Завицефта и Эрлеада

Лечение следующих инфекций у взрослых пациентов: осложненные интраабдоминальные инфекции; осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит; госпитальная пневмония, включая пневмонию, ассоциированную с ИВЛ; инфекции, вызванные аэробными грамотрицательными микроорганизмами у пациентов с ограниченным выбором антибактериальной терапии.

Следует учитывать официальные рекомендации по применению антибактериальных препаратов.

Для лечения взрослых мужчин с:

• неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (РПЖ) с высоким риском метастазов;
• метастатическим гормоночувствительным РПЖ в комбинации с андроген депривационной терапией (АДТ).

Содержимое одного флакона препарата (2000 мг цефтазидима+500 мг авибактама) вводят в/в в виде инфузии объемом 100 мл с постоянной скоростью в течение 120 мин каждые 8 ч, если КК ≥51 мл/мин.

Рекомендуется следующая продолжительность терапии:

• осложненные интраабдоминальные инфекции^1,2 - 5-14 суток;
• осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит² - 5-10 суток³;
• госпитальная пневмония, включая пневмонию, ассоциированную с ИВЛ² - 7-14 суток;
• инфекции, вызванные аэробными грамотрицательными микроорганизмами, у пациентов с ограниченным выбором антибактериальной терапии^1,2 - продолжительность терапии зависит от тяжести инфекции, возбудителя, клинического и бактериологического ответа на лечение⁴.

¹ При подтвержденном или предполагаемом участии анаэробных патогенных микроорганизмов в инфекционном процессе следует применять препарат в комбинации с метронидазолом.

² При подтвержденном или предполагаемом участии грамположительных патогенных микроорганизмов следует применять препарат в комбинации с антибактериальным препаратом, эффективным в отношении этих микроорганизмов.

³ Указанная продолжительность терапии может включать в/в терапию препаратом с последующим переходом на прием соответствующего антибактериального препарата внутрь.

⁴ Опыт применения препарата в течение более чем 14 суток очень ограничен.

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) не требуется. Дозу следует корректировать в случае нарушения функции почек.

Пациентам с нарушением функции почек легкой степени тяжести (КК ≥51-<80 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

В Таблице 2 приведены рекомендации по коррекции дозы препарата у пациентов с КК ≤50 мл/мин.

Таблица 2. Рекомендуемый режим дозирования препарата у пациентов с КК ≤50 мл/мин

¹ КК рассчитывался по формуле Коккрофта-Голта.

² Рекомендации по дозированию основываются на моделировании фармакокинетики.

³ Цефтазидим и авибактам выводятся при гемодиализе. В дни проведения гемодиализа препарат следует вводить после окончания сеанса.

Недостаточно данных, чтобы дать специфические рекомендации по коррекции дозы у пациентов, получающих непрерывную веновенозную гемофильтрацию и у пациентов, получающих перитонеальный диализ.

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени не требуется. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение для оценки безопасности и эффективности.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Приготовление раствора для инфузий

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий следует растворить стерильной водой для инъекций. При приготовлении и введении раствора следует использовать стандартные методы асептики.

1. Через иглу шприца, введенную в пробку флакона, ввести во флакон 10 мл стерильной воды для инъекций.

2. Затем вынуть иглу и встряхнуть флакон до получения прозрачного раствора. Полученный концентрат представляет собой раствор бледно-желтого цвета, свободный от видимых частиц.

3. Затем вставить иглу шприца (для снижения внутреннего давления) в пробку флакона. Не вставлять иглу для снижения внутреннего давления до растворения порошка для сохранения стерильности препарата.

4. Полученный концентрат должен быть сразу же использован для приготовления раствора для инфузий. Концентрация цефтазидима и авибактама в полученном концентрате составляет 167.3 мг/мл и 41.8 мг/мл соответственно. Следует сразу же перенести полученный концентрат в инфузионный флакон, содержащий одну из совместимых инфузионных жидкостей: 0.9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы, 0.45% раствор натрия хлорида и 2.5% раствор декстрозы, раствор Рингер лактат.

Для получения дозы цефтазидима-авибактама 2000 мг+500 мг во флакон с совместимой инфузионной жидкостью переносят весь полученный концентрат (примерно 12 мл). Для получения уменьшенной дозы цефтазидима-авибактама 1000 мг+250 мг следует перенести в инфузионный флакон 6 мл концентрата, а для дозы 750 мг+187.5 мг - 4.5 мл концентрата.

Раствор для инфузий можно приготовить путем добавления концентрата во флакон с инфузионной жидкостью 100 мл, с учетом особенностей и ограничений по введению жидкости у пациентов.

Время от начала растворения порошка до завершения приготовления инфузионного раствора не должно превышать 30 мин.

Каждый флакон предназначен для однократного использования.

