальной стадией почечной недостаточности, на диализе или без него, наблюдались значения AUC глекапревира на 86% выше, а пибрентасвира на 54% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. При оценке концентраций глекапревира и пибрентасвира, не связанных с белками плазмы, может наблюдаться более выраженный рост AUC. В целом, изменения воздействия препарата Мавирет у ВГС-инфицированных пациентов с нарушением функции почек на диализе или без него не были клинически значимыми.

Пациенты с печеночной недостаточностью. При приеме в рекомендуемой дозе значение AUC глекапревира у пациентов с печеночной недостаточностью класса А по шкале Чайлд-Пью было на 33% выше, класса B – на 100% выше, а класса С – в 11 раз выше, чем у пациентов без ВГС с нормальной функцией печени. Значение AUC пибрентасвира не менялось у пациентов с печеночной недостаточностью класса А по шкале Чайлд-Пью и было на 26% выше у пациентов с печеночной недостаточностью класса B и на 114% – класса С. При оценке концентраций несвязанных глекапревира и пибрентасвира может иметь место более выраженный рост AUC.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что после приема препарата Мавирет пациентами с ВГС и компенсированным циррозом печени воздействие глекапревира было примерно в 2 раза выше, а пибрентасвира – аналогичным таковому у пациентов с ВГС без цирроза. Механизм различий между экспозицией глекапревира у пациентов с хроническим гепатитом С с циррозом или без цирроза неизвестен.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Были проведены исследования взаимодействия глекапревира/пибрентасвира с другими лекарственными препаратами, которые могут вступать во взаимодействия с глекапревиром/пибрентасвиром и препаратами, которые часто применяются в исследованиях фармакокинетического взаимодействия. В таблицах 4 и 5 ниже представлены фармакокинетические эффекты при взаимодействии глекапревира/пибрентасвира с другими лекарственными препаратами, которые показали потенциальные клинически значимые изменения.

Таблица 4. Лекарственное взаимодействие: изменения фармакокинетических параметров глекапревира (ГЛЕ) или пибрентасвира (ПИБ) в присутствии одновременно назначаемого лекарственного препарата

↔ = без изменений (соотношение центральных значений от 0.80 до 1.25).

^a Влияние рифампицина на глекапревир и пибрентасвир через 24 ч после приема последней дозы рифампицина.

^b У пациентов после трансплантации печени, инфицированных ВГС, которые получали лечение циклоспорином в дозе 100 мг/сут или менее, экспозиция глекапревира была в 2.4 раза выше по сравнению с пациентами, которые не принимали циклоспорин.

^c Было отмечено влияние атазанавира и ритонавира на концентрацию глекапревира и пибрентасвира после приема первой дозы глекапревира и пибрентасвира.

Таблица 5. Лекарственное взаимодействие: фармакокинетические параметры для совместно применяемого препарата при одновременном применении с глекапревиром/пибрентасвиром

↔ = без изменений (соотношение центральных значений от 0.80 до 1.25).

Применение ипилимумаба при беременности противопоказано.

Во время лечения у женщин детородного возраста рекомендуется применение контрацепции.

Ввиду потенциальной опасности развития серьезных побочных реакций у ребенка применение ипилимумаба в период грудного вскармливания противопоказано.

Беременность

Данные о применении глекапревира или пибрентасвира у беременных женщин ограничены или отсутствуют. За время исследований имело место менее 300 случаев беременности.

Исследования глекапревира и пибрентасвира на крысах и мышах не продемонстрировали наличие прямого токсического действия на репродуктивную функцию. Наличие токсического воздействия на беременную самку с последующим выкидышем наблюдалось у кроликов при применении глекапревира, что исключило возможность дальнейших исследований. В качестве меры предосторожности, препарат Мавирет не рекомендуется применять во время беременности.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяются ли глекапревир или пибрентасвир с грудным молоком. Доступные данные исследований фармакокинетики у животных показали экскрецию глекапревира и пибрентасвира с молоком, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных и детей первого года жизни. Должно быть принято решение либо прекратить грудное вскармливание, либо прекратить терапию препаратом Мавирет или воздержаться от нее, принимая во внимание соотношение пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.

Фертильность

Исследования влияния глекапревира и/или пибрентасвира на фертильность у человека не проводились. Исследования у животных не показали негативного воздействия глекапревира или пибрентасвира на фертильность при экспозиции, превышающей значения, достигаемые у пациентов в результате приема рекомендованных доз препаратов.

Коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется.

С осторожностью следует назначать ипилимумаб при тяжелых аутоиммунных заболеваниях в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни; при нарушениях функции печени (активность печеночных трансаминаз в 5 раз или более превышает ВГН; концентрация билирубина более чем в 3 раза превышает ВГН).

