Женеттен и Калидавир

• контрацепция;
• лечение легкой и умеренной степени акне и себореи у женщин, нуждающихся в контрацепции.

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей от 3 лет в составе комбинированной терапии.

Таблетки следует принимать внутрь по порядку, указанному на упаковке, каждый день примерно в одно и то же время, с небольшим количеством воды. Принимают по одной таблетке в сутки непрерывно в течение 21 дня. Прием таблеток из следующей упаковки начинается после 7-дневного перерыва в приеме таблеток, во время которого обычно развивается менструальноподобное кровотечение. Кровотечение, как правило, начинается на 2-3 день после приема последней таблетки и может не закончиться до начала приема таблеток из новой упаковки.

Начало лечения препаратом Женеттен

При отсутствии приема каких-либо гормональных контрацептивов в предыдущем месяце.

Прием препарата Женеттен начинается в первый день менструального цикла (т.е. в первый день менструального кровотечения). Допускается начало приема на 2-5 день менструального цикла, но в этом случае рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток из первой упаковки.

При переходе с других комбинированных гормональных контрацептивов (КОК, вагинального кольца, трансдермального пластыря).

Предпочтительно начать прием препарата Женеттен на следующий день после приема последней гормонсодержащей таблетки из предыдущей упаковки, но ни в коем случае не позднее следующего дня после обычного 7-дневного перерыва (для препаратов, содержащих 21 таблетку) или после приема последней неактивной таблетки (для препаратов, содержащих 28 таблеток в упаковке). При переходе с вагинального кольца, трансдермального пластыря предпочтительно начать прием препарата Женеттен в день кольцо или наклеен новый пластырь.

При переходе с контрацептивов, содержащих только гестагены («мини-пили», инъекционные формы, имплант) или с высвобождающего гестаген внутриматочного контрацептива.

Женщина может перейти с мини-пили на препарат Женеттен в любой день (без перерыва), с импланта или внутриматочного контрацептива с гестагеном - в день его удаления, с инъекционной формы - со дня, когда должна была бы быть сделана следующая инъекция. Во всех случаях необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток.

После аборта в первом триместре беременности.

Женщина может начать прием препарата немедленно. При соблюдении этого условия женщина не нуждается в дополнительной контрацептивной защите.

После родов или аборта во втором триместре беременности.

Рекомендуется начать прием препарата на 21-28 день после родов или аборта во втором триместре беременности. Если прием начат позднее, необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Однако если женщина уже жила половой жизнью, до начала приема препарата Женеттен должна быть исключена беременность или необходимо дождаться первой менструации.

Прием пропущенных таблеток

Если опоздание в приеме препарата составило менее 12 ч, контрацептивная защита не снижается. Женщина должна принять таблетку как можно скорее, следующая принимается в обычное время.

Если опоздание в приеме таблеток составило более 12 ч, контрацептивная защита может быть снижена. При этом можно руководствоваться следующими двумя основными правилами:

• прием препарата никогда не должен быть прерван более чем на 7 дней;
• 7 дней неприрывного приема таблеток требуются для достижения адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой функции.

Соответственно могут быть даны следующие советы, если опоздание в приеме таблеток составило более 12 часов (интервал с момента приема последней таблетки больше 36часов):

Первая неделя приема препарата

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит (даже, если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующую таблетку принимают в обычное время. Дополнительно должен быть использован барьерный метод контрацепции (например, презерватив) в течение следующих 7 дней. Если половой акт имел место в течение недели перед пропуском таблеток, необходимо учитывать вероятность наступления беременности. Чем больше таблеток пропущено, и чем ближе они к перерыву в приеме активных веществ, тем больше вероятность беременности.

Вторая неделя приема препарата

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит (даже, если для этого нужно принять две таблетки одновременно). Следующую таблетку принимают в обычное время.

При условии, что женщина принимала таблетки правильно в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, нет необходимости в использовании дополнительных контрацептивных мер. В противном случае, а также при пропуске двух и более таблеток необходимо дополнительно использовать барьерные методы контрацепции (например, презерватив) в течение 7 дней.

Третья неделя приема препарата

Риск снижения надежности неизбежен из-за предстоящего перерыва в приеме таблеток. Женщина должна строго придерживаться одного из двух следующих вариантов. При этом если в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, все таблетки принимались правильно, нет необходимости использовать дополнительные контрацептивные методы.

1. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит (даже, если это означает, прием двух таблеток одновременно). Следующую таблетку принимают в обычное время, пока не закончатся таблетки из текущей упаковки. Следующую упаковку следует начать сразу же. Менструальноподобное кровотечение маловероятно, пока не закончится вторая упаковка, но могут отмечаться мажущие выделения и прорывные маточные кровотечения во время приема таблеток.

2. Женщина может также прервать прием таблеток из текущей упаковки. Затем она должна сделать перерыв на 7 дней, включая день пропуска таблетки и затем начать прием новой упаковки.

Если женщина пропустила прием таблетки, и затем во время перерыва в приеме таблеток у нее нет менструальноподобного кровотечения, необходимо исключить беременность.

Рекомендации в случае рвоты и диареи

Если у женщины была рвота или диарея в течение 4 ч после приема таблетки, всасывание может быть неполным, и должны быть приняты дополнительные контрацептивные меры. В этих случаях следует ориентироваться на рекомендации при пропуске таблеток (см. «Прием пропущенных таблеток»).

Изменение дня начала менструальноподобного кровотечения

Для того чтобы отсрочить начало менструальноподобного кровотечения, женщина должна продолжить прием таблеток из новой упаковки препарата Женеттен сразу после того, как приняты все таблетки из предыдущей, без перерыва в приеме. Таблетки из этой новой упаковки могут приниматься так долго, как желает женщина (до тех пор, пока упаковка не закончится). На фоне приема препарата из второй упаковки у женщины могут отмечаться мажущие выделения или прорывные маточные кровотечения. Возобновить прием препарата Женеттен из новой пачки следует после обычного 7-дневного перерыва.

Для того чтобы перенести день начала менструальноподобного кровотечения на другой день недели, женщине следует сократить ближайший перерыв в приеме таблеток на столько дней, на сколько она хочет. Чем короче интервал, тем выше риск, что у нее не будет менструальноподобного кровотечения, и в дальнейшем, будут мажущие выделения и прорывные маточные кровотечения во время приема второй упаковки (так же как в случае, когда она хотела бы отсрочить начало менструальноподобного кровотечения).

Информация для отдельных групп пациенток

Дети и подростки

Препарат Женеттен показан только после наступления менархе.

Пациенты пожилого возраста

Не применимо. Препарат Женеттен не показан после наступления менопаузы.

Пациенты с нарушениями функции печени

Препарат Женеттен противопоказан женщинам с тяжелыми заболеваниями печени до тех пор, пока показатели функции печени не придут в норму. См. также раздел «Противопоказания».

Пациенты с нарушениями функции почек

Препарат Женеттен специально не изучался у пациенток с нарушениями функции почек. Имеющиеся данные не предполагают изменения лечения у таких пациенток.

Для приема внутрь. Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от схемы лечения, предшествующей и одновременно применяемой терапии.