Неиспользованный препарат или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Препарат должен назначаться и применяться под регулярным наблюдением врача, имеющего опыт лечения онкологических заболеваний, и в специализированных отделениях.

Рекомендуемая доза препарата Эрлеада составляет 240 мг (4 таб. по 60 мг), препарат принимают внутрь 1 раз/сут. Таблетки следует проглатывать целиком. Препарат Эрлеада можно принимать независимо от приема пищи. В период лечения пациентам, которым не была проведена хирургическая кастрация, необходимо выполнять медикаментозную кастрацию аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ).

Альтернативный способ применения

Для пациентов, которым трудно глотать таблетки целиком, рекомендуемую дозу таблеток Эрлеада можно смешать со 120 мл яблочного пюре. Не следует раздавливать таблетки. Перемешать яблочное пюре после добавления таблеток, а также через 15 мин и 30 мин, для того, чтобы таблетки полностью диспергировались (хорошо были перемешаны с пюре и не осталось никаких остатков таблетки). С помощью ложки следует сразу же проглотить смесь. Промыть контейнер для смеси с 60 мл воды и немедленно выпить содержимое. Повторить ополаскивание с 60 мл воды еще раз, чтобы убедиться, что принята вся доза. Смесь следует употреблять в течение 1 ч после приготовления (см. раздел "Фармакокинетика").

Коррекция дозы

Если у пациента отмечается токсичность ≥3 степени или непереносимость, следует приостановить прием до тех пор, пока симптоматика не улучшится до степени ≤1 или исходного уровня, затем следует возобновить прием в той же дозе или, при необходимости, в сниженной дозе (180 или 120 мг).

Пропуск дозы

Если пациент пропустил дозу, ее необходимо принять как можно быстрее в этот же день; на следующий день следует соблюдать обычный режим приема. Пациенту не следует принимать дополнительное количество таблеток для коррекции пропущенной дозы.

Отдельные группы пациентов

Дети до 18 лет. Безопасность и эффективность препарата Эрлеада у детей не установлена. Нет значимых данных об использовании препарата Эрлеада у пациентов в возрасте до 18 лет.

Пожилые пациенты (65 лет и старше). Из 1327 пациентов, получавших препарат Эрлеада в клинических исследованиях, 19% были младше 65 лет, 41% были в возрасте от 65 до 74 лет, 40% – 75 лет и старше. Значимых различий по безопасности или эффективности между этими пациентами и пациентами более младшего возраста обнаружено не было.

Нарушение функции почек. Специального исследования препарата Эрлеада у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Основываясь на данных фармакокинетического анализа в клинических исследованиях у субъектов с кастрационно-резистентным РПЖ и здоровых субъектов, можно утверждать, что не наблюдалось значимых различий в отношении системных уровней у субъектов с изначально наблюдаемым нарушением функции почек легкой или умеренной степени (СКФ от 30 до 89 мл/мин/1.73 м²) по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек (СКФ≥90 мл/мин/1.73 м²). Для пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени коррекция дозы не требуется. Нет данных для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной почечной недостаточностью (СКФ≤29 мл/мин/1.73 м²).

Нарушение функции печени. В специальном исследовании по изучению нарушений функции печени сравнивались системные уровни апалутамида и N-дезметилапалутамида у субъектов с исходным нарушением функции печени легкой или умеренной степени (класс A или B по классификации Чайлда-Пью соответственно) в сравнении со здоровыми участниками с нормальной функцией печени. Системные концентрации апалутамида и N-дезметилапалутамида были сходны у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени не требуется. Данных по пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (класс C по классификации Чайлда-Пью) нет.

Детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); повышенная чувствительность к авибактаму, цефтазидиму или натрия карбонату (вспомогательному веществу, входящему в состав препарата); повышенная чувствительность к цефалоспоринам; тяжелые реакции гиперчувствительности немедленного типа (например, анафилактическая реакция) на любое другое антибактериальное средство, имеющее бета-лактамную структуру (например, пенициллины, монобактамы или карбапенемы).

С осторожностью: нетяжелые реакции гиперчувствительности на другие препараты, имеющие бета-лактамную структуру.

• повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу препарата;
• тяжелое нарушение функции почек;
• тяжелое нарушение функции печени;
• женщины детородного возраста, беременные женщины;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

У пациентов с риском развития судорог или с судорогами в анамнезе, с риском падений и переломов; совместное применение с препаратами-субстратами изоферментов CYP3A4 (например, дарунавир, фелодипин, мидазолам, симвастатин), CYP2C19 (например, диазепам, омепразол), CYP2C9 (например, варфарин, фенитоин), УДФ-глюкуронозилтрансферазы (UGT) (например, левотироксин, вальпроевая кислота), с препаратами-субстратами транспортеров P-гликопротеина (P-gp) (например, колхицин, дабигатрана этексилат, дигоксин), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) или транспортного полипептида органического аниона 1B1 (ОАTP1B1) (например, лапатиниб, метотрексат, розувастатин, репаглинид), с антикоагулянтом, метаболизируемым CYP2C9 (таким как варфарин или аценокумарол); у пациентов с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, возникшими в течение последних 6 месяцев; у пациентов с удлиненным интервалом QT в анамнезе или соответствующими факторами риска, а также у пациентов, получающих сопутствующие лекарственные препараты, которые могут удлинять интервал QT (см. раздел "Особые указания").

