Завеска и Компливит

• для перорального лечения взрослых пациентов с болезнью Гоше 1 типа легкой и средней степени тяжести, которым не подходит заместительная ферментная терапия;
• для лечения прогрессирующих неврологических симптомов у взрослых и детей с болезнью Ниманна-Пика тип С.

Профилактика и восполнение дефицита витаминов и минеральных веществ и связанных с ним состояний, в т.ч.:

• при повышенных физических и умственных нагрузках;
• в период выздоровления после продолжительных и/или тяжело протекающих заболеваний, в т.ч. инфекционных;
• в комплексном лечении при назначении антибиотикотерапии.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Лечение препаратом Завеска должен проводить врач, обладающий достаточным опытом терапии болезней накопления.

При болезни Гоше 1 типа у взрослых рекомендуемая начальная доза препарата Завеска составляет 100 мг 3 раза/сут с одинаковыми интервалами. Доза препарата может быть снижена до 100 мг 1-2 раза/сут у больных с диареей или тремором.

При болезни Ниманна-Пика тип С у взрослых и детей старше 12 лет рекомендуемая начальная доза составляет 200 мг 3 раза/сут.

Для детей в возрасте до 12 лет доза рассчитывается из расчета площади поверхности тела.

Дозу препарата Завеска можно временно снизить у тех пациентов, у которых в период лечения развилась диарея.

По данным фармакокинетических исследований у пациентов с почечной недостаточностью системная экспозиция миглустата может повышаться. При КК 50-70 мл/мин/1.73 м² доза препарата Завеска не должна превышать 100 мг 2 раза/сут для пациентов с болезнью Гоше 1 типа и 200 мг 2 раза/сут для пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип С (рассчитанной в соответствии с площадью поверхности тела для пациентов в возрасте до 12 лет).

При КК 30-50 мл/мин/1.73 м² препарат назначают в дозе 100 мг 1 раз/сут для пациентов с болезнью Гоше 1 типа и 100 мг 2 раза/сут для пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип С (рассчитанной в соответствии с площадью поверхности тела для пациентов в возрасте до 12 лет).

Лечение пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин/1.73 м²) препаратом Завеска не рекомендуется.

Принимают внутрь после еды.

Для профилактики витаминно-минеральной недостаточности - по 1 таб. 1 раз/сут.

При состояниях, сопровождающихся повышенной потребностью в витаминах и минералах (при повышенных физических и умственных нагрузках; в период выздоровления после продолжительных и/или тяжело протекающих заболеваний, в т.ч. инфекционных; в комплексном лечении при назначении антибиотикотерапии) - по 1 таб. 2 раза/сут.

Курс лечения - 4 недели. Повторные курсы - по рекомендации врача.

• повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК<30 мл/мин/1.73 м²);
• детский и подростковый возраст до 18 лет пациентов с болезнью Гоше 1 типа (клинический опыт отсутствует);
• пациенты пожилого возраста старше 70 лет.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с печеночной недостаточностью и почечной недостаточностью средней степени (КК 30-50 мл/мин/1.73 м²); у детей с болезнью Ниманна-Пика тип С до 4 лет (опыт применения ограничен).

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• непереносимость фруктозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, дефицит сахаразы-изомальтазы;
• детский возраст до 12 лет.

Препарат Завеска изучали в 11 клинических исследованиях у 247 пациентов в дозах от 50 до 200 мг 3 раза/сут в среднем в течение 2.1 лет. У 132 пациентов была диагностирована болезнь Гоше 1 типа и у 40 - болезнь Ниманна-Пика тип С. Побочные эффекты в целом были легкой или средней степени тяжести и наблюдались с одинаковой частотой при приеме в различных дозах у пациентов при обоих заболеваниях. Наиболее часто отмечались нарушения со стороны пищеварительной системы, такие как диарея, боли в животе, метеоризм, а также снижение массы тела. Периферическая невропатия в клинических исследованиях отмечена как наиболее часто встречающийся серьезный побочный эффект.

Побочные эффекты, наблюдаемые с частотой > 1%, представлены по органам и системам: очень часто (> 1/10) или часто (≥1/100 <1/10). В каждой группе побочные эффекты указаны в порядке уменьшения серьезности.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение массы тела, снижение аппетита.