Препарат Женеттен не должен применяться при наличии какого-либо из состояний/заболеваний, перечисленных ниже. Если какие-либо из этих состояний развиваются впервые на фоне его приема, препарат должен быть немедленно отменен.

• тромбозы (венозные и артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в том числе, тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), инфаркт миокарда (ИМ), инсульт;
• состояния, предшествующие тромбозу (в том числе, транзиторные ишемические атаки, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе;
• мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в настоящее время или в анамнезе;
• сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;
• множественные или выраженные факторы риска венозного или артериального тромбоза, в том числе осложненные поражения клапанного аппарата сердца, фибрилляция предсердий, заболевания сосудов головного мозга или коронарных артерий; неконтролируемая артериальная гипертензия, серьезное хирургическое вмешательство с длительной иммобилизацией, курение в возрасте старше 35 лет;
• печеночная недостаточность и тяжелые заболевания печени (до нормализации показателей функции печени);
• опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;
• панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе;
• выявленные гормонозависимые злокачественные новообразования (в том числе половых органов или молочных желез) или подозрение на них;
• кровотечение из влагалища неясного генеза;
• беременность или подозрение на нее;
• период кормления грудью;
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата Женеттен;
• препарат Женеттен содержит лактозу, поэтому пациенты с редкой наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или нарушенным всасыванием глюкозо-галактозы не должны его принимать.

С осторожностью: следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу применения препарата Женеттен в каждом индивидуальном случае при наличии следующих заболеваний/состояний и факторов риска:

• факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболии: курение (в возрасте младше 35 лет); ожирение; дислипопротеинемия, контролируемая артериальная гипертензия; мигрень без очаговой неврологической симптоматики; неосложненные пороки клапанов сердца; наследственная предрасположенность к тромбозу (тромбозы, ИМ или нарушение мозгового кровообращения в молодом возрасте у кого-либо из ближайших родственников);
• другие заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения: сахарный диабет; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; болезнь Крона и язвенный колит; серповидно-клеточная анемия; флебит поверхностных вен;
• наследственный ангионевротический отек;
• гипертриглицеридемия;
• заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся во время беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (например, желтуха, холестаз, заболевания желчного пузыря, отосклероз с ухудшением слуха, порфирия, герпес беременных, хорея Сиденгама);
• послеродовый период.

Тяжелая печеночная недостаточность; одновременное применение препаратов, клиренс которых значительно зависит от метаболизма посредством изофермента CYP3A. К таким препаратам относятся астемизол, блонансерин, терфенадин, мидазолам (при пероральном применении), триазолам, цизаприд, пимозид, салметерол, силденафил (только в случае лечения легочной гипертензии), тадалафил (только в случае лечения легочной гипертензии), варденафил, аванафил, вориконазол, алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (ловастатин, симвастатин, аторвастатин), фосампренавир, алфузозин, фузидовая кислота (при лечении кожных инфекций), амиодарон, кветиапин; одновременное применение с препаратами зверобоя, боцепревиром, симепревиром; одновременное применение с кетоконазолом и итраконазолом в высоких дозах (более 200 мг/сут); одновременное применение стандартной дозы комбинации с рифампицином; одновременное применение комбинации типранавира с низкой дозой ритонавира; детский возраст до 6 месяцев; детский возраст до 3 лет (для лекарственных форм, предназначенных для детей старше 3 лет и взрослых); применение комбинации в сочетании с карбамазепином, фенобарбиталом или фенитоином; применение комбинации в сочетании с препаратами эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир; применение комбинации у детей и подростков до 18 лет; применение комбинации при беременности; повышенная чувствительность к лопинавиру и/или ритонавиру.

С осторожностью

Вирусный гепатит В и С; цирроз печени; печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести; повышение активности печеночных ферментов; панкреатит; гемофилия А и В; дислипидемия (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия); пациенты пожилого возраста старше 65 лет; пациенты с органическими заболеваниями сердца, пациенты с расстройствами проводящей системы сердца в анамнезе или пациенты, принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир), или препараты, удлиняющие интервал QT (фенирамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин); одновременное применение с препаратами для лечения эректильной дисфункции, а именно с силденафилом, тадалафилом; одновременное применение с фентанилом, розувастатином, бупропионом, вдыхаемыми или вводимыми через нос ГКС (например, флутиказоном, будесонидом), с антиаритмическими препаратами (такими как бепридил, лидокаин и хинидин), с дигоксином, ламотриджином, вальпроевой кислотой, бедаквилином, с тразодоном.

При приеме препарата Женеттен могут отмечаться нерегулярные кровотечения (мажущие кровянистые выделения или прорывные маточные кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения.

На фоне приема препарата Женеттен у женщин наблюдались и другие нежелательные эффекты, указанные в таблице ниже. В пределах каждой группы, выделенной в зависимости от частоты нежелательного эффекта, нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения тяжести.

По частоте нежелательные эффекты разделяются на частые (>1/100 и <1/10), нечастые (>1/1000 и <1/100) и редкие (>1/10000 и <1/1000). Для дополнительных нежелательных эффектов, выявленных только в ходе постмаркетинговых наблюдений и для которых провести оценку частоты не представляется возможным, указано «частота неизвестна».

Взрослые

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100).

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности, в т.ч. крапивница и ангионевротический отек; нечасто - синдром восстановления иммунитета.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота; часто - рвота, боль в животе (в верхних и нижних отделах), гастроэнтерит, колит, диспепсия, панкреатит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, метеоризм, вздутие живота, гепатит, гепатомегалия, холангит, стеатоз печени; нечасто - запор, стоматит, язвы слизистой оболочки полости рта, дуоденит, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. ректальное кровотечение), сухость во рту, язвы желудка и кишечника, недержание кала.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, мигрень, бессонница, невропатия периферическая невропатия, головокружение, тревожность; нечасто - агевзия, судороги, тремор, цереброваскулярные нарушения, нарушения сна, снижение либидо.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия; нечасто - атеросклероз, инфаркт миокарда, AV-блокада, недостаточность трехстворчатого клапана, тромбоз глубоких вен; частота неизвестна - увеличение интервала PR.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - сыпь (в т.ч. макуло-папулезная), дерматит, экзема, себорея, усиленное потоотделение в ночное время, зуд; нечасто - алопеция, капиллярит, васкулит; частота неизвестна - липодистрофия и перераспределение подкожно-жировой клетчатки.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - скелетно-мышечная боль (в т.ч. артралгия и боль в спине), миалгия, мышечная слабость, спазмы мышц; нечасто - рабдомиолиз, остеонекроз.

Со стороны обмена веществ и эндокринной системы: часто - гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, снижение массы тела, снижение аппетита, сахарный диабет; нечасто - увеличение массы тела, лактацидоз, повышение аппетита, мужской гипогонадизм; частота неизвестна - инсулинорезистентность.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - почечная недостаточность; нечасто - гематурия, нефрит.

Со стороны репродуктивной системы: часто - эректильная дисфункция, аменорея, меноррагия.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, лейкопения, нейтропения, лимфаденопатия.

Со стороны органов чувств: нечасто - вестибулярное головокружение, шум в ушах, нарушения зрения.

Инфекции: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей; часто - инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи и подкожной жировой клетчатки, в т.ч. целлюлит, фолликулит, фурункулез.