В шести клинических исследованиях фазы 2 и фазы 3 препарат получали 1588 взрослых пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями, отмеченными у ≥5% пациентов, получавших препарат, были положительная прямая проба Кумбса, тошнота и диарея. Тошнота и диарея обычно были слабой или средней степени выраженности.

Ниже представлены нежелательные реакции, отмеченные при применении цефтазидима в монотерапии и/или клинических исследованиях фазы 2 и фазы 3 препарата с указанием классов систем органов и частоты. Частота нежелательных реакций и/или потенциально клинически значимых отклонений лабораторных показателей представлена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), неуточненной частоты (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: часто - кандидоз (включая вульвовагинальный кандидоз и кандидоз ротовой полости); нечасто - колит, ассоциированный с Clostridium difficile, псевдомембранозный колит.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - положительная прямая проба Кумбса; часто - эозинофилия, тромбоцитоз; нечасто - нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, лимфоцитоз; неуточненной частоты - агранулоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: неуточненной частоты - анафилактическая реакция.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - парестезия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, боль в животе, тошнота, рвота, повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ, повышение активности ЩФ, повышение активности ГГТ, повышение активности ЛДГ; нечасто - извращение вкуса; неуточненной частоты - желтуха.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - макуло-папулузная сыпь, крапивница; нечасто - зуд; неуточненной частоты - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, ангионевротический отек, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - увеличение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации мочевины в крови, острая почечная недостаточность; очень редко - тубулоинтерстициальный нефрит.

Прочие: часто - тромбоз в месте инфузии, флебит в месте инфузии, повышение температуры тела.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями (НР) являются: утомляемость (26%), кожная сыпь (26% любой степени и 6% 3 или 4 степени), артериальная гипертензия (22%), приливы (18%), артралгия (17%), диарея (16%), падения (13%) и снижение массы тела (13%). Другими важными НР являются переломы (11%) и гипотиреоз (8%).

НР, наблюдаемые во время клинических исследований, приведены в таблице ниже и разделены на группы по частоте. По частоте реакции классифицируются следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (частота не может быть оценена по имеющимся данным).

В каждой частотной группе НР представлены в порядке уменьшения тяжести.

Таблица 1. Нежелательные реакции, выявленные в клинических исследованиях

^a Представленная частота нежелательных реакций основана на данных плацебо-контролируемого периода клинических исследований

^b Включает гипотиреоз, повышение тиреотропного гормона в крови, снижение тироксина, аутоиммунный тиреоидит, снижение уровня свободного тироксина, снижение уровня трийодтиронина

^c Включает транзиторную ишемическую атаку, острое нарушение мозгового кровообращения, расстройство мозгового кровообращения, ишемический инсульт, артериосклероз сонной артерии, стеноз сонной артерии, гемипарез, лакунарный инфаркт, лакунарный инсульт, тромботический инфаркт головного мозга, сосудистую энцефалопатию, инфаркт мозжечка, церебральный инфаркт и церебральную ишемию

^d Включая прикусывание языка

^e Включает стенокардию, нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, острый инфаркт миокарда, окклюзию коронарной артерии, стеноз коронарной артерии, острый коронарный синдром, артериосклероз коронарной артерии, аномалии при проведении сердечного стресс-теста, повышение уровня тропонина, ишемию миокарда

^f См. "Кожная сыпь" в разделе "Описание отдельных нежелательных реакций"

^g Нежелательные реакции, выявленные в пострегистрационном периоде

^h Включает перелом ребра, поясничный перелом позвоночника, компрессионный перелом позвоночника, перелом позвоночника, перелом стопы, перелом тазобедренного сустава, перелом плечевой кости, перелом грудного отдела позвоночника, перелом верхней конечности, перелом крестца, перелом руки, перелом лонной кости, перелом вертлужной впадины, перелом лодыжки, компрессионный перелом, перелом хрящевой части ребра, перелом лицевой кости черепа, перелом нижней конечности, остеопоротический перелом, перелом костей запястья, отрывной перелом, перелом малоберцовой кости, перелом копчиковой кости, перелом костей таза, перелом лучевой кости, перелом грудины, стрессовый перелом, травматический перелом, перелом шейного отдела позвоночника, перелом шейки бедра, перелом большеберцовой кости (см. ниже "Падения и переломы").

