Ервой и Плендил

В качестве монотерапии при неоперабельной или метастатической меланоме у взрослых пациентов и детей в возрасте 12 лет и старше; в комбинации с ниволумабом при неоперабельной или метастатической меланоме у взрослых пациентов.

• артериальная гипертензия;
• стенокардия.

Вводят путем в/в инфузии.

Рекомендуемая доза составляет 3 мг/кг массы тела в виде 90-минутной инфузии. Интервалы между введениями и продолжительность курса лечения устанавливаются в соответствии со схемой лечения.

Внутрь, принимать утром, запивая водой. Таблетку не делить, не дробить и не разжевывать. Таблетки можно применять натощак или с небольшим количеством пищи с низким содержанием жиров и углеводов.

Артериальная гипертензия

Доза должна подбираться индивидуально. Начальная доза составляет 5 мг/сут. Обычная поддерживающая доза составляет 5 мг/сут. При необходимости доза может быть увеличена или к терапии Плендилом может быть добавлено другое антигипотензивное средство.

У пациентов пожилого возраста или у пациентов с нарушением функции печени, обычно достаточно дозы 2.5 мг. Редко назначают препарат более 10 мг/сут.

Стенокардия

Доза должна подбираться индивидуально. Необходимо начинать лечение с дозы 5 мг/сут, при необходимости увеличивая дозу до 10 мг/сут. Может назначаться совместно с бета- адреноблокаторами.

Нарушение функции почек не влияет на концентрацию препарата в плазме крови. Нет необходимости корректировать схему лечения у пациентов с нарушением функции почек, однако следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Опыт применения фелодипина у детей ограничен.

Повышенная чувствительность к ипилимумабу; детский возраст до 12 лет; беременность; период грудного вскармливания.

• сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• острый инфаркт миокарда;
• нестабильная стенокардия;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к фелодипину или другим компонентам, входящим в состав препарата.

С осторожностью: аортальный стеноз, лабильность АД, нарушение функции печени, выраженная почечная недостаточность (КК < 30 мл/мин), сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Инфекции и инвазии: нечасто - сепсис, септический шок, менингит (асептический), гастроэнтерит, дивертикулит, инфекции мочевыводящих путей, инфекции дыхательных путей.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неустановленной природы: часто - боль в опухоли; нечасто - паранеопластический синдром.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, лимфопения; нечасто - нейтропения, тромбоцитопения, эозинофилия, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность; очень редко - анафилактические реакции (шок);

Со стороны эндокринной системы: часто - гипопитуитаризм (включая гипофизит), гипотиреоз; нечасто - недостаточность функции надпочечников, гипертиреоз, гипогонадизм.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита; часто - гипокалиемия, дегидратация; нечасто - гипонатриемия, алкалоз, гипофосфатемия, сидром лизиса опухоли.

Со стороны нервной системы: часто - спутанность сознания, периферическая сенсорная невропатия, головокружение, головные боли, летаргия; нечасто - изменение психического статуса, депрессия, снижение либидо, синдром Гийена-Барре, обморок, краниальная невропатия, отек мозга, периферическая невропатия, атаксия, тремор, миоклонус, нарушение речи.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, боль в глазах; нечасто - увеит, кровоизлияние в стекловидное тело, воспаление радужной оболочки глаза, снижение остроты зрения, ощущение инородного тела в глазу, конъюнктивит; очень редко - синдром Фогта-Коянаги-Хорада.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - снижение АД, гиперемия, "приливы" с ощущением жара; нечасто - аритмия, фибрилляция предсердий, васкулит, ангиопатия, периферическая ишемия, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, кашель; нечасто - дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, инфильтрация легких, отек легких, пневмонит, аллергический ринит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота; часто - желудочно-кишечное кровотечение, колит, запор, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, абдоминальные боли; нечасто - перфорация ЖКТ (в т.ч. перфорация толстой кишки, перфорация тонкой кишечники), перитонит (в т.ч. инфекционный), панкреатит (в т.ч. аутоиммунный), энтероколит, язва желудка, язва толстой кишки, эзофагит, кишечная непроходимость, воспаление слизистых оболочек.