Психические расстройства: часто - депрессия, бессонница, снижение либидо.

Со стороны нервной системы: очень часто - тремор; часто - периферическая невропатия, атаксия, амнезия, парестезии, гипестезия, головная боль, головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, метеоризм, боли в животе; часто - тошнота, рвота, ощущение дискомфорта и распирания в животе, запор, диспепсия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечные спазмы, миастения.

Общие нарушения: часто - слабость, астения, озноб, недомогание.

Со стороны лабораторных показателей: часто - отклонения от нормы результатов исследования нервно-мышечной проводимости и соматосенсорных вызванных потенциалов головного мозга.

Снижение массы тела на фоне лечения препаратом Завеска наблюдается у 55% больных. Максимальное снижение массы тела наблюдалось с период от 6 до 12 месяцев терапии.

Препарат Завеска изучали у больных, у которых некоторые побочные эффекты, включая неврологические симптомы и тромбоцитопению, были, вероятно, обусловлены также сопутствующими заболеваниями.

В клинических исследованиях сообщалось об отдельных случаях нарушений когнитивных функций у пациентов с болезнью Гоше 1 типа, однако взаимосвязь с приемом препарата Завеска не установлена.

Постмаркетинговый опыт

Побочные эффекты, информация о которых получена в постмаркетинговый период, соответствуют профилю безопасности препарата в ходе клинических исследований.

Возможны аллергические реакции к компонентам препарата.

Препарат для лечения наследственных ферментопатий.

В исследованиях in vitro миглустат оказывает ингибирующее действие на синтазу глюкозилцерамида в концентрации IC₅₀ на 20-37 мкмоль. Кроме того, в экспериментальных исследованиях in vitro также установлено его ингибирующее влияние на нелизосомальную глюкозилцерамидазу.

При болезни Гоше 1 типа вследствие наследственных нарушений метаболизма не происходит естественной деградации глюкозилцерамида, что приводит к накоплению его в лизосомах и сопровождается патологическими изменениями во многих органах. Миглустат оказывает ингибирующее действие на глюкозилцерамидсинтазу, которая является ферментом, отвечающим за первый этап синтеза большинства гликолипидов. Ингибирующее действие глюкозилцерамидсинтазы лежит в основе субстратснижающей терапии болезни Гоше.

Болезнь Ниманна-Пика тип C (сфингомиелиновый липидоз) - очень редкое заболевание, которое развивается в результате нарушения внутриклеточного транспорта липидов и проявляющееся нейродегенеративными изменениями. Заболевание характеризуется неизменно прогрессирующим течением, высокой летальностью. Считается, что неврологические изменения при болезни Ниманна-Пика тип С развиваются вторично вследствие накопления гликосфинголипидов в нейронах и глиальных клетках.

Комбинированный препарат, содержащий комплекс витаминов и минералов, являющихся важными факторами метаболических процессов.

Витаминно-минеральный комплекс разработан для восполнения физиологической потребности в витаминах и минеральных веществах в дополнение к рациону питания, сбалансирован с учетом суточной потребности в витаминах и минералах. Совместимость компонентов в 1 таблетке обеспечена специальной для витаминных препаратов технологией производства.

Витамин А (ретинола ацетат) участвует в формировании зрительных пигментов, необходим для сумеречного и цветового зрения; обеспечивает целостность эпителиальных тканей, регулирует рост костей.

Витамин В₁ (тиамина хлорид) в качестве коэнзима участвует в углеводном обмене, функционировании нервной системы.

Витамин В₂ (рибофлавин) - важнейший катализатор процессов клеточного дыхания и зрительного восприятия.

Витамин В₆ (пиридоксина гидрохлорид) в качестве коэнзима принимает участие в белковом обмене и синтезе нейромедиаторов.

Витамин В₁₂ (цианокобаламин) участвует в синтезе нуклеотидов, является важным фактором нормального роста, кроветворения и развития эпителиальных клеток; необходим для метаболизма фолиевой кислоты и синтеза миелина.

Никотинамид участвует в процессах тканевого дыхания, жирового и углеводного обмена.

Витамин С (аскорбиновая кислота) обеспечивает синтез коллагена; участвует в формировании и поддержании структуры и функции хрящей, костей, зубов; влияет на образование гемоглобина, созревание эритроцитов.