Описание отдельных нежелательных реакций

Кожная сыпь

Кожная сыпь, связанная с применением апалутамида, чаще всего описывалась, как макулярная или макуло-папулезная сыпь. У пациентов регистрировались следующие варианты кожной сыпи: сыпь, макуло-папулезная сыпь, генерализованная сыпь, крапивница, зудящая сыпь, макулезная сыпь, конъюнктивит, многоформная эритема, папулезная сыпь, шелушение кожи, сыпь на половых органах, эритематозная сыпь, стоматит, лекарственная сыпь, язвенный стоматит, пустулезная сыпь, пузыри, папулы, пемфигоид, эрозия кожи, дерматит и везикулярная сыпь. НР в виде кожной сыпи отмечались у 26% пациентов, получавших апалутамид. Сыпь 3 степени тяжести (определенная как покрывающая >30% всей площади поверхности тела) была отмечена у 6% пациентов, получавших апалутамид.

Медиана количества дней до появления кожной сыпи составила 83 дня. У 78% пациентов сыпь разрешалась в среднем за 78 дней. Лекарственные средства для коррекции сыпи включали местные формы кортикостероидов, пероральные антигистаминные препараты, 19% пациентов получали системные кортикостероиды. Среди пациентов с кожной сыпью временно прекратили прием препарата 28% и снизили дозы препарата – 14% (см. раздел "Режим дозирования" - Коррекция дозы). Кожная сыпь рецидивировала у 59% пациентов, у которых препарат был применен повторно после временного прекращения терапии. Прием апалутамида из-за кожной сыпи был прекращен у 7% пациентов.

Падения и переломы

В клиническом исследовании ARN-509-003 переломы отмечались у 11.7% пациентов, получавших апалутамид, и у 6.5% пациентов, получавших плацебо. В обеих группах лечения у половины пациентов были зарегистрированы случаи падения в течение 7 дней до перелома. Случаи падения наблюдались у 15.6% пациентов, получавших апалутамид, и у 9.0% пациентов, получавших плацебо (см. раздел "Особые указания").

ИБС и ишемические цереброваскулярные нарушения

В рандомизированном клиническом исследовании у пациентов с неметастатическим кастрационно-резистентным РПЖ (SPARTAN) ИБС наблюдалась у 4% пациентов, получавших апалутамид, и у 3% пациентов, получавших плацебо. В рандомизированном клиническом исследовании у пациентов с метастатическим гормоночувствительным РПЖ (TITAN) ИБС наблюдалась у 4% пациентов, получавших апалутамид, и у 2% пациентов, получавших плацебо. В исследованиях SPARTAN и TITAN 6 пациентов (0.5%), получавших апалутамид, и 2 пациента (0.2%), получавших плацебо, умерли от ИБС (см. раздел "Особые указания").

В исследовании SPARTAN с медианами длительности терапии апалутамида и плацебо 32.9 и 11.5 месяца, соответственно, ишемические цереброваскулярные нарушения наблюдались у 4% пациентов, получавших апалутамид, и у 1% пациентов, получавших плацебо (см. выше). В исследовании TITAN ишемические цереброваскулярные нарушения встречались у аналогичной доли пациентов в группах апалутамида (1.5%) и плацебо (1.5%). По результатам исследований SPARTAN и TITAN 2 пациента (0.2%), получавших апалутамид, умерли от ишемического цереброваскулярного нарушения, и ни один из пациентов, получавших плацебо, не умер от ишемического цереброваскулярного нарушения (см. раздел "Особые указания").

Гипотиреоз

Гипотиреоз, по результатам исследования тиреотропного гормона (ТТГ) через каждые 4 месяца, был зарегистрирован у 8% пациентов, получавших апалутамид, и у 2% пациентов, получавших плацебо. Отсутствовали нежелательные явления 3 или 4 степени тяжести. Развитие гипотиреоза наблюдалось у 30% пациентов, уже получавших заместительную терапию гормонами щитовидной железы, в группе апалутамида и у 3% пациентов в группе плацебо. У пациентов без заместительной гормональной терапии гипотиреоз развивался у 7% пациентов, получавших апалутамид, и у 2% пациентов, получавших плацебо. При наличии клинических показаний необходимо начать заместительную терапию гормонами щитовидной железы или скорректировать ее дозу (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Комбинированный препарат, действующими веществами которого являются авибактам и цефтазидим.

Механизм действия

Авибактам является ингибитором β-лактамаз не бета-лактамной структуры. Авибактам образует ковалентную связь с ферментом, которая не подвергается гидролизу. Ингибирует β-лактамазы классов А и С и некоторые β-лактамазы класса D по Ambler, включая β-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), КРС и ОХА-48 карбапенемазы, а также ферменты AmpC. Авибактам не ингибирует β-лактамазы класса В (металло-β-лактамазы) и не способен ингибировать многие β-лактамазы класса D. Авибактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью in vitro. Авибактам не индуцирует транскрипцию bla_AmpC у Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii или Pseudomonas aeruginosa in vitro в концентрациях, использовавшихся для лечения пациентов.

