Жавлор и МоноГриппол

В качестве монотерапии для лечения прогрессирующей или метастатической уротелиальной карциномы (переходно-клеточный рак) мочевого пузыря при неэффективности предшествующей химиотерапии препаратами платины.

Эффективность и безопасность винфлунина не изучена у пациентов с показателем общего состояния ≥2 (по шкале оценки общего состояния WHO/ECOG).

Специфическая профилактика пандемического гриппа у детей, начиная с 6-месячного возраста, подростков и взрослых.

Вакцина особенно показана лицам с высоким риском возникновения осложнений в случае заболевания гриппом: часто болеющим ОРЗ, страдающим хроническими соматическими заболеваниями в т.ч. болезнями и пороками развития ЦНС, сердечно-сосудистой системы и бронхо-легочной системы, бронхиальной астмой, хроническими заболеваниями почек, сахарным диабетом, болезнями обмена веществ, аутоиммунными заболеваниями, аллергическими заболеваниями (кроме аллергии к куриному белку), хронической анемией, врожденным или приобретенным иммунодефицитом, ВИЧ-инфицированным; лицам пожилого возраста.

Вакцина также показана лицам, по роду профессии имеющим высокий риск заболевания гриппом или заражения других лиц (в т.ч. медработникам, работникам образовательных учреждений, сферы социального обслуживания, транспорта, торговли, полиции, военнослужащим).

Перед началом курса лечения следует провести развернутый анализ клеточного состава крови с определением абсолютного числа нейтрофилов (АЧН), тромбоцитов и гемоглобина, т.к. нейтропения, тромбоцитопения и анемия являются частыми побочными реакциями при применении винфлунина.

Рекомендуемая доза составляет 320 мг/м² в виде 20-минутной в/в инфузии каждые 3 недели.

Если показатель общего состояния по шкале WHO/ECOG составляет 1 или 0 и уже имеется распространение процесса на тазовые органы, лечение следует начинать с дозы 280 мг/м². При отсутствии гематологической токсичности в течение первого курса, нарушений, обусловленных терапией, или необходимостью уменьшения дозы, эта доза может быть увеличена до 320 мг/м² каждые 3 недели при последующих циклах.

Для профилактики запора рекомендуются слабительные средства, диета, включая прием воды внутрь, с 1 по 5-7 дни после введения винфлунина.

При развитии неприемлемой степени токсичности следует отложить очередную инфузию до восстановления гематологических показателей, провести коррекцию дозы, или прекратить применение винфлунина.

Пациентам с нарушениями функции печени класса А и выше по шкале Чайлд-Пью, с протромбиновым временем ≥ 60%, значениями билирубина ≥1.5 ВГН, трансаминаз > ВГН и/или ГГТ > 5 ВГН требуется соответствующая коррекция режима дозирования.

У пациентов с нарушениями функции почек КК ≤ 60 мл/мин требуется коррекция режима дозирования.

Пациентам пожилого возраста ≥75 лет требуется коррекция режима дозирования.

Данных о применении в педиатрии не имеется.

Перед применением вакцину следует выдержать до достижения комнатной температуры и хорошо встряхнуть.

Препарат вводят в/м или глубоко п/к преимущественно в верхнюю треть наружной поверхности плеча (в область дельтовидной мышцы), детям младшего возраста - в переднебоковую поверхность бедра в/м.

Доза и схема применения зависят от возраста вакцинируемого и эпидемической ситуации.

Тяжелая инфекция, перенесенная в течение предшествующих 2 недель; исходное значение АЧН < 1500/мкл перед первой инфузией, исходное значение АЧН < 1000/мкл перед последующими инфузиями; количество тромбоцитов < 100 000/мкл; лактация (грудное вскармливание); повышенная чувствительность к винфлунину и другим винкалкалоидам.

Аллергические реакции на куриный белок и компоненты вакцины; сильная реакция или поствакцинальное осложнение на предыдущее введение препарата.

Острые инфекционные и неинфекционные заболевания, обострение хронических заболеваний являются временными противопоказаниями для проведения вакцинации. Плановая вакцинация проводятся через 2-4 недели после выздоровления или в период ремиссии. При нетяжелых ОРВИ, острых кишечных заболеваниях вакцинация проводятся сразу после нормализации температуры.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10 000 до < 1/1,000); очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Побочные эффекты у пациентов с переходно-клеточным раком мочевого пузыря

Инфекции: часто – инфекции, связанные с нейтропенией; нечасто – вирусные, бактериальные, грибковые инфекции.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения; часто – фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ: очень часто – гипонатриемия, анорексия, уменьшение массы тела; часто – дегидратация; нечасто – увеличение массы тела.

Со стороны нервной системы: часто – периферическая сенсорная невропатия, бессонница, синкопе, головная боль, головокружение, головная боль, дисгевзия, невралгия, невропатия; нечасто – периферическая моторная невропатия; редко - синдром задней обратимой энцефалопатии.