Рутин (рутозид) участвует в окислительно-восстановительных процессах, обладает антиоксидантными свойствами, предотвращает окисление и способствует депонированию аскорбиновой кислоты в тканях.

Кальция пантотенат в качестве составной части коэнзима А играет важную роль в процессах ацетилирования и окисления; способствует построению, регенерации эпителия и эндотелия.

Фолиевая кислота принимает участие в синтезе аминокислот, нуклеотидов, нуклеиновых кислот; необходима для нормального эритропоэза.

Липоевая кислота участвует в регулировании липидного и углеводного обменов, оказывает липотропный эффект, влияет на обмен холестерина, улучшает функцию печени.

Витамин Е (α-токоферола ацетат) обладает антиоксидантными свойствами, поддерживает стабильность эритроцитов, предупреждает гемолиз; оказывает положительное влияние на функции половых желез, нервной и мышечной ткани.

Железо участвует в эритропоэзе, в составе гемоглобина обеспечивает транспорт кислорода в ткани.

Медь предупреждает развитие железодефицитной анемии и кислородного голодания органов и тканей, способствует профилактике остеопороза. Повышает прочность и эластичность сосудов, воздействуя на белки соединительной ткани.

Кальций необходим для формирования костного вещества, свертывания крови, осуществления процесса передачи нервных импульсов, сокращения скелетных и гладких мышц, нормальной деятельности миокарда.

Кобальт регулирует метаболические процессы, повышает защитные силы организма.

Марганец играет важную роль в обмене веществ, входит в состав многих ферментов, укрепляет костную и хрящевую ткань.

Цинк обладает иммуномодулирующими свойствами, способствует усвоению витамина А, регенерации и росту волос.

Магний способствует нормализации АД, стимулирует совместно с кальцием выработку кальцитонина и паратиреоидного гормона, предупреждает отложение солей кальция в почках.

Фосфор укрепляет костную ткань и зубы, усиливает минерализацию, входит в состав АТФ - источника энергии клеток.

Фармакокинетические параметры миглустата изучали у здоровых добровольцев, у ограниченного числа больных болезнью Гоше 1 типа, у больных болезнью Фабри, у ВИЧ-инфицированных больных, у взрослых и детей, страдающих болезнью Ниманна-Пика тип С и болезнью Гоше 3 типа.

Всасывание

Фармакокинетические параметры миглустата находятся в прямо пропорциональной зависимости от дозы и не зависят от времени. У здоровых добровольцев миглустат быстро всасывается после приема препарата внутрь, C_max в плазме крови определяется примерно через 2 ч. Абсолютная биодоступность миглустата не установлена. При совместном приеме препарата с пищей скорость его абсорбции уменьшается (C_max снижается на 36%, а время достижения C_max увеличивается на 2 ч). Степень абсорбции препарата при приеме его с пищей достоверно не снижается (AUC уменьшается на 14%).

Распределение

V_d миглустата составляет 83 л. Миглустат не связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм и выведение

Миглустат выводится преимущественно (70-80% от введенной дозы) почками в неизмененном виде. В ходе биотрансформации миглустата образуется множество метаболитов, которые выводятся через почки и кишечник.

Клиренс миглустата составляет 230±39 мл/мин, T_1/2 - 6-7 ч.

У здоровых добровольцев после приема внутрь 100 мг меченного ¹⁴С-миглустата обнаружено, что 83% радиоактивного вещества выводится почками и 12% - через кишечник.

Основной метаболит, обнаруживающийся в моче, миглустата глюкуронид, он составляет 5% принятой дозы миглустата. T_1/2 радиоактивного вещества составляет 150 ч, предполагается присутствие одного или нескольких метаболитов с очень продолжительным T_1/2. Метаболит, который имел бы такую продолжительность действия, не установлен, однако, возможно, происходит его кумуляция и тогда его концентрация превышает C_ss миглустата.

Фармакокинетические показатели миглустата у взрослых больных с болезнью Гоше 1 типа и болезнью Ниманна-Пика тип С не отличаются от соответствующих показателей у здоровых добровольцев.