Со стороны печени и желчных путей: часто - нарушение функции печени; нечасто - печеночная недостаточность, гепатит, гепатомегалия, желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - сыпь, зуд; часто - дерматит, эритема, витилиго, крапивница, алопеция, ночная потливость, сухость кожи; нечасто - токсический эпидермальный некролиз (включая синдром Стивенса-Джонсона), лейкоцитокластический васкулит, эксфолиация кожи, экзема, изменение цвета волос.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, артралгия, костно-мышечная боль, мышечные спазмы; нечасто - ревматическая полимиалгия, артрит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - почечная недостаточность, гломерулонефрит, ацидоз почечных канальцев.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - аменорея.

Прочие: очень часто - усталость, реакции в месте введения, пирексия; часто - озноб, астения, отеки, боли, гриппоподобное состояние; нечасто - полиорганная недостаточность, реакции на введение препарата; редко - синдром системной воспалительной реакции.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение активности АЛТ, ACT, повышение концентрации общего билирубина в крови, повышение активности ЩФ, снижение массы тела; нечасто - повышение активности ГГТ, повышение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации ТТГ в крови, снижение концентрации кортизола в крови, снижение концентрации АКТГ в крови, повышение активности липазы, повышение активности амилазы в крови, снижение концентрации тестостерона в крови; редко - аномальное содержание пролактина в крови.

К наиболее часто встречаемым побочным реакциям при приеме Плендила относится дозозависимый эффект: отек лодыжек легкой - средней степени тяжести, обусловленный вазодилатирующими свойствами фелодипина, по этой причине примерно 2% пациентов отказываются от приема препарата.

В начале терапии или при увеличении дозы могут отмечаться покраснение лица, сопровождающееся "приливами", головная боль, сердцебиение, головокружение и слабость. Обычно эти реакции носят временный характер и проходят самостоятельно.

Имеются отдельные сообщения о нарушении сна, однако связь с приемом фелодипина не установлена.

Сообщалось о случаях гиперплазии слизистой языка и десен после приема фелодипина у пациентов с выраженным гингивитом/пародонтитом. Для избежания данного побочного эффекта или уменьшения его проявления рекомендуется проводить тщательную гигиену полости рта. Считается, что гипергликемия возникает на фоне приема группы блокаторов "медленных" кальциевых каналов, однако на фоне приема фелодипина гипергликемия отмечалась только в отдельных случаях.

Не установлено причинно-следственной связи следующих побочных эффектов с приемом препарата:

Общие: боль в груди, отек лица, гриппоподобный синдром.

Сердечно-сосудистые: инфаркт миокарда, артериальная гипотензия, синкопе, стенокардия, аритмия, экстрасистолия.

Со стороны ЖКТ: диарея, сухость во рту, метеоризм.

Со стороны эндокринной системы: гинекомастия.

Со стороны кровеносной системы: анемия.

Со стороны скелето-мышечной системы: артралгия, боль в спине, мышечные боли, миалгия, боли в верхних и нижних конечностях.

Со стороны ЦНС: депрессия, бессонница, тревожные расстройства, нервозность, сонливость, раздражительность.

Со стороны дыхательных путей: фарингит, одышка, бронхит, грипп, синусит, носовое кровотечение.

Со стороны кожных покровов: эритема, кровоподтеки, лейкоцитокластичеекий васкулит.

Со стороны органов чувств: зрительные расстройства.

Со стороны мочевыводящей системы: полиурия, дизурия.

Ипилимумаб является рекомбинантным человеческим моноклональным антителом, связывающимся с цитотоксическим Т-лимфоцит-ассоциированным антигеном 4 (CTLA-4). Ипилимумаб представляет собой иммуноглобулин G1 каппа (IgG1κ), который производится методом генной инженерии на выделенной культуре клеток млекопитающих; приблизительная молекулярная масса составляет 148 кДа.

CTLA-4 является ключевым регулятором активации Т-лимфоцитов. Ипилимумаб является ингибитором CTLA-4. Ипилимумаб блокирует тормозные сигналы каскада CTLA-4, увеличивая количество противоопухолевых Т-хэлперов, которые в свою очередь вызывают рост числа прямых Т-киллеров. Показано, что блокада CTLA-4 также уменьшает регуляторную функцию Т-клеток, что может приводить к усилению иммунного противоопухолевого ответа. Ипилимумаб может селективно уменьшать количество Т-регуляторных клеток в области опухоли, приводя к росту отношения противоопухолевых Т-хэлперов к Т-регуляторам, что способствует гибели опухолевых клеток.

Блокатор медленных кальциевых каналов, применяемый для лечения артериальной гипертензии и стабильной стенокардии.