Общие реакции: часто - слабость, астения.

Изменение лабораторных показателей: увеличение концентрации глюкозы, мочевой кислоты, общего холестерина, общего билирубина, триглицеридов, повышение активности АСТ, АЛТ, ГГТ, липазы, амилазы, КФК, снижение концентрации неорганического фосфора, гемоглобина, снижение КК.

Дети

Профиль побочных эффектов у детей в возрасте от 6 мес до 12 лет был сходен с таковым у взрослых. Чаще всего наблюдались сыпь, дисгевзия, рвота, диарея.

Со стороны лабораторных показателей у детей зарегистрированы следующие изменения: увеличение содержания общего билирубина, общего холестерина, повышение активности амилазы, повышение активности АСТ, АЛТ, нейтропения, тромбоцитопения, повышение или понижение содержания натрия.

При применении лопинавира/ритонавира были также зарегистрированы отдельные случаи гепатита, токсического эпидермального некролиза, синдрома Стивенса-Джонсона, многоформной экссудативной эритемы и брадиаритмии.

Описание отдельных побочных эффектов

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунным дефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) могут возникнуть бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как диффузный токсический зоб), время начала которых, однако, более вариабельно — заболевание может начаться через продолжительный срок после начала лечения.

Были отмечены случаи остеонекроза, в особенности у пациентов с факторами риска в анамнезе, прогрессирующей ВИЧ-инфекцией или после продолжительного применения антиретровирусной терапии. Частота их возникновения неизвестна.

Препарат Женеттен - низкодозированный монофазный пероральный комбинированный эстроген-гестагенный контрацептивный препарат.

Контрацептивный эффект препарата Женеттен осуществляется посредством взаимодополняющих механизмов, к наиболее важным из которых относятся подавление овуляции и изменение вязкости цервикальной слизи, в результате чего она становится непроницаемой для сперматозоидов.

При правильном применении индекс Перля (показатель, отражающий частоту наступления беременности у 100 женщин в течение года использования контрацептива) составляет менее 1. При пропуске таблеток или неправильном применении индекс Перля может возрастать.

Гестагенный компонент препарата Женеттен - диеногест - обладает антиандрогенной активностью, что подтверждено результатами ряда клинических исследований. Кроме того, диеногест улучшает липидный профиль крови (увеличивает количество липопротеидов высокой плотности).

У женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы (КОК), уменьшаются болезненность и интенсивность менструальноподобных кровотечений, в результате чего снижается риск железодефицитной анемии. Кроме того, есть данные о снижении риска развития рака эндометрия и рака яичников.

Комбинированное противовирусное лекарственное средство.

Лопинавир является ингибитором протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2 вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и обеспечивает противовирусную активность данной комбинации. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует синтезу белков вируса и предотвращает расщепление полипептида gag-pol, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.

Ритонавир ингибирует опосредованный изоферментом CYP3A4 метаболизм лопинавира в печени, что приводит к повышению концентрации лопинавира в плазме крови. Ритонавир также является ингибитором протеазы ВИЧ.

Диеногест

Абсорбция. При пероральном приеме диеногест быстро и полностью абсорбируется, его C_max, равная 51 нг/мл, достигается примерно через 2.5 ч. Биодоступность составляет приблизительно 96%.

Распределение. Диеногест связывается с альбумином сыворотки крови и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ) и кортикоид-связывающим глобулином (КСГ). В свободном виде находится около 10% общей концентрации в сыворотке крови; около 90% - неспецифически связаны с сывороточным альбумином.

Индукция этинилэстрадиолом синтеза ГСПГ не влияет на связывание диеногеста с белками плазмы.

Метаболизм. Диеногест почти полностью метаболизируется. Клиренс из сыворотки после приема однократной дозы составляет примерно 3.6 л/ч.

Выведение. Период полувыведения составляет около 8.5-10.8 ч. Незначительное количество в неизмененном виде выводится почками в виде метаболитов (период полувыведения - 14.4 ч), которые выводятся почками и через желудочно-кишечный тракт в соотношении примерно 3:1.

Равновесная концентрация. Нафармакокинетику диеногеста не влияет содержание ГСПГ в сыворотке крови. В результате ежедневного приема препарата концентрация диеногеста в сыворотке увеличивается примерно в 1.5 раза.

Этинилэстрадиол

Абсорбция. После приема внутрь этинилэстрадиол быстро и полностью абсорбируется. Максимальная концентрация в сыворотке крови, равная примерно 67 пг/мл, достигается за 1.5-4 ч. Во время всасывания и первого прохождения через печень этинилэстрадиол метаболизируется, в результате чего его биодоступность при приеме внутрь составляет в среднем около 44%.

Распределение. Этинилэстрадиол практически полностью (приблизительно 98%), хотя и неспецифично, связывается альбумином. Этинилэстрадиол индуцирует синтез ГСПГ. Кажущийся объем распределения этинилэстрадиола равен 2.8-8,6 л/кг.

Метаболизм. Этинилэстрадиол подвергается пресистемной конъюгации, как в слизистой тонкой кишки, так и в печени. Основной путь метаболизма - ароматическое гидроксилирование. Скорость клиренса из плазмы крови составляет 2.3-7 мл/мин/кг.

Выведение. Уменьшение концентрации этинилэстрадиола в сыворотке крови носит двухфазный характер; первая фаза характеризуется периодом полувыведения около 1 ч, вторая - 10-20 ч. В неизмененном виде из организма не выводится. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся почками и через желудочно-кишечный тракт в соотношении 4:6 с T_1/2 около 24 ч.

Равновесная концентрация. Равновесная концентрация достигается на протяжении второй половины курса применения препарата.

Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изоферментов CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентрации в плазме крови. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут средние C_ss лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных пациентов в 15-20 раз превышали таковые ритонавира, а концентрация ритонавира в плазме составляла менее 7% от концентрации при приеме ритонавира в дозе 600 мг 2 раза/сут. EC₅₀ лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром.

При приеме 400/100 мг лопинавира/ритонавира 2 раза/сут во время еды в течение 3 недель, средняя C_max составила 9.8±3.7 мкг/мл и достигалась примерно через 4 ч . C_ss перед утренней дозой составляла 7.1±2.9 мкг/мл и минимальная концентрация (C_min) в пределах интервала дозирования составляла 5.5±2.7 мкг/мл. AUC лопинавира в течение 12 ч после приема препарата составляла в среднем 92.6±36.7 мкг×ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром в организме человека установлена не была.

В равновесном состоянии приблизительно 98-99% лопинавира находятся в связи с белками плазмы. Лопинавир связывается с альфа₁-кислым гликопротеином и альбумином, однако, у лопинавира более высокое сродство к альфа₁-кислому гликопротеином. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками плазмы остается постоянным при концентрациях, которые устанавливаются в крови после приема лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут.