Цефтазидим - антибиотик широкого спектра действия класса цефалоспоринов, активность которого в отношении многих значимых грамотрицательных и грамположительных патогенных бактерий показана in vitro. Цефтазидим нарушает синтез пептидогликана клеточной стенки бактерий в результате взаимодействия с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ), что приводит к разрушению клеточной стенки и гибели бактерий.

Резистентность

Механизм резистентности. Препарат не активен в отношении бактерий, продуцирующих металло-β-лактамазы. Механизмы бактериальной резистентности, которые потенциально могут повлиять на активность препарата, включают мутантные или приобретенные ПСБ, снижение проницаемости внешней мембраны для авибактама или цефтазидима, активное выведение (эффлюкс) авибактама или цефтазидима, а также β-лактамазы, устойчивые к ингибированию авибактамом и способные гидролизировать цефтазидим.

Перекрестная резистентность. Отсутствие перекрестной резистентности между препаратом и фторхинолонами или аминогликозидами продемонстрировано in vitro с использованием клинических изолятов, описанных на молекулярном уровне. Некоторые изоляты, резистентные к цефтазидиму (или другим цефалоспоринам) или карбапенемам, чувствительны к комбинации цефтазидим/авибактам. Отмечена перекрестная резистентность с антибактериальными препаратами из группы бета-лактамов, включая карбапенемы, когда механизмом резистентности является продукция металло-β-лактамаз, таких как VIM-2.

Взаимодействие с другими антибактериальными препаратами

В исследованиях in vitro при совместном применении препарата с метронидазолом, тобрамицином, левофлоксацином, ванкомицином, линезолидом, колистином и тигециклином ни синергизма, ни антагонизма отмечено не было.

Чувствительность

Распространенность приобретенной резистентности определенных видов микроорганизмов может варьировать в разных регионах и в зависимости от времени. Желательно получить местную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. Чувствительность к препарату для конкретных клинических изолятов должна определяться с помощью стандартных методов. Интерпретацию результатов микробиологических исследований следует проводить в соответствии с локальными руководствами.

Пороговые значения для определения чувствительности бактерий

Пороговые значения минимальной подавляющей концентрации (МПК) приведены в Таблице 1.

Таблица 1. Значения МПК комбинации цефтазидим/авибактам

Связь фармакокинетики/фармакодинамики

Антибактериальная активность цефтазидима в отношении определенных микроорганизмов наилучшим образом коррелировала с интервалом времени (%), на протяжении которого концентрация свободного препарата была выше МПК комбинации цефтазидим/авибактам в течение периода между введениями (%fТ>МПК комбинации цефтазидим/авибактам). Для авибактама индекс фармакокинетики/фармакодинамики представляет собой интервал времени (%), на протяжении которого концентрация свободного препарата была выше пороговой в течение периода между введениями (%fТ>Ст).

Клиническая эффективность в отношении отдельных патогенных микроорганизмов

В ходе клинических исследований продемонстрирована эффективность препарата в отношении бактерий, перечисленных под каждым клиническим показанием, которые были чувствительны к комбинации цефтазидим/авибактам in vitro.

Осложненные интраабдоминальные инфекции

Грамотрицательные микроорганизмы: Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa.

Осложненные инфекции мочевыводящих путей

Грамотрицательные микроорганизмы: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa.

Клиническая эффективность препарата в отношении перечисленных ниже патогенных микроорганизмов, актуальных для одобренных показаний к применению, не была установлена, однако результаты исследований in vitro позволяют предполагать, что они чувствительны к комбинации цефтазидим/авибактам в отсутствие приобретенных механизмов резистентности.

Грамотрицательные микроорганизмы: Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Serratia marcescens.

В условиях in vitro перечисленные ниже виды микроорганизмов резистентны к комбинации цефтазидим/авибактам:

• Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительный и метициллин-резистентный);
• анаэробы (Enterococcus spp., Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter spp.).

Механизм действия

Апалутамид – селективный ингибитор андрогенового рецептора для приема внутрь, который напрямую связывается с лиганд-связывающим доменом андрогенового рецептора. Апалутамид препятствует ядерной транслокации андрогенового рецептора, ингибирует связывание с ДНК, нарушает опосредованную андрогеновым рецептором транскрипцию и не обладает активностью в качестве агониста андрогеновых рецепторов (по данным доклинических исследований). На моделях рака предстательной железы у мышей введение апалутамида приводило к снижению пролиферации опухолевых клеток и увеличению апоптоза, что сопровождалось значительной противоопухолевой активностью. Активность основного метаболита, N-дезметилапалутамида, составляла 1/3 от in vitro активности апалутамида.