Со стороны органов чувств: часто – боль в ушах; нечасто – нарушения зрения, вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – тахикардия, артериальная гипертензия, венозный тромбоз, артериальная гипотензия; нечасто – ишемия миокарда, инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы: часто – одышка, кашель; нечасто – острый респираторный дистресс-синдром, фаринго-ларингеальная боль.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – запор, боль в животе, тошнота, рвота, стоматит, диарея; часто - илеус, дисфагия, диспепсия; нечасто – одинофагия, желудочные нарушения, эзофагит, нарушения состояния языка, повышение активности трансаминаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция; часто – сыпь, крапивница, зуд, гипергидроз; нечасто – сухость кожи, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – миалгия; часто – мышечная слабость, артралгия, боль в спине, боль в челюсти, боль в конечностях, боль в костях, мышечно-скелетная боль.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто – почечная недостаточность.

Общие реакции: очень часто – астения, слабость, пирексия; часто – боли в грудной клетке, озноб, боль, отеки.

Прочие: частота неизвестна - боль в опухоли.

Побочные эффекты при применении по всем показаниям

Со стороны системы кроветворения: 50.2% - нейтропения 3-4 степени; 10.4% - тяжелая анемия; 3.5% - тромбоцитопения; 5.3% - фебрильная нейтропения (АЧН < 1000/мкл, лихорадка до 38.5°C неизвестной этиологии); 3.3% - инфекция при 3-4 степени нейтропении.

Со стороны пищеварительной системы: 12% - тяжелый запор.

Со стороны нервной системы: 0.1% - периферическая сенсорная невропатия 3 степени; в редких случаях – синдром задней обратимой энцефалопатии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: 0.6% - ишемия или инфаркт миокарда (преимущественно у пациентов с предшествующим заболеванием сердечно-сосудистой системы); в единичных случаях – летальный исход вследствие инфаркта миокарда и остановки сердца, пролонгирование интервала QT.

Со стороны дыхательной системы: 3.3% - диспноэ; в единичных случаях – бронхоспазм.

Со стороны эндокринной системы: в единичных случаях - синдром неадекватной секреции АДГ.

Вакцина является высокоочищенным препаратом, хорошо переносится.

Местные реакции: возможны болезненность, отек и покраснение кожи.

Системные реакции: у отдельных лиц возможны недомогание, головная боль, повышение температуры (указанные реакции обычно исчезают самостоятельно через 1-2 дня); очень редко - аллергические реакции, миалгия, невралгия, неврологические расстройства.

Вакцина для профилактики гриппа моно-, три- или квадривалентная инактивированная. Представляет собой протективные антигены (гемагглютинин и нейраминидаза), полученные из очищенных вирусов гриппа типа A или типа А и B, связанные с водорастворимым высокомолекулярным иммуноадъювантом азоксимера бромидом.

Вакцина вызывает формирование высокого уровня специфического иммунитета против пандемического гриппа.

Включение в вакцинный препарат иммуномодулятора азоксимера бромида, обладающего широким спектром иммунофармакологического действия, обеспечивает увеличение иммуногенности и стабильности антигенов, позволяет повысить иммунологическую память, существенно снизить прививочную дозу антигенов, повысить устойчивость организма к респираторным инфекциям.

Антигенный состав вакцины изменяется каждый год в соответствии с эпидемической ситуацией и соответствует рекомендациям ВОЗ и ЕС для пандемической вакцины.

Фармакокинетика винфлунина имеет линейный характер в диапазон доз от 30 мг/м² до 400 мг/м² у пациентов с раком. AUC винфлунина в значительной степени коррелирует с тяжестью лейкопении, нейтропении и слабости. Терминальный V_d составляет около 35 л/кг, что предполагает интенсивное распределение в ткани. Все метаболиты образуются при участии изофермента CYP3A4, за исключением 4-О-деацетилвинфлунина - это единственный активный и основной метаболит, который образуется путем при участии эстераз. Винфлунин в умеренно степени связывается с белками плазмы у человека (67.2±1.1%). Выводится мультиэкспоненциально, терминальный T_1/2 составляет около 40 ч. Основной метаболит медленно образуется и медленно выводится, T_1/2 – около 120 ч. Винфлунин и его метаболит выводятся главным образом с калом (2/3) и мочой (1/3). Общий плазменный клиренс – 40 л/ч. У пациентов с пониженным КК, уменьшается клиренс винфлунина.

Данных по применению винфлунина при беременности не имеется. Винфлунин не следует применять при беременности за исключением случаев крайней необходимости. Если беременность наступила по время лечения винфлунином, пациентку следует поставить в известность о риске для плода и необходимости тщательного медицинского контроля. Следует рассмотреть вопрос о проведении генетической консультации. Генетическая консультация также рекомендуется при желании иметь детей после терапии.

Мужчины и женщины должны пользоваться адекватными методами контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания.

Мужчинам рекомендуется до начала лечения провести консервацию спермы, т.к. возможно необратимая инфертильность обусловленная терапией винфлунином.