В исследованиях in vitro показано, что лопинавир преимущественно подвергается окислительному метаболизму с участием системы цитохрома Р450 гепатоцитов в основном под воздействием изофермента CYP3A. Ритонавир - мощный ингибитор изофермента CYP3A, который ингибирует метаболизм лопинавира, что обеспечивает увеличение концентрации лопинавира в плазме крови. После однократного приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира (с меченым ¹⁴С-лопинавиром), 89% радиоактивности обеспечено исходным лекарственным препаратом. В организме человека было выявлено, по крайней мере, 13 окислительных метаболитов лопинавира. Ритонавир способен индуцировать изоферменты цитохрома Р450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. В ходе длительного применения концентрации лопинавира перед приемом следующей дозы снижались со временем и стабилизировалось приблизительно через 10-16 дней.

После приема 400/100 мг ¹⁴С-лопинавира/ритонавира через 8 дней около 10.4±2.3% и 82.6±2.5% от принятой дозы ¹⁴С-лопинавира обнаруживается в моче и кале, соответственно. Причем неизмененный лопинавир составляет соответственно 2.2% и 19.8%. После длительного применения менее 3% дозы лопинавира экскретируется в неизмененном виде почками. Клиренс лопинавира при приеме внутрь составляет 5.98±5.75 л/ч.

Печеночная недостаточность. Лопинавир метаболизируется и выводится в основном печенью. Комбинированное дозирование лопинавира/ритонавира по 400/100 мг 2 раза/сут у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с нарушением функции печени средней и легкой степени тяжести приводило к 30%-ому увеличению AUCлопинавира и 20%-ому увеличению C_max по сравнению с ВИЧ-инфицированными пациентами с нормальной функцией печени. Связывание лопинавира с белками плазмы было ниже при легкой и средней степени печеночной недостаточности по сравнению с контрольными группами (99.09% по сравнению с 99.31% соответственно).

Препарат Женеттен не назначается во время беременности и в период кормления грудью.

Если беременность выявляется во время приема препарата Женеттен, его следует сразу же отменить. Однако обширные эпидемиологические исследования не выявили повышенного риска дефектов развития у детей, рожденных женщинами, получавших половые гормоны до беременности, или тератогенного действия, когда половые гормоны принимались по неосторожности в ранние сроки беременности. Прием КОК может уменьшать количество грудного молока и изменять его состав, поэтому их применение противопоказано при лактации. Небольшое количество половых гормонов и/или их метаболитов может выводиться с молоком, однако не имеется подтверждения их негативного воздействия на здоровье младенца.

Доступные данные показывают, что лопинавир/ритонавир не увеличивает риск общих серьезных врожденных пороков развития по сравнению с исходной частотой возникновения врожденных пороков развития. При необходимости лопинавир/ритонавир можно использовать во время беременности.

Исследования на крысах выявили, что лопинавир выделяется с молоком матери. Неизвестно, выделяются ли активные вещества комбинации в грудным молоком у человека. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 3 месяцев; у детей в возрасте до 3 лет (для лекарственных форм, предназначенных для детей старше 3 лет и взрослых).

Применение комбинации лопинавир/ритонавир 1 раз/сут у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано.

Если какие-либо из состояний, заболеваний и факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, то следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу применения препарата Женеттен в каждом индивидуальном случае и обсудить его с женщиной до того, как она решит начать прием препарата. В случае утяжеления, усиления или первого проявления любого из этих состояний, заболеваний или факторов риска, женщина должна проконсультироваться с врачом, который может принять решение о необходимости отмены препарата.

Заболевания сердечно-сосудистой системы

Результаты эпидемиологических исследований указывают на наличие взаимосвязи между применением КОК и повышением частоты развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболии (таких как ТГВ, ТЭЛА, ИМ цереброваскулярные нарушения). Данные заболевания отмечаются редко.

Риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) максимален в первый год приема таких препаратов, преимущественно в течение первых 3 месяцев. Повышенный риск отмечается после первоначального использования КОК или возобновления использования одного и того же или разных КОК (после перерыва между приемами препарата в 4 недели и более).

Общий риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациенток, принимающих низко дозированные КОК (< 50 мкг этинилэстрадиола) в два-три раза выше, чем у небеременных пациенток, которые не принимают КОК, тем не менее, этот риск остается более низким по сравнению с риском ВТЭ при беременности и родах.

ВТЭ может привести к летальному исходу (в 1-2 % случаев).

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ), проявляющаяся как ТГВ или ТЭЛА может произойти при использовании любых КОК.

Крайне редко при использовании КОК возникает тромбоз других кровеносных сосудов, например, печеночных, брыжеечных, почечных, мозговых вен и артерий или сосудов сетчатки. Единое мнение относительно связи между возникновением этих событий и применением КОК отсутствует.

Артериальная тромбоэмболия может клинически проявляться инсультом, окклюзией сосудов или ИМ.

Артериальная тромбоэмболия может привести к летальному исходу.

Риск развития тромбоза (венозного и/или артериального) и тромбоэмболии повышается:

• с возрастом;
• у курящих (с увеличением количества сигарет или повышением возраста риск нарастает, особенно у женщин старше 35 лет);

при наличии:

• ожирения (индекс массы тела более чем 30 кг/м2);
• семейного анамнеза (например, венозной или артериальной тромбоэмболии когда-либо у близких родственников или родителей в относительно молодом возрасте). В случае наследственной или приобретенной предрасположенности, женщина должна быть осмотрена соответсвующим специалистом для решения вопроса о возможности приема препарата Женеттен;
• длительной иммобилизации, серьезного хирургического вмешательства, любой операции на ногах или обширной травмы. В этих ситуациях желательно прекратить применение препарата Женеттен (в случае планируемой операции, по крайней мере, за 4 недели до нее) и не возобновлять его прием в течение 2-х недель после окончания иммобилизации;
• дислипопротеинемии;
• артериальной гипертензии;
• мигрени;
• заболеваний клапанов сердца;
• фибрилляции предсердий.

Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии ВТЭ остается спорным.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде.

Нарушения периферического кровообращения также могут отмечаться при сахарном диабете, системной красной волчанке, гемолитико-уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно клеточной анемии.

Увеличение частоты и тяжести мигрени во время применения препарата Женеттен (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) может быть основанием для немедленного прекращения приема этого препарата.

К биохимическим показателям, указывающим на наследственную или приобретенную предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу относится следующее: резитентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, недостаток антитромбина-III, недостаток протеина С, недостаток протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).

При оценке соотношения риска и пользы, следует учитывать, что лечение соответствующего состояния может уменьшить связанный с ним риск тромбоза. Также следует учитывать, что риск тромбозов и тромбоэмболий при беременности выше, чем при приеме низкодозированных пероральных контрацептивов (< 0,05 мг этинилэстрадиола).

Опухоли

Наиболее существенным фактором риска развития рака шейки матки, является персистирующая папилломо-вирусная инфекция. Имеются сообщения о некотором повышении риска развития рака шейки матки при длительном применении КОК. Однако связь с приемом КОК не доказана. Обсуждается возможность взаимосвязи этих данных со скринингом заболеваний шейки матки и с особенностями полового поведения (более редкое применение барьерных методов контрацепции).

Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований показал, что имеется несколько повышенный относительный риск развития рака молочной железы, диагностированного у женщин, которые использовали КОК (относительный риск 1,24). Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема этих препаратов. В связи с тем, что рак молочной железы отмечается редко у женщин до 40 лет, увеличение числа диагностированного рака молочной железы у женщин, принимающих КОК в настоящее время или принимавших недавно, является незначительным по отношению к общему риску этого заболевания. Его связь с приемом КОК не доказана. Наблюдаемое повышение риска может быть также следствием более ранней диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих КОК. У женщин, когда-либо применявших КОК, выявляются более ранние стадии рака молочной железы, чем у женщин, никогда их не применявших.