Фелодипин - производное дигидропиридина, представляет собой рацемическую смесь. Фелодипин снижает АД за счет снижения общего периферического сосудистого сопротивления, особенно в артериолах. Проводимость и сократительная способность гладкой мускулатуры сосудов подавляется путем воздействия на кальциевые каналы клеточных мембран. Благодаря высокой селективности в отношении гладкой мускулатуры артериол, фелодипин в терапевтических дозах не оказывает негативного инотропного эффекта на сократимость или проводимость сердца. Фелодипин расслабляет гладкую мускулатуру дыхательных путей. Показано, что фелодипин оказывает незначительное воздействие на моторику ЖКТ. При длительном применении фелодипин не оказывает клинически значимого эффекта на содержание липидов в крови. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа при применении фелодипина в течение 6 месяцев не отмечено клинически значимого эффекта на метаболические процессы (HbA1c).

Фелодипин можно также назначать пациентам со сниженной функцией левого желудочка, получающим стандартную терапию, и пациентам с бронхиальной астмой, сахарным диабетом, подагрой или гиперлипидемией.

Антигипертензивный эффект: снижение АД при приеме фелодипина обусловлено уменьшением периферического сосудистого сопротивления.

Фелодипин эффективно снижает АД у пациентов с артериальной гипертензией как в положении лежа, так и в положении сидя и стоя, в состоянии покоя и при физической нагрузке. Поскольку фелодипин не оказывает эффекта на гладкую мускулатуру вен или адренергический вазомоторный контроль, то развитие ортостатической гипотензии не происходит. В начале лечения, в результате снижения АД на фоне приема фелодипина, может наблюдаться временное рефлекторное увеличение ЧСС и сердечного выброса. Увеличению ЧСС препятствует одновременное с фелодипином применение β-адреноблокаторов. Действие фелодипина на АД и периферическое сосудистое сопротивление коррелирует с плазменной концентрацией фелодипина. При равновесном состоянии клинический эффект сохраняется между приемом доз и снижение АД сохраняется в течение 24 ч.

Лечение фелодипином приводит к регрессии гипертрофии левого желудочка. Фелодипин обладает натрийуретическим и диуретическим эффектом и не обладает калийуретическим эффектом. При приеме фелодипина снижается канальцевая реабсорбиия натрия и воды, что объясняет отсутствие задержки солей и жидкости в организме. Фелодипин снижает сосудистое сопротивление в почках и усиливает перфузию почек. Фелодипин не оказывает влияния на клубочковую фильтрацию и экскрецию альбумина.

В исследовании НОТ (Hypertension Optimal Treatment Study - Исследование по Оптимальной Терапии Гипертензии), с участием 18.790 пациентов с артериальной гипертензией легкой - средней степени тяжести, применение Плендила в комбинации с ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и/или при необходимости диуретиками, снижало диастолическое АД менее 90 мм .рт.ст. у 93% пациентов.

В этом же исследовании, частота сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (п=1.501) оказалась значительно ниже (50%) в группе пациентов, у которых удалось добиться снижения диастолического АД до уровня < 80 мм.рт.ст. (11.9/100 пациенто-лет), по сравнению с группой, где уровень диастолического АД составлял < 90 мм .рт.ст. (24.4/1000 пациенто-лет). В исследовании STOP -2, где Плендил применялся в качестве одного из двух блокаторов "медленных" кальциевых каналов, с участием 6.614 пациентов в возрасте от 70 до 84 лет, было показано, что применение дигидропиридиновых антагонистов кальция в качестве начальной терапии с последующим добавлением бета-адреноблокаторов, при необходимости, не влияет на уровень смертности от сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с традиционной терапией бета-адреноблокаторами и/или диуретиками.

Для лечения артериальной гипертензии Плендил может применяться в качестве монотерапии или в комбинации с другими антигилертензивными препаратами, такими как бета-адреноблокаторы, диуретики или ингибиторы АПФ.

Антиишемический эффект: Применение фелодипина приводит к улучшению кровоснабжения миокарда за счет дилятации коронарных сосудов. Уменьшение нагрузки на сердце обеспечивается за счет снижения периферического сосудистого сопротивления (снижения нагрузки, преодолеваемой сердечной мышцей), что приводит к снижению потребности миокарда в кислороде.

Фелодипин снимает спазм коронарных сосудов.