Перед началом курса, а также перед каждым введением препарата следует проводить оценку функции печени и щитовидной железы.

Перед каждым введением препарата и на протяжении всего курса лечения препаратом необходимо проводить обследование для выявления иммуноопосредованных нежелательных реакций, в т.ч. диареи и колитов.

Ипилимумаб может вызывать тяжелые, в т.ч. с летальным исходом, побочные реакции, обусловленные влиянием на иммунную систему и специфическим механизмом его действия. Побочные реакции, обусловленные воздействием на иммунную систему, могут затрагивать ЖКТ, печень, кожу, нервную систему, органы эндокринной системы и другие системы органов. Они могут быть тяжелыми или жизнеугрожающими и развиваются обычно во время индукционной терапии, однако отмечены также случаи их появления спустя месяцы после введения последней дозы препарата.

При комбинированной терапии ипилимумабом с ниволумабом отмечались побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, включая легочную эмболию; необходим постоянный мониторинг пациентов на предмет возникновения побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также за клиническими признаками, симптомами и лабораторными показателями, указывающими на нарушения электролитного баланса и обезвоживание до и во время лечения. Терапию ипилимумабом в комбинации с ниволумабом следует прекратить при развитии опасных для жизни или рецидивирующих тяжелых сердечных и легочных побочных реакций. Пациенты должны находиться под непрерывным контролем (как минимум 5 месяцев после введения последней дозы), т.к. нежелательные реакции, обусловленные воздействием ипилимумаба или ниволумаба, могут развиться в любой момент во время применения или после отмены терапии.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с целью выявления симптомов, которые могут указывать на иммуноопосредованные колит или перфорацию органов ЖКТ (диарея, повышение количества дефекаций, абдоминальные боли, примесь крови в кале, с повышением или без повышения температуры тела). Пациентов, у которых появились диарея или колит после введения препарата, следует тщательно наблюдать. Следует исключить инфекционную или другую этиологию описанных симптомов. Методы коррекции диареи и колита определяются тяжестью этих побочных эффектов. При подозрении на желудочно-кишечную перфорацию или сепсис инфликсимаб применять нельзя.

При терапии ипилимумабом в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи тяжелой диареи или колита. Пациентов следует наблюдать на наличие признаков диареи и дополнительных симптомов колита, таких как боль в животе, слизь или кровь в стуле. Следует исключить инфекции и связанные с ними симптомы.

При терапии ипилимумабом в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи тяжелого пневмонита или интерстициального заболевания легких, включая случаи с летальным исходом. Пациентов следует наблюдать на наличие признаков и симптомов пневмонита, таких как одышка, гипоксия, рентгенографические изменения (например, затемнение по типу матового стекла, очаги воспаления). Следует исключить инфекции и связанные с заболеванием симптомы.

Серьезные побочные реакции со стороны печени, в т.ч. летальная печеночная недостаточность, могут отмечаться спустя 3-9 недель после начала терапии ипилимумабом. Нарушение функции печени может протекать бессимптомно. Если у пациента выявлены повышение активности АЛТ и ACT или концентрации общего билирубина, следует исключить такие причины гепатотоксичности, как наличие инфекционного заболевания, прогрессирование онкологического заболевания или сопутствующую терапию и контролировать функцию печени до улучшения показателей печеночных трансаминаз и билирубина.

При терапии ипилимумабом в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи тяжелого гепатита. Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков и симптомов гепатита, таких как повышение уровня трансаминаз и общего билирубина. Следует исключить инфекции и связанные с заболеванием симптомы.

Ипилимумаб в качестве монотерапии или в комбинации с ниволумабом следует назначать с осторожностью у пациентов, у которых ранее отмечались тяжелые или жизнеугрожающие нежелательные кожные реакции при лечении иными иммуностимулирующими противоопухолевыми препаратами.

При монотерапии ипилимумабом возможно развитие серьезных неврологических побочных реакций: синдром Гийена-Барре (в т.ч. с летальным исходом), myasthenia gravis, мышечная слабость, сенсорная невропатия.

При терапии ипилимумабом в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи тяжелого нефрита и почечной дисфункции, поэтому пациенты должны наблюдаться на наличие их признаков и симптомов. У большинства пациентов отмечено бессимптомное повышение сывороточного креатинина. Следует исключить этиологию, связанную с заболеванием.

Ипилимумаб может вызывать воспаление органов внутренней секреции, нарушение их функции: гипофизит, гипопитуитаризм, недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз. У пациентов могут наблюдаться неспецифические симптомы, которые могут напоминать другие заболевания, такие как метастазы в мозг или проявления основного заболевания. Основными симптомами являются головная боль и усталость. Могут отмечаться также нарушения полей зрения, изменения поведения, нарушение электролитного баланса, снижение АД. Следует исключить симпато-адреналовый криз как причину появления этих симптомов.