Неизвестно, выделяется ли винфлунин с грудным молоком у человека. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить

В экспериментальных исследованиях на животных показана эмбриотоксичность и тератогенность винфлунина.

Опыт применения противогриппозных инактивированных вакцин показывает, что вакцинация не оказывает тератогенного или токсического действия на плод. Решение о вакцинации беременных должно приниматься врачом индивидуально с учетом риска заражения гриппом и возможных осложнений гриппозной инфекции. Наиболее безопасна вакцинация во II и III триместрах беременности.

Кормление грудью не является противопоказанием для вакцинации.

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Перед каждой инфузией винфлунина следует определять клеточный состав крови, в т.ч. количество тромбоцитов и АЧН, а также количество гемоглобина.

У пациентов с гематологической токсичностью рекомендуемую дозу следует уменьшить.

В течение курса лечения – с 1 по 5-7 дни следует принимать меры профилактики запоров: специальная диета, обильное питье, потребление пищи с грубыми волокнами, стимулирующие слабительные или размягчающие каловые массы. Пациенты с высоким риском запоров (одновременное применение опиатов, перитонеальная карцинома, большой объем живота, предшествующая большая операция на брюшной полости) должны получать осмотические слабительные с 1 по 7 дни введения винфлунина 1 раз/сут утром перед завтраком. При запоре 2 степени требуются слабительные средства в течение 5 дней и более, при запоре 3 степени любой продолжительности требуется коррекция дозы винфлунина.

При развитии желудочно-кишечной токсичности 3 степени (за исключением тошноты или рвоты) или мукозита (2 степень в течение 5 дней или более или 3 степени любой продолжительности) требуется коррекция режима дозирования.

Винфлунин следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском удлинения интервала QT (в т.ч. застойная сердечная недостаточность, указания в анамнезе на пролонгирование интервала QT, гипокалиемия). Не рекомендуется одновременное применение 2 или более препаратов, пролонгирующих интервал QT.

Следует особенно тщательно наблюдать за пациентами с указаниями в анамнезе на инфаркт миокарда, ИБС, стенокардию. При необходимости применения у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями следует тщательно взвесить пользу и риск терапии. При развитии ишемии миокарда на фоне терапии винфлунином, его применение следует прекратить.

При подозрении на развитие синдрома задней обратимой энцефалопатии (СЗОЭ) следует контролировать АД, рекомендуется проведение МРТ мозга. При развитии симптомов СЗОЭ винфлунин следует отменить.

Вакцину нельзя вводить в/в.

В кабинетах, где проводится вакцинация, необходимо иметь средства противошоковой терапии. Вакцинированный должен находиться под медицинским наблюдением в течение 30 мин после введения вакцины.

В день введения препарата вакцинируемые должны быть осмотрены врачом (фельдшером) с обязательной термометрией. При температуре выше 37.0°С вакцинацию не проводят.

В исследованиях in vitro показано, то винфлунин является субстратом Р-гликопротеина, как и другие винкалкалоиды, но с более низким сродством. Поэтому риск клинически значимое взаимодействие маловероятно.

Не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия у пациентов, получающих винфлунин в комбинации с доксорубицином. Однако применение этой комбинации было связано с особенно повышенным риском гематологической токсичности.

При одновременном применении кетоконазола (400 мг внутрь 1 раз/сут в течение 8 дней) приводит к повышению экспозиции винфлунина и его метаболита (4-О-деацетил-винфлунина) на 30% и 50% соответственно. Поэтому при одновременном применении винфлунина и сильных ингибиторов CYP3A4 (таких как ритонавир, кетоконазол, итраконазол и сок грейпфрута) или индукторов CYP3A4 (таких как рифампицин и зверобой продырявленный) следует избегать, т.к. они могут увеличивать или уменьшать концентрации винфлунина и его метаболита.

Следует избегать одновременного применения винфлунина и других препаратов, пролонгирующих интервал QT.

Наблюдалось фармакокинетическое взаимодействие между винфлунином и пегилированным/липосомальным доксорубицином, приводящее к увеличению AUC винфлунина на 15-30% и 2-3-кратному снижению AUC доксорубицина, при этом концентрация доксорубицинола (метаболита доксорубицина) не меняется. Согласно исследованиям in vitro такие изменения могли быть связаны с адсорбцией винфлунина на липосомах и модифицированного распределения в крови обоих компонентов. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении данных препаратов.

На основании исследований in vitro предполагается возможное взаимодействие с паклитакселом и доцетакселом – небольшое ингибирование метаболизма винфлунина.

При одновременном применении опиоидов возможно повышение риска запоров.

Вакцину можно применять одновременно с другими инактивированными вакцинами (за исключением антирабических). При этом следует учитывать противопоказания к каждой из применяемых вакцин; препараты следует вводить в разные участки тела разными шприцами.

Вакцину можно вводить на фоне базисной терапии основного заболевания. Вакцинация пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, может быть менее эффективной.