Фелодипин улучшает сократительную способность и уменьшает частоту приступов стенокардии у пациентов со стабильной стенокардией напряжения. В начале терапии может наблюдаться временное увеличение ЧСС, купируемое назначением бета-адреноблокаторов. Эффект наступает через 2 ч и длится в течение 24 ч. Для лечения стабильной стенокардии фелодипин может применяться в комбинации с бета-адреноблокаторами или в виде монотерапии.

Установлено, что в диапазоне доз от 0.3 до 10 мг/кг C_max и C_min, а также AUC пропорциональны введенной дозе. При повторном введении каждые 3 недели клиренс не зависел от времени; минимальная системная кумуляция наблюдалась при индексе кумуляции 1.5 и менее. C_ss ипилимумаба в плазме достигалась при введении 3-й дозы.

На основании данных популяционного фармакокинетического анализа ипилимумаба достигались следующие средние значения (коэффициент изменчивости, %): средний конечный Т_1/2 составил 15.4 сут (34.4%); средний системный клиренс - 16.8 мл/ч (38.1%); средний V_d при равновесной концентрации - 7.47 л (10.1%). При введении в дозе 3 мг/кг средняя C_ss^min ипилимумаба (коэффициент изменчивости, %) в плазме крови составляла 19.4 мкг/мл (74.6%).

AUC у детей в возрасте 12 лет и старше сопоставима с показателями у взрослых, получавших такую же дозу (мг/кг) препарата. Среднее геометрическое значение клиренса у детей в возрасте 12 лет и старше составляло 8.72 мл/ч.

Системная биодоступность фелодипииа составляет примерно 15% и не зависит от приема пищи. Однако скорость абсорбции, но не ее степень, может меняться в зависимости от приема пищи, и C_max в плазме, таким образом, повышается примерно на 65%. C_max в плазме крови достигается через 3-5 ч. Препарат связывается с белками плазмы на 99%. V_d в равновесном состоянии составляет 10 л/кг.

T_1/2 составляет примерно 25 ч, фаза плато достигается примерно в течение 5 дней. Не кумулирует даже при длительном приеме.

Общий плазменный клиренс в среднем составляет 1200 мл/мин. Уменьшенный клиренс у больных пожилого возраста и у пациентов со сниженной функцией печени приводит к увеличению концентрации фелодипина в плазме крови. Вместе с тем возрастной признак лишь частично объясняет индивидуальные изменения плазменной концентрации фелодипина.

Фелодипин метаболизируется в печени, все идентифицированные метаболиты не обладают вазодиляторным эффектом (гемодинамической активностью). Около 70% от принятой дозы выделяется в виде метаболитов с мочой, остальная часть - с фекалиями. Менее 0.5% выделяется с мочой в неизмененном виде. При нарушении функции почек плазменная концентрация фелодипина не изменяется, но наблюдается кумуляция неактивных метаболитов. Фелодипин не выводится при гемодиализе.

Применение ипилимумаба при беременности противопоказано.

Во время лечения у женщин детородного возраста рекомендуется применение контрацепции.

Ввиду потенциальной опасности развития серьезных побочных реакций у ребенка применение ипилимумаба в период грудного вскармливания противопоказано.

Беременность

В настоящее время нет достаточных данных о применении фелодипина у беременных. Основываясь на полученных у животных данных о нарушении развития плода, фелодипин не должен назначаться во время беременности. Блокаторы "медленных" кальциевых каналов могут ингибировать сокращения матки при преждевременных родах, вместе с тем недостаточно данных, подтверждающих увеличение продолжительности физиологических родов.

Возможен риск развития гипоксии плода при наличии у матери артериальной гипотензии и уменьшении перфузии в матке за счет перераспределения кровотока и периферической вазодилатации.

Лактация

Фелодипин проникает в грудное молоко. При приеме кормящей матерью фелодипина в терапевтических дозах лишь незначительное количество препарата попадает с грудным молоком ребенку. Недостаточный опыт применения фелодипина женщинами в период лактации не исключает риск воздействия препарата на детей, находящихся на грудном вскармливании, в связи с чем не рекомендуется назначать фелодипин женщинам в период лактации. При необходимости продолжения терапии для достижения клинического эффекта следует рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется.

С осторожностью следует назначать ипилимумаб при тяжелых аутоиммунных заболеваниях в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни; при нарушениях функции печени (активность печеночных трансаминаз в 5 раз или более превышает ВГН; концентрация билирубина более чем в 3 раза превышает ВГН).