Фармакодинамика

Электрофизиология сердца

Влияние апалутамида в дозе по 240 мг 1 раз/сут на интервал QT_c изучалось в открытом, неконтролируемом, многоцентровом исследовании интервала QT в одной группе из 45 участников с кастрационно-резистентным РПЖ. Максимальное среднее изменение интервала QT_cF по сравнению с исходным составило 12.4 мс (верхняя граница двустороннего 90% ДИ: 16.0 мс). При анализе взаимосвязи системной экспозиции и интервала QT было высказано предположение о зависимом от концентрации апалутамида и его активного метаболита удлинении интервала QT_cF.

Степень связывания цефтазидима и авибактама с белками плазмы низкая, примерно 10% и 8% соответственно. У здоровых взрослых добровольцев после многократного введения препарата в дозе 2000 мг+500 мг в виде инфузии в течение 2 ч каждые 8 ч V_d цефтазидима и авибактама в равновесном состоянии сопоставимы, примерно 22 л и 18 л соответственно. Параметры фармакокинетики цефтазидима и авибактама после однократного и многократного введения препарата были схожими с таковыми, определенными после введения цефтазидима или авибактама по отдельности. Цефтазидим и авибактам проникают в жидкость эпителиальной выстилки бронхов в концентрациях, составляющих 30% концентраций в плазме, при этом профиль зависимости концентрации от времени в жидкости эпителиальной выстилки и плазме крови сходный.

Плазменные экспозиции цефтазидима и авибактама были сопоставимы у пациентов с осложненными интраабдоминальными инфекциями, осложненными инфекциями мочевыводящих путей и госпитальной пневмонией.

Цефтазидим плохо проникает через неповрежденный ГЭБ, поэтому концентрации цефтазидима в спинномозговой жидкости при отсутствии воспаления низкие. Однако при возникновении менингита концентрации в спинномозговой жидкости достигают 4-20 мг/л или больше. Клинические исследования по изучению проникновения авибактама через ГЭБ не проводились; однако у кроликов с менингитом экспозиции цефтазидима и авибактама в спинномозговой жидкости составили 43% и 38% значения AUC в плазме. Концентрации цефтазидима, превышающие МПК для большинства распространенных патогенных микроорганизмов, могут быть достигнуты в костной ткани, тканях сердца, желчи, мокроте, синовиальной жидкости, внутриглазной жидкости, в плевральной и перитонеальной жидкостях. Цефтазидим хорошо проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком. Авибактам проникает в мягкие ткани в области инфекций кожи, при этом концентрации препарата в ткани примерно равны концентрациям свободного препарата в плазме.

Цефтазидим не подвергается метаболизму. Не наблюдалось метаболизма авибактама на препаратах печени человека (микросомы и гепатоциты). Неизмененный авибактам был основным лекарственным компонентом в плазме и моче человека после введения ¹⁴С авибактама.

Т_1/2 цефтазидима и авибактама после в/в введения составляет 2 ч. Цефтазидим выделяется почками в неизмененном виде посредством клубочковой фильтрации; примерно 80-90% дозы препарата выводится почками в течение 24 ч. Менее 1% цефтазидима выводится печенью, и менее 0.25% авибактама выводится через кишечник. Авибактам выделяется почками в неизмененном виде, почечный клиренс составляет примерно 158 мл/мин, что свидетельствует об активной секреции в почечных канальцах, помимо клубочковой фильтрации; примерно 97% дозы препарата выводится почками, 95% - в течение 12 ч.

Параметры фармакокинетики цефтазидима и авибактама при однократном в/в введении носят примерно линейный характер в диапазоне изучаемых доз (от 50 мг до 2000 мг). После многократных в/в инфузий препарата в дозе 2000 мг+500 мг каждые 8 ч в течение 11 суток у здоровых взрослых добровольцев с нормальной функцией почек не наблюдалось заметной кумуляции цефтазидима и авибактама.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени, а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, включая пациентов на гемодиализе, выведение цефтазидима и авибактама снижается. У пациентов с КК ≤50 мл/мин следует корректировать дозу цефтазидима и дозу авибактама.

Нарушение функции печени от легкой до средней степени тяжести не влияло на параметры фармакокинетики цефтазидима у пациентов, получавших его в/в в дозе 2 г каждые 8 ч в течение 5 суток, при условии, что функция почек не была нарушена. Т.к. цефтазидим и авибактам не подвергаются значительному метаболизму в печени, системный клиренс любого из активных веществ препарата существенно не ухудшается при нарушении функции печени.

У пациентов пожилого возраста было отмечено уменьшение клиренса цефтазидима, главным образом, обусловленное возрастным уменьшением почечного клиренса цефтазидима. После в/в болюсного введения цефтазидима в дозе 2 г каждые 12 ч пациентам в возрасте ≥80 лет среднее значение Т_1/2 составило от 3.5 ч до 4 ч. После однократного в/в введения 500 мг авибактама в виде инфузии в течение 30 мин Т_1/2 авибактама у пожилых пациентов увеличивался, что могло быть связано с возрастным снижением почечного клиренса.