В редких случаях на фоне применения КОК наблюдалось развитие опухолей печени, которые в отдельных случаях приводили к угрожающему жизни внутрибрюшному внутреннему кровотечению. В случае появлении сильных болей в области живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения это следует учитывать при проведении дифференциального диагноза.

Другие состояния

У женщин с гипертриглицеридемией (или наличии этого состояния в семейном анамнезе) возможно повышение риска развития панкреатита во время приема КОК. Хотя небольшое повышение артериального давления (АД) было описано у многих женщин, принимающих КОК, клинически значимые повышения отмечались редко. Тем не менее, если во время приема препарата Женеттен развивается стойкое, клинически значимое повышение АД, следует отменить данный препарат и начать лечение артериальной гипертензии. Прием препарата может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения АД

Следующие состояния, как сообщалось, развиваются или ухудшаются как во время беременности, так и при приеме КОК, но их связь с приемом КОК не доказана: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; формирование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом. Также описаны случаи болезни Крона и язвенного колита на фоне применения КОК.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека. Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать отмены препарата Женеттен до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся в норму. Рецидивирующая холестатическая желтуха, которая впервые возникла во время беременности или предыдущего приема половых гормонов, требует прекращения приема препарата Женеттен.

Хотя КОК могут оказывать влияние на резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, нет необходимости изменения терапевтического режима у больных сахарным диабетом, применяющих препарат Женеттен. Тем не менее, женщины с сахарным диабетом должны тщательно наблюдаться во время приема данного препарата. Иногда может развиваться хлоазма, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы беременных. Женщины со склонностью к хлоазме во время приема препарата Женеттен должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия ультрафиолетового излучения.

Доклинические данные о безопасности

Доклинические данные, полученные в ходе исследований токсичности при многократном приеме доз препарата, а также генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсичности для репродуктивной системы, не указывают на наличие особого риска для человека. Тем не менее, следует помнить, что половые гормоны могут способствовать росту некоторых гормонозависимых тканей и опухолей.

Лабораторные тесты

Прием Женеттен может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая показатели функции печени, почек, щитовидной железы, надпочечников, содержание транспортных белков в плазме, показатели углеводного обмена, параметры свертывания крови и фибринолиза. Изменения обычно не выходят за границы нормальных значений.

Снижение эффективности

Эффективность препарата Женеттен может быть снижена в следующих случаях: при пропуске таблеток, при рвоте и диарее или в результате лекарственного взаимодействия. Частота и выраженность менструальноподобных кровотечений На фоне приема препарата Женеттен могут отмечаться нерегулярные кровотечения (мажущие кровянистые выделения или прорывные маточные кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения. Поэтому, оценка любых нерегулярных кровотечений должна проводиться только после периода адаптации, составляющего приблизительно 3 цикла.

Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, следует провести тщательное обследование для исключения злокачественных новообразований или беременности.

У некоторых женщин во время перерыва в приеме таблеток может не развиться менструальноподобное кровотечение. Если препарат Женеттен принимался согласно указаниям, маловероятно, что женщина беременна. Тем не менее, если до этого препарат Женеттен принимался нерегулярно или, если отсутствуют подряд 2 кровотечения отмены до продолжения приема препарата должна быть исключена беременность.

Медицинские осмотры

Перед началом применения препарата Женеттен необходимо ознакомиться с анамнезом жизни, семейным анамнезом женщины, провести тщательное общемедицинское (включая измерение АД, частоты сердечных сокращений, определение индекса массы тела) и гинекологическое обследование, включая исследование молочных желез и цитологическое исследование соскоба с шейки матки (тест по Папаниколау), исключить беременность. При возобновлении приема препарата Женеттен объем дополнительных исследований и частота контрольных осмотров определяется индивидуально. Обычно контрольные обследования следует проводить не реже 1 раза в 6 месяцев.

Следует предупредить женщину, что препарат Женеттен не предохраняет от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других заболеваний, передающихся половым путем!

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не выявлено.

Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что у ВИЧ-позитивных больных с гепатитом С и легким или средней степени тяжести нарушением функции печени возможно увеличение концентрации лопинавира в плазме крови примерно на 30%, а также снижение его связывания с белками плазмы крови. При наличии у пациента гепатита В или С или значительного увеличения активности аминотрансфераз перед началом лечения повышен риск дальнейшего их увеличения.

У пациентов с уже имеющимися нарушениями со стороны печени, включая хронические гепатиты, наблюдается повышенная частота нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии. В связи с этим необходимо проводить тщательный мониторинг в соответствии со стандартной клинической практикой. В случае ухудшения состояния пациентов терапию лопинавиром/ритонавиром следует отменить.

ВИЧ-инфицированные пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, находятся в группе повышенного риска развития серьезных и потенциально смертельных побочных эффектов. Они обычно наблюдались у больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и сопутствующим хроническим гепатитом или циррозом печени, получавших избыточную лекарственную терапию. Причинно-следственная связь таких случаев с терапией лопинавиром/ритонавиром не установлена.

В постмаркетинговом периоде у ВИЧ-инфицированных больных, получавших ингибиторы протеаз, были зарегистрированы случаи развития и декомпенсации сахарного диабета и гипергликемии. Для лечения данных состояний в некоторых случаях приходилось назначать инсулин или пероральные гипогликемические препараты, или повышать их дозы. В некоторых случаях развивался диабетический кетоацидоз. У некоторых больных гипергликемия сохранялась после отмены ингибитора протеаз. Сообщения об этих случаях поступали в добровольном порядке, поэтому оценить их частоту и связь с терапией ингибиторами протеаз не представляется возможным. При применении лопинавира/ритонавира у пациентов с сахарным диабетом необходимо мониторировать концентрацию глюкозы в крови.

У пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией повышен риск развития гипертриглицеридемии и панкреатита, а у больных с панкреатитом в анамнезе повышен риск его рецидива во время лечения лопинавиром/ритонавиром. Пациентов, у которых наблюдаются тошнота, рвота, боль в животе или отклонения лабораторных показателей (например, повышенные активности липазы или амилаза), следует обследовать, и в случае подтверждения диагноза панкреатит, лечение данной комбинацией следует прекратить.

У больных гемофилией типа А и В при лечении ингибиторами протеаз описаны случаи кровотечений, включая спонтанное образование подкожных гематом и развитие гемартроза. Некоторым пациентам назначали дополнительные дозы фактора VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеаз удалось продолжить или возобновить.

На фоне приема лопинавир/ритонавира у некоторых пациентов отмечалось умеренное бессимптомное удлинение интервала PR. При приеме лопинавира/ритонавира редко сообщалось о случаях AV-блокады II и III степени у больных с органическим заболеванием сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или у больных, принимающих препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир). У таких пациентов лопинавир/ритонавир следует применять с осторожностью.