Перед началом курса, а также перед каждым введением препарата следует проводить оценку функции печени и щитовидной железы.

Перед каждым введением препарата и на протяжении всего курса лечения препаратом необходимо проводить обследование для выявления иммуноопосредованных нежелательных реакций, в т.ч. диареи и колитов.

Ипилимумаб может вызывать тяжелые, в т.ч. с летальным исходом, побочные реакции, обусловленные влиянием на иммунную систему и специфическим механизмом его действия. Побочные реакции, обусловленные воздействием на иммунную систему, могут затрагивать ЖКТ, печень, кожу, нервную систему, органы эндокринной системы и другие системы органов. Они могут быть тяжелыми или жизнеугрожающими и развиваются обычно во время индукционной терапии, однако отмечены также случаи их появления спустя месяцы после введения последней дозы препарата.

При комбинированной терапии ипилимумабом с ниволумабом отмечались побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, включая легочную эмболию; необходим постоянный мониторинг пациентов на предмет возникновения побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также за клиническими признаками, симптомами и лабораторными показателями, указывающими на нарушения электролитного баланса и обезвоживание до и во время лечения. Терапию ипилимумабом в комбинации с ниволумабом следует прекратить при развитии опасных для жизни или рецидивирующих тяжелых сердечных и легочных побочных реакций. Пациенты должны находиться под непрерывным контролем (как минимум 5 месяцев после введения последней дозы), т.к. нежелательные реакции, обусловленные воздействием ипилимумаба или ниволумаба, могут развиться в любой момент во время применения или после отмены терапии.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с целью выявления симптомов, которые могут указывать на иммуноопосредованные колит или перфорацию органов ЖКТ (диарея, повышение количества дефекаций, абдоминальные боли, примесь крови в кале, с повышением или без повышения температуры тела). Пациентов, у которых появились диарея или колит после введения препарата, следует тщательно наблюдать. Следует исключить инфекционную или другую этиологию описанных симптомов. Методы коррекции диареи и колита определяются тяжестью этих побочных эффектов. При подозрении на желудочно-кишечную перфорацию или сепсис инфликсимаб применять нельзя.

При терапии ипилимумабом в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи тяжелой диареи или колита. Пациентов следует наблюдать на наличие признаков диареи и дополнительных симптомов колита, таких как боль в животе, слизь или кровь в стуле. Следует исключить инфекции и связанные с ними симптомы.

При терапии ипилимумабом в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи тяжелого пневмонита или интерстициального заболевания легких, включая случаи с летальным исходом. Пациентов следует наблюдать на наличие признаков и симптомов пневмонита, таких как одышка, гипоксия, рентгенографические изменения (например, затемнение по типу матового стекла, очаги воспаления). Следует исключить инфекции и связанные с заболеванием симптомы.

Серьезные побочные реакции со стороны печени, в т.ч. летальная печеночная недостаточность, могут отмечаться спустя 3-9 недель после начала терапии ипилимумабом. Нарушение функции печени может протекать бессимптомно. Если у пациента выявлены повышение активности АЛТ и ACT или концентрации общего билирубина, следует исключить такие причины гепатотоксичности, как наличие инфекционного заболевания, прогрессирование онкологического заболевания или сопутствующую терапию и контролировать функцию печени до улучшения показателей печеночных трансаминаз и билирубина.

При терапии ипилимумабом в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи тяжелого гепатита. Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков и симптомов гепатита, таких как повышение уровня трансаминаз и общего билирубина. Следует исключить инфекции и связанные с заболеванием симптомы.

Ипилимумаб в качестве монотерапии или в комбинации с ниволумабом следует назначать с осторожностью у пациентов, у которых ранее отмечались тяжелые или жизнеугрожающие нежелательные кожные реакции при лечении иными иммуностимулирующими противоопухолевыми препаратами.

При монотерапии ипилимумабом возможно развитие серьезных неврологических побочных реакций: синдром Гийена-Барре (в т.ч. с летальным исходом), myasthenia gravis, мышечная слабость, сенсорная невропатия.

При терапии ипилимумабом в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи тяжелого нефрита и почечной дисфункции, поэтому пациенты должны наблюдаться на наличие их признаков и симптомов. У большинства пациентов отмечено бессимптомное повышение сывороточного креатинина. Следует исключить этиологию, связанную с заболеванием.