Параметры фармакокинетики цефтазидима были схожими у мужчин и женщин. Не требуется корректировать дозу цефтазидима и дозу авибактама в зависимости от пола.

Исходя из результатов анализа популяционной фармакокинетики, не требуется корректировать дозу цефтазидима-авибактама в зависимости от расовой принадлежности пациентов.

На фоне многократного применения 1 раз/сут было отмечено пропорциональное дозе увеличение экспозиции апалутамида (С_max и AUC) в диапазоне доз от 30 до 480 мг. После применения препарата в дозе 240 мг 1 раз/сут достижение равновесных концентраций апалутамида было отмечено через 4 недели, а среднее отношение кумуляции в сравнении с однократным применением равнялось 5. В равновесном состоянии средние значения (CV%) C_max и AUC для апалутамида составили 6 мкг/мл (28%) и 100 мкг×ч/мл (32%) соответственно. Суточные колебания плазменных концентраций апалутамида были небольшими со средним отношением между С_max и минимальной концентрациями, равным 1.63. При повторном применении было отмечено увеличение видимого клиренса (CL/F), что, вероятно, связано с индукцией апалутамидом собственного метаболизма.

В равновесном состоянии средние значения (CV%) C_max и AUC для основного активного метаболита, N-дезметилапалутамида, составили 5.9 мкг/мл (18%) и 124 мкг×ч/мл (19%) соответственно. Для N-дезметилапалутамида характерен горизонтальный профиль зависимости концентрации от времени в равновесном состоянии со средним отношением пиковой и минимальной концентраций, равным 1.27. Среднее (CV%) соотношение AUC метаболита/исходного препарата для N-дезметилапалутамида после многократного применения составило примерно 1.3 (21%). Исходя из системной экспозиции, относительной активности и фармакокинетических свойств, вероятно, что N-дезметилапалутамид вносит вклад в клиническую активность апалутамида.

Всасывание

После приема препарата перорально медиана времени до достижения пиковой концентрации в плазме (T_max) составила 2 ч (диапазон: от 1 до 5 ч). Средняя абсолютная биодоступность при пероральном приеме составила примерно 100%, что соответствует полному всасыванию апалутамида после приема препарата перорально.

Прием апалутамида здоровыми добровольцами натощак и после приема пищи с высоким содержанием жиров не сопровождался клинически значимыми изменениями C_max и AUC. После приема препарата с пищей было отмечено увеличение медианы времени до достижения T_max примерно на 2 ч.

После перорального приема 4 таб. апалутамида по 60 мг, диспергированных в яблочном пюре, C_max и AUC были на 28% и 5% выше соответственно, чем при приеме 4 таб. по 60 мг целиком натощак (см. раздел "Режим дозирования").

Распределение

Средний кажущийся V_d апалутамида в равновесном состоянии составляет примерно 276 л. V_d апалутамида превышает общий объем жидкости, что свидетельствует о значительном внесосудистом распределении.

Апалутамид и N-дезметилапалутамид на 96% и на 95% соответственно связаны с белками плазмы, связывание преимущественно происходит с альбумином плазмы и не зависит от концентрации.

Метаболизм

После однократного приема меченного ¹⁴C-апалутамида перорально в дозе 240 мг большая часть ¹⁴C-радиоактивного вещества в плазме представляла собой апалутамид, его активный метаболит N-дезметилапалутамид и неактивное производное карбоксильной кислоты (соответственно 45%, 44% и 3% от общего значения ¹⁴C-AUC).

Метаболизм является основным путем элиминации апалутамида. Метаболизм преимущественно осуществляется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 с формированием N-дезметилапалутамида. Далее апалутамид и N-дезметилапалутамид под действием карбоксилэстеразы метаболизируются до неактивного производного карбоксильной кислоты. Вклад изоферментов CYP2C8 и CYP3A4 в метаболизм апалутамида составляет 58% и 13% после однократного применения, а при многократном применении при равновесном состоянии он составляет соответственно 40% и 37%.

Выведение

Апалутамид выводится, преимущественно в виде метаболитов, в основном с мочой. После однократного применения меченного радиоактивной меткой апалутамида перорально выведение 89% дозы происходило на протяжении вплоть до 70 дней после приема препарата; 65% дозы выводилось с мочой (1.2% в виде исходного вещества, 2.7% в виде N-дезметилапалутамида), а 24% с калом (1.5% в виде исходного вещества, 2% в виде N-дезметилапалутамида).

После однократного приема значение CL/F апалутамида составило 1.3 л/ч с увеличением этого значения до 2 л/ч в равновесном состоянии после приема препарата 1 раз/сут. Средний эффективный T_1/2 апалутамида в равновесном состоянии составляет около 3 дней.