На фоне антиретровирусной терапии наблюдали перераспределение/накопление жировой ткани с отложением в центральных частях тела, в области спины, шеи, появлением "горба буйвола", уменьшением жировых отложений на лице и конечностях, увеличением молочных желез и кушингоидом. Механизм и отдаленные последствия этих нежелательных явлений не известны. Их связь с терапией комбинацией лопинавир/ритонавир не установлена.

Высокий риск развития липодистрофии связан с индивидуальными особенностями, такими как пожилой возраст, сопутствующая терапия (длительная антиретровирусная терапия и связанные с ней метаболические нарушения). Клиническое обследование должно включать оценку как физических признаков перераспределения жира, так и лабораторных показателей (измерение натощак липидов в сыворотке крови и концентрации глюкозы в крови). Лечение нарушения липидного обмена следует проводить в соответствии со стандартной клинической практикой.

Лечение лопинавиром/ритонавиром приводило к увеличению концентраций общего холестерина и триглицеридов. Перед началом лечения лопинавиром/ритонавиром и регулярно во время терапии следует контролировать концентрации триглицеридов и холестерина. При наличии липидных нарушений показана соответствующая терапия. Особую осторожность следует соблюдать при назначении лопинавира/ритонавира пациентам с высокими исходными концентрациями липидов в крови и нарушениями обмена липидов в анамнезе. Лечение нарушений липидного обмена следует проводить в соответствии со стандартной клинической практикой.

У больных, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, в т.ч. с применением лопинавира/ритонавира, наблюдали развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (вызванных такими возбудителями, как Mycobacterium avium, цитомегаловирус, Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii) или Mycobacterium tuberculosis), что может потребовать дополнительного обследования и лечения.

На фоне развития синдрома восстановления иммунитета наблюдалось развитие аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре, однако срок возникновения данных явлений может значительно варьировать и составлять несколько месяцев от начала терапии.

Известно, что многие факторы играют роль в этиологии остеонекроза (прием ГКС, злоупотребление алкоголем, высокий ИМТ, выраженная иммуносупрессия и другие). В частности, сообщается о случаях развития остеонекроза у больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Поэтому таким пациентам необходимо рекомендовать обращение к врачу при появлении боли, скованности в суставах и нарушении двигательной функции.

Применение у пациентов пожилого возраста

Количество больных в возрасте 65 лет и старше было недостаточным для оценки возможных отличий их ответа на лечение лопинавиром/ритонавиром по сравнению с таковым у пациентов более молодого возраста. При применении лопинавира/ритонавира у пожилых пациентов следует соблюдать осторожность, учитывая повышенную частоту снижения функции печени, почек или сердца, сопутствующие заболевания и сопутствующую терапию.

Применение у детей

Безопасность и фармакокинетический профиль лопинавира/ритонавира у детей в возрасте до 6 мес не установлены. У ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 6 месяцев до 18 лет профиль побочных эффектов в клиническом исследовании был сходным с таковым у взрослых.

Применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут у детей противопоказано.

Взаимодействие

Препараты, одновременное применение которых с лопинавиром/ритонавиром противопоказано: астемизол, блонансерин, терфенадин, мидазолам (для приема внутрь), триазолам, цизаприд, пимозид, салметерол, силденафил (только в случае его применения для лечения легочной гипертензии, см. раздел "Лекарственное взаимодействие"), тадалафил (только в случае его применения для лечения легочной гипертензии, см. раздел "Лекарственное взаимодействие"), варденафил, аванафил, вориконазол, алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин, симвастатин), фосампренавир, алфузозин, фузидовая кислота, амиодарон, кветиапин, препараты зверобоя, боцепревир, кетоконазол и итраконазол в высоких дозах (более 200 мг/сут), применение стандартной дозы препарата Калетра с рифампицином, применение препарата Калетра и типранавира с ритонавиром в низкой дозе, применение препарата Калетра 1 раз/сут в комбинации с карбамазепином, фенобарбиталом или фенитоином, применение препарата Калетра 1 раз/сут в комбинации с препаратами эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир, симепревир.

Препараты, одновременное применение которых с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется: одновременное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона, а также других ГКС, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, таких как будесонид, за исключением случаев, когда потенциальная польза от такой терапии перевешивает риск возникновения системных кортикостероидных эффектов, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников. Совместное применение ривароксабана и препарата Калетра может увеличить риск кровотечения. Совместное применение препарата Калетра и колхицина не рекомендуется из-за потенциального увеличения нервно- мышечной токсичности колхицина (включая рабдомиолиз), особенно у больных с почечной или печеночной недостаточностью.

Препараты, при одновременном применении которых с лопинавиром/ритонавиром необходимо соблюдать осторожность: верапамил, атазанавир, фенирамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин, одновременное применение с препаратами для лечения эректильной дисфункции, а именно - с силденафилом, тадалафилом, одновременное применение с фентанилом, розувастатином, бупропионом, одновременное применение с антиаритмическими средствами, такими как бепридил, лидокаин и хинидин, одновременное применение с дигоксином, ламотриджином, вальпроевой кислотой, тразодоном.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При развитии побочных эффектов, которые могут влиять на указанные способности (например, головокружения) рекомендуется воздержаться от вождения автотранспорта и управления механизмами. Исследования способности к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводились.

Взаимодействие препарата Женеттен с другими лекарственными средствами может привести к прорывным маточным кровотечениям и/или снижению контрацептивной эффективности. Женщины, принимающие препараты, способные снижать контрацептивную эффективность препарата Женеттен, должны временно дополнительно использовать барьерные методы контрацепции или выбрать другой метод контрацепции. В литературе сообщалось о следующих типах взаимодействия. Влияние на печеночный метаболизм: применение препаратов, индуцирующих микросомальные ферменты печени, может привести к возрастанию клиренса половых гормонов. К таким лекарственным средствам относятся: фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин; и с большой долей вероятности окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и препараты, содержащие зверобой продырявленный; ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (например, невирапин) и их комбинации также потенциально могут влиять на печеночный метаболизм.

Влияние на кишечно-печеночную циркуляцию: по данным отдельных исследований, некоторые антибиотики (например, пенициллины и тетрациклин) могут уменьшать кишечнопеченочную циркуляцию эстрогенов, тем самым, снижая концентрацию этинилэстрадиола.

Во время приема любого из вышеперечисленных лекарственных средств женщине следует дополнительно применять барьерный метод контрацепции (например, презерватив).

Вещества, влияющие на метаболизм комбинированных гормональных контрацептивов (ингибиторы ферментов)

Диеногест является субстратом цитохрома Р450 (CYP)3A4. Известные ингибиторы CYP3A4, такие как азоловые противогрибковые препараты (например, кетоконазол), циметидин, верапамил, макролиды (например, эритромицин), дилтиазем, антидепрессанты и грейпфрутовый сок, могут увеличивать концентрацию диеногеста в плазме крови.

Во время приема препаратов, влияющих на микросомальные ферменты печени, и в течение 28 дней после их отмены следует дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

Во время приема антибиотиков (за исключением рифампицина и гризеофульвина) и в течение 7 дней после их отмены следует дополнительно использовать барьерный метод контрацепции. Если период использования барьерного метода предохранения заканчивается позже, чем таблетки в упаковке, нужно переходить к следующей упаковке препарата Женеттен без обычного перерыва в приеме таблеток.