Ипилимумаб может вызывать воспаление органов внутренней секреции, нарушение их функции: гипофизит, гипопитуитаризм, недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз. У пациентов могут наблюдаться неспецифические симптомы, которые могут напоминать другие заболевания, такие как метастазы в мозг или проявления основного заболевания. Основными симптомами являются головная боль и усталость. Могут отмечаться также нарушения полей зрения, изменения поведения, нарушение электролитного баланса, снижение АД. Следует исключить симпато-адреналовый криз как причину появления этих симптомов.

При терапии ипилимумабом в комбинации с ниволумабом были отмечены случаи тяжелой эндокринопатии, включая гипотиреоз, гипертиреоз, недостаточность коры надпочечников (включая вторичную недостаточность коры надпочечников), гипофизит (включая гипопитуитаризм), сахарный диабет и диабетический кетоацидоз. Пациентов необходимо наблюдать на наличие признаков и симптомов эндокринопатий и изменения функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически во время лечения и основываясь на клинической оценке). У пациентов может отмечаться усталость, головная боль, изменение психического состояния, боль в животе, необычный ритм работы кишечника и гипотензия или неспецифические симптомы, которые могут иметь сходство с другими состояниями, такими как метастазы в головной мозг или сопутствующие заболевания. В случае отсутствия выявления иной этиологии, признаки и симптомы эндокринопатий должны считаться иммуноопосредованными.

Редкие случаи миотоксичности (миозит, миокардит, рабдомиолиз), некоторые со смертельным исходом, отмечались при применении ипилимумаба в комбинации с ниволумабом. В случае развития признаков и симптомов миотоксичности необходимо осуществлять тщательный мониторинг пациентов, а также незамедлительно направить их на дополнительное обследование и лечение к соответствующему специалисту. В зависимости от тяжести миотоксичности применение ипилимумаба в комбинации с ниволумабом необходимо приостановить или прекратить.

Ипилимумаб может вызывать тяжелые инфузионные реакции. В случае развития тяжелой инфузионной реакции инфузию ипилимумаба или ипилимумаба в комбинации с ниволумабом следует прекратить и назначить соответствующее медикаментозное лечение.

Врач должен принимать во внимание эффект отсроченного действия ипилимумаба в комбинации с ниволумабом при принятии решения о начале терапии у пациентов с быстро прогрессирующим заболеванием.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Ввиду возможного появления нежелательных реакций, таких как утомляемость, пациентам следует воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в период лечения ипилимумабом до установления факта, что данные побочные реакции у них отсутствуют.

Требуется соблюдать особую осторожность при следующих состояниях: аортальный стеноз, нарушение функции печени, выраженная почечная недостаточность (КК < 30 мл/мин), сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда. Артериальная гипотензия, которая у предрасположенных пациентов может вызывать ишемию миокарда. Совместное применение препаратов, индуцирующих ферментную систему CYP 3A4, приводит к значительному уменьшению концентрации фелодипина в плазме крови и недостаточному терапевтическому эффекту от приема препарата. Следует избегать совместного назначения таких препаратов.

Совместное применение препаратов, ингибирующих ферментную систему CYP 3A4, приводит к значительному увеличению концентрации фелодипина в плазме крови, в связи с чем, следует избегать таких комбинаций.

Следует избегать приема препарата с грейпфрутовым соком из-за значительного увеличения концентрации фелодипина в плазме крови.

Влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами.

При управлении автомобилем или другими механизмами, требующими повышенного внимания, следует учитывать возможность развития головокружения и слабости на фоне приема препарата.

В начале терапии или в период увеличения дозы пациентам следует воздерживаться от занятий опасной деятельностью, требующей концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия следует избегать применения ГКС перед назначением терапии ипилимумабом. После начала терапии ипилимумабом ГКС и другие иммунодепрессанты могут применяться для коррекции иммуноопосредованных побочных реакций, вызванных воздействием препарата на иммунную систему. Применение системных ГКС после начала лечения препаратом не влияет на эффективность препарата.

Пациенты, одновременно получающие ипилимумаб и антикоагулянты, должны находиться под тщательным наблюдением, т.к. повышается риск желудочно-кишечных кровотечений.

Фелодипин является субстратом для CYP 3A4. Препараты, индуцирующие или ингибирующие CYP 3A4, оказывают значительное влияние на концентрацию фелодипина в плазме крови.