При терапии ипилимумабом в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи тяжелой эндокринопатии, включая гипотиреоз, гипертиреоз, недостаточность коры надпочечников (включая вторичную недостаточность коры надпочечников), гипофизит (включая гипопитуитаризм), сахарный диабет и диабетический кетоацидоз. Пациентов необходимо наблюдать на наличие признаков и симптомов эндокринопатий и изменения функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически во время лечения и основываясь на клинической оценке). У пациентов может отмечаться усталость, головная боль, изменение психического состояния, боль в животе, необычный ритм работы кишечника и гипотензия или неспецифические симптомы, которые могут иметь сходство с другими состояниями, такими как метастазы в головной мозг или сопутствующие заболевания. В случае отсутствия выявления иной этиологии, признаки и симптомы эндокринопатий должны считаться иммуноопосредованными.

Редкие случаи миотоксичности (миозит, миокардит, рабдомиолиз), некоторые со смертельным исходом, отмечались при применении ипилимумаба в комбинации с ниволумабом. В случае развития признаков и симптомов миотоксичности необходимо осуществлять тщательный мониторинг пациентов, а также незамедлительно направить их на дополнительное обследование и лечение к соответствующему специалисту. В зависимости от тяжести миотоксичности применение ипилимумаба в комбинации с ниволумабом необходимо приостановить или прекратить.

Ипилимумаб может вызывать тяжелые инфузионные реакции. В случае развития тяжелой инфузионной реакции инфузию ипилимумаба или ипилимумаба в комбинации с ниволумабом следует прекратить и назначить соответствующее медикаментозное лечение.

Врач должен принимать во внимание эффект отсроченного действия ипилимумаба в комбинации с ниволумабом при принятии решения о начале терапии у пациентов с быстро прогрессирующим заболеванием.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Ввиду возможного появления нежелательных реакций, таких как утомляемость, пациентам следует воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в период лечения ипилимумабом до установления факта, что данные побочные реакции у них отсутствуют.

Реактивация вирусного гепатита В

Во время лечения противовирусными препаратами прямого действия сообщалось о реактивации вируса гепатита B, в некоторых случаях со смертельным исходом. Перед началом терапии все пациенты должны проходить обследование на наличие ВГВ. Пациенты с коинфекцией ВГВ/ВГС подвержены риску реактивации ВГВ, поэтому следует проводить их мониторинг и ведение с соблюдением современных рекомендаций.

Потенциальные эффекты полной элиминации ВГС из организма препаратами прямого противовирусного действия

У пациентов может наблюдаться улучшение функционирования печени в результате лечения ХВГС, выражающееся в улучшении метаболизма глюкозы в печени. Для пациентов с сахарным диабетом это означает улучшение показателей концентрации глюкозы в крови. Редкие случаи симптоматической гипогликемии были зарегистрированы в рамках терапии препаратами прямого противовирусного действия, поэтому у пациентов с сахарным диабетом рекомендуется проводить тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови для определения целесообразности коррекции доз гипогликемических препаратов.

Нарушение функции печени

Препарат Мавирет не рекомендуется назначать пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью) и противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) (см. разделы "Режим дозирования", "Противопоказания").

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Подробную информацию см. в разделе "Лекарственное взаимодействие".

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Мавирет не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспортными средствами и управлению механизмами.

В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия следует избегать применения ГКС перед назначением терапии ипилимумабом. После начала терапии ипилимумабом ГКС и другие иммунодепрессанты могут применяться для коррекции иммуноопосредованных побочных реакций, вызванных воздействием препарата на иммунную систему. Применение системных ГКС после начала лечения препаратом не влияет на эффективность препарата.

Пациенты, одновременно получающие ипилимумаб и антикоагулянты, должны находиться под тщательным наблюдением, т.к. повышается риск желудочно-кишечных кровотечений.

Возможное влияние препарата Мавирет на другие лекарственные препараты

Глекапревир и пибрентасвир – ингибиторы Р-гликопротеина (P-GP), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и полипептида, транспортирующего органические анионы (OATP) 1B1/3.

Одновременное применение с препаратом Мавирет может привести к повышению концентрации в плазме препаратов, являющихся субстратами Р-гликопротеина (дабигатрана этексилат, дигоксин), BCRP (розувастатин) или OATP1B1/3 (аторвастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин). См. рекомендации по лекарственному взаимодействию с чувствительными субстратами P-гликопротеина, BCRP и OATP1B1/3 в таблице 9. Для других субстратов P-гликопротеина, BCRP и OATP1B1/3 может потребоваться коррекция дозы.