Препарат Женеттен может влиять на метаболизм других препаратов, что приводит к повышению (например, циклоспорин) или снижению (например, ламотриджин) их концентрации в плазме и тканях.

Совместное применение комбинации лопинавир/ритонавир и лекарственных средств, которые преимущественно метаболизируются CYP3A, может привести к увеличению концентрации в плазме крови другого лекарственного средства, которое могло бы усилить его терапевтические и побочные реакции.

Комбинация лопинавир/ритонавир in vivo индуцирует собственный метаболизм и увеличивает биотрансформацию некоторых лекарственных средств, метаболизирующихся с участием цитохрома Р450 (в т.ч. изоферментов CYP2C9 и CYP2C19), и глюкуронизацию. Это может привести к понижению концентрации в плазме крови и уменьшению эффективности совместно применяемых лекарственных средств.

Лопинавир/ритонавир in vitro и in vivo ингибирует изофермент CYP3A. Одновременное применение комбинации лопинавир/ритонавир и препаратов, метаболизирующихся изоферментами CYP3A (в т.ч. дигидропиридиновые антагонисты кальция, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессанты и ингибиторы ФДЭ-5 может привести к увеличению их концентраций в плазме и усилению или продлению терапевтического действия и побочных эффектов.

Значительное увеличение AUC (≥3 раза) на фоне лечения лопинавиром/ритонавиром наблюдается при одновременном применении препаратов, активно метаболизирующихся под действием изоферментов CYP3A и подвергающихся метаболизму при первом прохождении через печень.

Лопинавир/ритонавир метаболизируется под действием изоферментов CYP3А. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с индукторами этого изофермента может привести к снижению концентраций лопинавира в плазме и его терапевтического эффекта. Другие препараты, ингибирующие изоферменты CYР3А, могут вызвать увеличение концентрации лопинавира в плазме, хотя эти изменения не были отмечены при одновременном применении с кетоконазолом.

Показано, что лопинавир/ритонавир вызывает повышение концентрации тенофовира. Механизм взаимодействия не известен. У пациентов, получающих лопинавир/ритонавир одновременно с тенофовиром, следует проводить мониторинг возможности возникновения связанных с тенофовиром побочных эффектов.

Сообщалось о случаях увеличения активности КФК, миалгии, миозита и рабдомиолиза (редко) при приеме ингибиторов протеазы ВИЧ, особенно в комбинации с НИОТ.

Эфавиренз и невирапин индуцируют изофермент CYP3A и, таким образом, могут уменьшить плазменные концентрации других ингибиторов протеазы ВИЧ при применении в комбинации с лопинавиром/ритонавиром.

Делавирдин может вызвать повышение концентрации лопинавира в плазме.

Одновременная терапия лопинавиром/ритонавиром и ампренавиром вызывает снижение концентрации лопинавира.

Исследование показало, что одновременное применение лопинавира/ритонавира с фосампренавиром снижает концентрации фосампренавира и лопинавира. Адекватные в отношении безопасности и эффективности дозы фосампренавира и лопинавира/ритонавира в комбинации не установлены. Одновременное применение фосампренавира и лопинавира/ритонавира не рекомендуется.

При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы индинавира. Применение лопинавира/ритонавира в комбинации с индинавиром 1 раз/сут не изучено.

Одновременное применение лопинавира/ритонавира с нелфинавиром приводит к снижению концентрации лопинавира.

При совместном применении лопинавира/ритонавира с дополнительной дозой ритонавира (100 мг 2 раза/сут) наблюдалось увеличение AUC лопинавира на 33% и С_min на 64% по сравнению с таковыми при применении только лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут.

Лопинавир/ритонавир увеличивает концентрацию саквинавира (применение саквинавира в дозе 800 мг 2 раза/сут в сочетании с лопинавиром/ритонавиром ведет к увеличению AUC, C_max и С_min по сравнению с приемом саквинавира в дозе 1200 мг 3 раза/сут). При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы саквинавира. Применение лопинавира/ритонавира в комбинации с саквинавиром 1 раз/сут не изучалось.

При одновременном применении типранавира (500 мг 2 раза/сут) с ритонавиром (200 мг 2 раза/сут) и лопинавиром/ритонавиром (400/100 мг 2 раза/сут) происходит уменьшение AUC и С_min на 55% и 70% соответственно. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и типранавира с низкой дозой ритонавира противопоказано.

Одновременное применение лопинавира/ритонавира с телапревиром приводит к снижению C_ss телапревира без изменения C_ss лопинавира. Одновременное применение не рекомендуется.

Одновременное применение лопинавира/ритонавира с боцепревиром приводит к снижению C_ss боцепревира и лопинавира в плазме крови. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с боцепревиром противопоказано.

Одновременное применение симепревира с лопинавиром/ритонавиром может вызвать повышение концентрации симепревира в плазме крови. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и симепревира противопоказано.

Одновременное применение маравирока с лопинавиром/ритонавиром приводит к увеличению концентрации маравирока в плазме крови. При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 мг 2 раза/сут дозу маравирока необходимо снизить.

Т.к. лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A4, возможно повышение концентрации фентанила в плазме крови. При одновременном применении лопинавира/ритонавира и фентанила необходимо внимательно контролировать терапевтические и побочные эффекты (включая угнетение дыхания).

При одновременном назначении с лопинавиром/ритонавиром возможно повышение концентраций бепридила, лидокаина и хинидина. Необходима осторожность при применении данных препаратов; следует контролировать их терапевтические концентрации в плазме, если возможно.

В литературных источниках имеются сведения о том, что одновременное применение ритонавира (300 мг каждые 12 ч) и дигоксина приводило к значительному увеличению концентрации дигоксина в крови. Необходимо соблюдать осторожность при применении лопинавира/ритонавира одновременно с дигоксином и контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови.

Под влиянием лопинавира/ритонавира концентрации фенирамина, хинидина, эритромицина, кларитромицина могут увеличиваться с последующим удлинением интервала QT и развитием побочных явлений со стороны сердца. Необходимо соблюдать особую осторожность при одновременном применении лопинавира/ритонавира вместе с препаратами, удлиняющими интервал QT.

Возможно увеличение сывороточных концентраций дазатиниба, нилотиниба, винкристина, винбластина при применении одновременно с лопинавиром/ритонавиром, что может привести к возникновению побочных эффектов, характерных для данных противоопухолевых препаратов. Дозу нилотиниба и дазатиниба следует подбирать в соответствии с инструкциями по применению данных препаратов.

Возможно влияние на концентрацию варфарина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Одновременное применение ривароксабана с лопинавиром/ритонавиром может вызвать увеличение концентрации ривароксабана в плазме крови, что может привести к повышению риска возникновения кровотечений. Одновременное применение не рекомендуется.

Кроме того, одновременное применение фенитоина и лопинавира/ритонавира приводит к умеренному уменьшению C_ss фенитоина. При одновременном применении фенитоина и лопинавира/ритонавира следует контролировать концентрации фенитоина в плазме крови.