Фармакокинетические показатели изучали у детей с болезнью Гоше 3 типа в возрасте 3-15 лет, у детей с болезнью Ниманна-Пика тип С в возрасте 5-16 лет. Применение миглустата у детей в дозе 200 мг, с коррекцией в зависимости от площади поверхности тела, сопровождалось почти двукратным увеличением С_max и AUC по сравнению с соответствующими значениями С_max и AUC после применения миглустата в дозе 100 мг при болезни Гоше 1 типа и также характеризовалось линейной зависимостью. В равновесном состоянии концентрация миглустата в цереброспинальной жидкости 6 больных болезнью Гоше 3 типа составляла 31.4-67.2% концентрации в плазме крови.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пол, возраст, расовая принадлежность и индекс массы тела не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры миглустата. Соответственно, коррекции дозы препарата в зависимости от вышеуказанных параметров не требуется.

Фармакокинетические параметры миглустата у пациентов старше 70 лет не изучались.

В связи с тем, что миглустат не метаболизируется печенью, фармакокинетические параметры миглустата у пациентов с печеночной недостаточностью не изучались.

Ограниченные данные, полученные у больных с болезнью Фабри и нарушением функции почек демонстрируют снижение клиренса миглустата по мере ухудшения функции почек. При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести клиренс миглустата снижался, соответственно, на 40% и 60%. Данные при почечной недостаточности тяжелой степени ограничены 2 пациентами (КК 18-29 мл/мин), однако их нельзя экстраполировать относительно более низких значений. Эти данные позволяют предположить снижение клиренса на 70% и ниже у пациентов почечной недостаточностью тяжелой степени.

Контролируемых исследований препарата Завеска у беременных не проводилось.

Данные экспериментальных исследований свидетельствуют о наличии репродуктивной токсичности, включая осложненные роды.

Потенциальный риск у человека неизвестен. Миглустат проникает через плацентарный барьер, поэтому не следует применять миглустат при беременности.

Женщинам детородного возраста необходимо использовать надежные методы контрацепции во время лечения препаратом.

Не установлено, выделяется ли миглустат с грудным молоком у человека. Препарат Завеска не следует назначать в период лактации (грудного вскармливания).

Применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано в связи с отсутствием данных по безопасности применения препарата в периоды беременности и кормления грудью.

Примерно у 37% пациентов с болезнью Гоше 1 типа и у 58% с болезнью Ниманна-Пика тип С в ходе клинических исследований на фоне приема препарата Завеска отмечался тремор или его усиление. Этот тремор определяется как усиление физиологического тремора рук. Тремор обычно развивается в течение первого месяца терапии препаратом Завеска и, в большинстве случаев, исчезает через 1-3 месяца на фоне продолжающегося лечения. Уменьшение дозы препарата может способствовать исчезновению тремора, как правило, в течение нескольких дней. В редких случаях возникает необходимость отмены препарата.

Побочные эффекты со стороны ЖКТ, главным образом, диарея, отмечаются более чем у 80% пациентов, как в начале лечения, так и эпизодически на фоне приема препарата Завеска . В качестве возможного механизма рассматривается ингибирование дисахаридазы в ЖКТ, например, изомальтазой сахарозы, которая приводит к снижению всасывания дисахаридов в тонком кишечнике. Клинический опыт показывает, что диарея прекращается при изменении характера питания (снижения потребления сахарозы, лактозы и других углеводов), раздельного приема препарата Завеска и пищи, а также после назначения противодиарейных препаратов, например, лоперамида. Некоторым пациентам показано снижение дозы препарата Завеска для купирования диареи. Для решения вопроса о назначении препарата Завеска пациентам с хронической диареей или другими рецидивирующими заболеваниями ЖКТ необходимо руководствоваться общепринятыми принципами о соотношении польза-риск. Препарат Завеска не исследовался у больных с тяжелым поражением ЖКТ, включая воспалительные заболевания кишечника.

Болезнь Гоше 1 типа

Рекомендуется осуществлять регулярный контроль концентрации цианокобаламина (витамина В₁₂) в плазме крови, потому что недостаточность витамина В₁₂ часто встречается при болезни Гоше 1 типа.