Препараты, индуцирующие систему цитохрома Р450: фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и рифампицин, а также настойка зверобоя продырявленного усиливают метаболизм фелодипина за счет индукции системы цитохрома P 450. Совместное применение фенитоииа, карбамазепина, фенобарбитала и рифампицина приводит к снижению значений AUC на 93% и C_max фелодипина на 82%. Следует избегать совместного назначения с индукторами CYP 3A4.

Препараты, ингибирующие систему цитохрома Р450: противогрибковые препараты азолового ряда (итраконазол, кетоконазол), макролидные антибиотики (например, эритромицин) и ингибиторы ВИЧ-протеаз являются ингибиторами ферментной системы CYP 3A4. При совместном назначении итраконазола C_max фелодипина увеличивается в 8 раз, AUC в 6 раз. При совместном назначении эритромицина C_max и AUC фелодипина увеличивается приблизительно в 2.5 раза. Следует избегать совместного назначения фелидипина и ингибиторов CYP 3A4.

Сок грейпфрута ингибирует ферментную систему CYP 3A4. Применение фелодипина с грейпфрутовым соком увеличивает C_max и AUC фелодипина приблизительно в 2 раза. Следует избегать совместного применения.

Такролимус: фелодипин может вызывать увеличение концентрации такролимуса в плазме крови. При совместном применении рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в сыворотке крови, может потребоваться корректировка дозы такролимуса.

Циклоспорин: при совместном назначении циклоспорина и фелодипина C_max фелодипина увеличивается на 150%, AUC увеличивается на 60%. Однако, воздействие фелодипина на фармакокинетические показатели циклоспорина минимально.

Циметидин: совместное применение циметидина и фелодипина приводит к увеличению C_max и AUC фелодипина на 55%.

Токсичность: 10 мг фелодипина у 2-хлетнего ребенка вызвало незначительную интоксикацию. 150-200 мг фелодипииа у 17-тилетнего пациента и 250 мг у взрослого вызвало интоксикацию от незначительной степени до умеренной. Вероятно, фелодииин оказывает более значимый эффект на периферическое кровообращение, чем на сердце по сравнению е другими препаратами данной терапевтической группы.

Симптомы: при передозировке симптомы интоксикации проявляются через 12-16 ч после приема препарата, тяжелые симптомы могут возникать и через несколько дней после приема. Могут отмечаться следующие симптомы: брадикардия (иногда тахикардия), выраженное снижение АД, AV блокада I-III степени, желудочковая экстрасистолия, предсердно-желудочковая диссоциация, асистолия, фибрилляция желудочков; головная боль, головокружение, нарушение сознания (или кома), судороги; одышка, отек легких (не сердечный) и апноэ; у взрослых возможно развитие респираторного дистресс-синдрома; ацидоз, гипокалиемия, гипергликемия, возможно гипокальциемия; покраснение лица, сопровождающееся "приливами", гипотермия; тошнота и рвота. Наибольший риск представляет влияние передозировки на циркуляцию.

Лечение: Назначение активированного угля, в случае необходимости промывание желудка, в ряде случае эффективно даже на поздней стадии интоксикации. Специфический антидот - препараты кальция.

Важно! Атропин (0.25-0.5 мг в/в для взрослых, 10-20 мкг/кг для детей) должен быть назначен до промывания желудка (из-за риска стимулирования блуждающего нерва). Контроль ЭКГ. При необходимости обеспечить проходимость дыхательных путей и адекватную вентиляцию легких. Показана коррекция кислотно-основного состояния и электролитов сыворотки крови. В случае брадикардии и AV -блокады назначают атропин 0.5-1 мг в/в взрослым (20-50 мкг/кг детям), при необходимости повторяют введение, или первоначально вводят изопреналин 0.05-0.1 мкг/кг/мин. При острой интоксикации на ранней стадии может понадобиться установка искусственного водителя ритма. Снижение АД корректируют в/в введением жидкости, взрослым в/в вводят раствор кальция глюконата (9 мг Са/мл) 20-30 мл в течение 5 мин или в виде инфузии (3-5 мг Са/кг детям), при необходимости повторяют введение в той же дозе. При необходимости инфузионно вводят норэпинефрин (адреналин) или допамин. При острой интоксикации может назначаться глюкагон.

При остановке сердца вследствие передозировки могут понадобиться реанимационные мероприятия в течение нескольких часов. При судорогах назначают диазепам. Проводится другое симптоматическое лечение.