Глекапревир и пибрентасвир – слабые ингибиторы изоферментов системы цитохрома P450 CYP3A и уридин-глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1 in vivo. Не отмечалось клинически значимого увеличения системного воздействия для чувствительных субстратов CYP3A (мидазолам, фелодипин) и UGT1A1 (ралтегравир) при одновременном приеме с препаратом Мавирет.

Применение глекапревира и пибрентасвира ингибирует помпу, экспортирующую желчные кислоты (BSEP) in vitro.

Не ожидается клинически значимого ингибирования субстратов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 и MATE2K.

Пациенты, получающие антагонисты витамина К

На фоне лечения препаратом Мавирет может наступить изменение функции печени, поэтому рекомендуется тщательный мониторинг МНО.

Потенциальное влияние других лекарственных препаратов на препарат Мавирет

Совместный прием с сильными индукторами P-гликопротеина/CYP3A

Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами P-гликопротеина и CYP3A (рифампицин, карбамазепин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), фенобарбитал, фенитоин и примидон), могут вызвать существенное снижение концентрации глекапревира и пибрентасвира в плазме крови, привести к снижению терапевтического эффекта препарата Мавирет и потере вирусологического ответа. Применение таких препаратов одновременно с препаратом Мавирет противопоказано.

Применение препарата Мавирет одновременно с лекарственными препаратами, которые являются умеренными индукторами P-гликопротеина и CYP3A, может вызвать снижение концентрации глекапревира и пибрентасвира в плазме крови (окскарбазепин, эсликарбазепин, лумакафтор, кризотиниб). Одновременное применение с умеренными индукторами не рекомендуется (см. раздел "Особые указания").

Глекапревир и пибрентасвир являются субстратами эффлюксных переносчиков P-гликопротеина и/или BCRP. Глекапревир также является субстратом транспортеров печеночного захвата OATP1B1/3. Применение препарата Мавирет одновременно с лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами P-гликопротеина и BCRP (циклоспорин, кобицистат, дронедарон, итраконазол, кетоконазол, ритонавир), может замедлить выведение глекапревира и пибрентасвира и может вызвать повышение экспозиции противовирусных препаратов в плазме крови. Лекарственные препараты, являющиеся ингибиторами OATP1B1/3 (элвитегравир, циклоспорин, дарунавир, лопинавир), могут вызвать повышение системной концентрации глекапревира.

Установленное и другое потенциально возможное лекарственное взаимодействие

В таблице 9 приведено влияние отношения средних значений, вычисленных методом наименьших квадратов (90-процентный доверительный интервал) на концентрацию препарата Мавирет и сопутствующих лекарственных препаратов. Направление стрелки указывает направление изменения воздействия (C_max и AUC) глекапревира, пибрентасвира и сопутствующего лекарственного препарата (↑ – увеличение более чем на 25%, ↓ – снижение более чем на 20%, ↔ – нет изменения (снижение на ≤20% или увеличение на ≤25%).

Таблица 9. Взаимодействие между препаратом Мавирет и другими лекарственными средствами

ПППД - препарат прямого противовирусного действия.

^a Влияние рифампицина на глекапревир и пибрентасвир через 24 ч после приема последней дозы рифампицина.

^b Указано влияние атазанавира и ритонавира на первую дозу глекапревира и пибрентасвира.

^c Экспозиция глекапревира у инфицированных ВГС пациентов после трансплантации, получавших циклоспорин в дозе 100 мг/сут или меньше, была в 4 раза выше, чем у тех, кто не получал циклоспорин.

Дополнительные исследования межлекарственного взаимодействия проводились со следующими лекарственными препаратами: абакавир, амлодипин, бупренорфин, кофеин, декстрометорфан, долутегравир, эмтрицитабин, фелодипин, ламивудин, ламотриджин, метадон, мидазолам, налоксон, норэтиндрон или другие контрацептивные средства, содержащие прогестин, рилпивирин, тенофовира алафенамид и толбутамид. Клинически значимого взаимодействия не выявлено.

Наибольшая задокументированная доза, принятая здоровыми добровольцами, составила 1200 мг 1 раз/сут в течение 7 дней для глекапревира и 600 мг 1 раз/сут в течение 10 дней для пибрентасвира. Бессимптомное повышение АЛТ в сыворотке (>5 раз ВГН) наблюдалось у 1 из 70 здоровых добровольцев после приема нескольких доз глекапревира (700 мг или 800 мг) 1 раз/сут в течение ≥7 дней.

Лечение: в случае передозировки необходимо контролировать состояние пациента на наличие признаков токсического поражения (см. раздел "Побочное действие"). Соответствующее симптоматическое лечение должно быть начато немедленно. Гемодиализ в незначительной степени способствует выделению из организма глекапревира и пибрентасвира.