Снижение концентраций ламотриджина и вальпроевой кислоты наблюдалось при их совместном применении с лопинавиром/ритонавиром; снижение концентрации ламотриджина достигало 50%. Данные комбинации лекарственных препаратов следует применять с осторожностью. При одновременном применении данных препаратов с лопинавиром/ритонавиром, особенно в период подбора дозы, может потребоваться повышение дозы ламотриджина или вальпроевой кислоты, а также контроль их концентраций в плазме крови.

Одновременное применение бупропиона с лопинавиром/ритонавиром уменьшает плазменные концентрации бупропиона и его активного метаболита (гидроксибупропиона). Если одновременное применение лопинавира/ритонавира с бупропионом необходимо, то его следует проводить под тщательным клиническим контролем эффективности бупропиона без превышения рекомендуемой дозы, несмотря на наблюдаемое усиление метаболизма.

Одновременное применение ритонавира и тразодона может привести к увеличению концентрации тразодона. Наблюдались побочные эффекты: тошнота, головокружение, снижение АД и обморок. Применять тразодон с ингибитором изофермента CYP3A4, таким как лопинавир/ритонавир, следует с осторожностью, при необходимости снижая дозу тразодона.

С осторожностью следует применять данную комбинацию и мидазолам для парентерального введения. Терапию мидазоламом следует проводить в отделении интенсивной терапии или аналогичных условиях, которые могут обеспечить клинический контроль и соответствующее медицинское оборудование в случае угнетения дыхания и/или продолжительного седативного эффекта. Коррекция дозы мидазолама необходима в случае применения более одной инъекции.

При одновременном применении колхицина с лопинавиром/ритонавиром возможно повышение концентрации колхицина в плазме крови. Назначение и подбор дозы колхицина следует производить в соответствии с его инструкцией по применению. Одновременное применение не рекомендуется из-за побочных действий колхицина, связанных с нервно-мышечной токсичностью (включая рабдомиолиз), особенно у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью.

Лопинавир/ритонавир может вызвать умеренное увеличение AUC кларитромицина. У пациентов с нарушением функции почек (при КК <30 мл/мин) или печени следует рассмотреть возможность уменьшения дозы кларитромицина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

При одновременном применении рифабутина и лопинавира/ритонавира в течение 10 дней C_max и AUC рифабутина (неизмененное лекарственное средство и активный 25-О-дезацетил метаболит) увеличились в 3.5 и в 5.7 раз соответственно.

В исследованиях с более высокими дозами лопинавира/ритонавира при одновременном применении с рифампицином было отмечено повышение активности АЛТ и ACT; это явление может зависеть от последовательности приема дозы.

В исследовании на здоровых добровольцах применялось 400 мг бедаквилина однократно и лопинавира/ритонавира 400/100 мг 2 раза/сут в течение 24 дней, что привело к увеличению AUC бедаквилина на 22%.

Исследования по взаимодействию деламанида только с ритонавиром не проводились. В исследованиях на здоровых добровольцах применялся деламанид 100 мг 2 раза/сут и лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза/сут в течение 14 дней, при этом наблюдалось небольшое увеличение концентраций деламанида и метаболита деламанида (DM-6705). Если применение деламанида и ритонавира действительно необходимо, следует мониторировать ЭКГ на протяжении всего периода лечения деламанидом в связи с риском удлинения интервала QTc, связанным с метаболитом DM-6705.

Возможно уменьшение терапевтической концентрации атовахона при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Может потребоваться увеличение дозы атовахона.

Дексаметазон может вызвать повышение активности изофермента CYP3A и снижение концентрации лопинавира. Необходимо проводить мониторинг противовирусной активности.

Одновременное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона может значительно увеличить плазменные концентрации флутиказона и снизить сывороточные концентрации кортизола. Применять следует с осторожностью. Рекомендуется рассмотреть альтернативы флутиказону, особенно при необходимости длительного применения.

При одновременном применении ритонавира с интраназальными и ингаляционными формами флутиказона и будесонида сообщалось о системных эффектах ГКС, включая синдром Иценко-Кушинга и угнетение коры надпочечников. Совместное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона, а также других ГКС, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, таких как будесонид, не рекомендуется, за исключением случаев, когда потенциальная польза от такой терапии перевешивает риск возникновения системных кортикостероидных эффектов, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников.

При одновременном применении лопинавира/ритонавира и любого ГКС для ингаляционного и интраназального применения следует проявлять особую осторожность.

Следует рассматривать возможность уменьшения дозы ГКС при тщательном контроле местных и общих реакций или переход на ГКС, который не является субстратом для изофермента CYP3A4 (например, беклометазон). В случае прекращения терапии ГКС следует проводить постепенное снижение дозы в течение длительного периода.

Может наблюдаться увеличение серологических концентраций фелодипина, нифедипина, никардипина при приеме лопинавира/ритонавира. Необходимо проводить клинический мониторинг при совместном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Особую осторожность следует проявлять при применении силденафила и тадалафила с целью лечения эректильной дисфункции у пациентов, принимающих лопинавир/ритонавир. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с этими препаратами может значительно увеличить их концентрации, что может привести к увеличению частоты побочных эффектов, таких как артериальная гипотензия и длительная эрекция.

Пациентам, получающим лечение лопинавиром/ритонавиром противопоказан одновременный прием препаратов, содержащих зверобой продырявленный, т.к. данная комбинация может способствовать снижению концентраций лопинавира/ритонавира в плазме крови. Этот эффект может происходить вследствие индукции изофермента CYP3A4 и может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.

В случае если пациент уже принимает препараты зверобоя продырявленного и ему назначен лопинавир/ритонавир, то необходимо отменить препараты зверобоя продырявленного и проверить уровень вирусной нагрузки. При отмене препаратов, содержащих зверобой продырявленный, концентрация лопинавира/ритонавира в плазме крови может увеличиваться. Может потребоваться изменение дозы лопинавира/ритонавира. Индуцирующий эффект может сохраняться в течение по крайней мере 2 недель после прекращения лечения препаратами зверобоя продырявленного. Лопинавир/ритонавир рекомендуется назначать через 2 недели после прекращения приема препаратов зверобоя продырявленного.

Признаков клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с правастатином не выявлено. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изофермента CYP3A4, поэтому не ожидается взаимодействие с лопинавиром/ритонавиром. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы в период применения лопинавира/ритонавира, то рекомендуется применять правастатин или флувастатин.

Концентрации этих препаратов (например, циклоспорина, такролимуса и сиролимуса) могут повыситься при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется более частый контроль терапевтических концентраций до тех пор, пока концентрации этих препаратов в крови не будут стабилизированы.

Известно, что лопинавир/ритонавир снижает плазменные концентрации метадона. Рекомендуется контролировать плазменные концентрации метадона.

Т.к. концентрации этинилэстрадиола в плазме крови может быть снижена при одновременном применении лопинавира/ритонавира и эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов или контрацептивных средств в форме пластыря, следует применять альтернативные или дополнительные методы контрацепции.

При одновременном применении бозентана в сочетании с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось увеличение С_max и AUC бозентана в 6 и 5 раз соответственно.

О серьезных нарушениях при передозировке не сообщалось. Симптомы, которые могут отмечаться при передозировке: тошнота, рвота, мажущие кровянистые выделения или метроррагия.

Специфического антидота нет, следует проводить симптоматическое лечение.