Развитие периферической невропатии наблюдалось у больных с болезнью Гоше, наиболее часто при заболевании 1 типа, независимо от наличия или отсутствия таких сопутствующих заболеваний как дефицит витамина В₁₂ или моноклональная гаммапатия. Периферическая невропатия более часто встречается у пациентов с болезнью Гоше 1 типа по сравнению с распространением невропатии в популяции в целом. Всем больным рекомендуется проводить обязательное неврологическое обследование перед началом лечения препаратом Завеска , а также регулярные повторные осмотры. Необходимо контролировать число тромбоцитов в крови. Небольшое снижение числа тромбоцитов, не связанное с кровотечениями, отмечено у пациентов с болезнью Гоше 1 типа, которые начали прием препарата Завеска после отмены заместительной ферментной терапии (ЗФТ).

Мужчины, принимающие препарат Завеска , должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения. В доклинических исследованиях установлено, что миглустат может обратимо влиять на сперматогенез и морфологию сперматозоидов, а также снижать фертильность. В связи с этим, до получения новых данных, мужчины должны продолжать использовать надежные методы контрацепции в течение 3 месяцев после отмены препарата.

Болезнь Ниманна-Пика тип С

Согласно имеющимся данным, применение препарата Завеска может уменьшать выраженность клинически значимых неврологических симптомов у пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип С.

Эффективность лечения препаратом Завеска прогрессирующих неврологических симптомов у пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип С следует оценивать каждые 6 месяцев, необходимость продолжения терапии требуется определять ежегодно.

В начале лечения миглустатом у некоторых детей с болезнью Ниманна-Пика тип С отмечалась задержка роста, в этих случаях первоначальная потеря массы тела сопровождалась или предшествовала задержке роста. Следует тщательно мониторировать показатели физического развития у детей и подростков, получающих лечение препаратом Завеска , и индивидуально оценивать необходимость продолжения терапии с учетом соотношения риска и эффективности

У некоторых пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип С наблюдалось небольшое уменьшение числа тромбоцитов, не связанное с кровотечениями, при этом у 40-50% пациентов в клинических исследованиях отмечалась исходная тромбоцитопения. Необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов во время лечения миглустатом у таких пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводились. Учитывая возможность развития головокружения на фоне лечения препаратом Завеска , следует проявлять особую осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.

Возможно окрашивание мочи в ярко-желтый цвет - совершенно безвредно и объясняется наличием в препарате рибофлавина.

Не рекомендуется применять Компливит одновременно с другими препаратами, содержащими витамины и минералы.

Больным сахарным диабетом необходимо учитывать, что содержание сахара в препарате Компливит - 51.80 мг (в 1 таблетке).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат не оказывает негативного влияния на способность к вождению автотранспорта и выполнению других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Ограниченные данные указывают, что при совместном назначении пациентам с болезнью Гоше 1 типа препарата Церезим (имиглюцераза, инъекционная лекарственная форма) изменяются фармакокинетические параметры препарата Завеска : C_max уменьшается примерно на 22%, a AUC - примерно на 14%. Напротив, влияние препарата Завеска на фармакокинетику препарата Церезим отсутствует или выражено минимально.

Железо и кальций задерживают всасывание в кишечнике антибиотиков из группы тетрациклинов и производных фторхинолонов.

При одновременном применении витамина С и сульфаниламидных препаратов короткого действия увеличивается риск развития кристаллурии.

Антацидные препараты, содержащие алюминий, магний, кальций, а также колестирамин уменьшают всасывание железа.

Аскорбиновая кислота повышает всасывание препаратов группы пенициллина, железа.

При одновременном назначении мочегонных средств из группы тиазидов увеличивается вероятность гиперкальциемии.

Витамин В₆ снижает активность леводопы у больных паркинсонизмом.

Специфических симптомов острой передозировки препаратом Завеска не выявлено. Препарат Завеска назначали в дозах до 3 г/сут в течение до 6 месяцев ВИЧ-положительным пациентам в условиях клинических исследований. Среди побочных эффектов отмечали: гранулоцитопению, головокружение и парестезии. Лейкопения и гранулоцитопения отмечалась у сходной группы пациентов на фоне приема препарата в дозах 800 мг/сут и выше.

В случае передозировки необходимо обратиться к врачу.

Симптомы: тошнота, слабость, желудочно-кишечные расстройства.

Лечение: временное прекращение приема препарата, промывание желудка, прием активированного угля внутрь, симптоматическое лечение.