Особые популяции пациентов

Пациенты с нарушением функции почек и печени. Не было отмечено значимых различий фармакокинетики апалутамида и N-дезметилапалутамида у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) 60-89 мл/мин/1.73 м²) или нарушением функции почек средней степени (рСКФ 30-59 мл/мин/1.73 м²), нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлда-Пью) или нарушением функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлда-Пью), для возраста в диапазоне от 18 до 94 лет и для различных рас.

Потенциальное влияние нарушения функции почек тяжелой степени или последней стадии почечной недостаточности (рСКФ ≤ 29 мл/мин/1.73 м²) не было установлено в связи с недостаточным объемом данных. Для пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлда-Пью) клинические и фармакокинетические данные недоступны.

В исследованиях на животных не было выявлено прямого или непрямого неблагоприятного влияния цефтазидима на беременность, эмбриофетальное развитие, роды и постнатальное развитие. Репродуктивная токсичность авибактама была показана в исследованиях на животных, при этом тератогенное действие выявлено не было.

Применение препарата при беременности возможно только если потенциальная польза превышает возможный риск.

Цефтазидим выделяется с грудным молоком в небольших количествах. Не установлено, выделяется ли авибактам с грудным молоком. Нельзя исключить риск для новорожденного/младенца. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания либо о прекращении/отказе от терапии препаратом с учетом возможной пользы терапии для женщины и пользы грудного вскармливания для младенца.

Влияние препарата на фертильность у человека не изучалось. Отсутствуют данные исследований о влиянии цефтазидима на фертильность животных. В исследованиях на животных авибактам не оказывал неблагоприятного влияния на фертильность.

Беременность

Препарат Эрлеада не следует применять при беременности и в случае возможности ее возникновения. Информация о механизме действия позволяет предполагать, что прием препарата Эрлеада во время беременности может неблагоприятно отразиться на состоянии плода. Данных об использовании препарата Эрлеада в период беременности недостаточно.

Контрацепция

Препарат Эрлеада может оказывать повреждающее действие на развивающийся плод. Пациенты, имеющие половые контакты со способными к деторождению партнершами, должны пользоваться презервативами в сочетании с еще одним высокоэффективным методом контрацепции на протяжении всего лечения, а также в течение 3 месяцев после приема последней дозы препарата.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли апалутамид или его метаболиты в грудное молоко, оказывает ли он воздействие на здоровье детей при грудном вскармливании или на выработку молока матерью.

Фертильность

По данным исследований на животных, препарат Эрлеада может снизить фертильность у мужчин с активной репродуктивной функцией.

Противопоказано применение у пациентов в возрасте до 18 лет.

Значимых различий по безопасности или эффективности при приеме препарата Эрлеада между пациентами старше 65 лет и пациентами более младшего возраста обнаружено не было.

Реакции повышенной чувствительности

Как и при применении всех бета-лактамных антибиотиков, возможно развитие серьезных реакций повышенной чувствительности (иногда с летальным исходом). При развитии аллергической реакции необходимо немедленно прекратить введение лекарственного препарата и незамедлительно начать необходимые медицинские мероприятия.

До начала терапии препаратом следует тщательно изучить данные пациента на предмет выявления реакций гиперчувствительности к цефтазидиму, другим цефалоспоринам и другим бета-лактамным антибиотикам. Препарат противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к цефтазидиму или цефалоспоринам в анамнезе. Также препарат противопоказан пациентам, у которых ранее отмечались тяжелые реакции гиперчувствительности на любое другое антибактериальное средство, имеющее бета-лактамную структуру (например, пенициллины, монобактамы или карбапенемы).

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с нетяжелыми реакциями гиперчувствительности на другие препараты, имеющие бета-лактамную структуру.

Ограничение данных клинических исследовании

Госпитальная пневмония, включая пневмонию, ассоциированную с ИВЛ. Применение препарата основывается на опыте применения цефтазидима и на результатах анализа взаимосвязи фармакокинетических/фармакодинамических параметров цефтазидима-авибактама.

Пациенты с ограниченным выбором антибактериальной терапии. Применять препарат для лечения пациентов с инфекциями, вызванными грамотрицательными аэробными микроорганизмами, при ограниченном выборе антибактериальной терапии необходимо только после консультации с врачом, имеющим соответствующий опыт лечения инфекционных заболеваний. Применение препарата при таких инфекциях основывается на экстраполяции фармакокинетических и фармакодинамических данных; клинические исследования не проводились.

Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile

При применении почти всех антибактериальных препаратов, в т.ч. цефтазидима-авибактама, сообщалось о развитии антибиотик-ассоциированного колита и псевдомембранозного колита, которые могут варьировать по тяжести от легких до угрожающих жизни форм. Поэтому важно помнить о возможности этих заболеваний у пациентов с диареей во время терапии препаратом или после ее окончания. Следует отменить терапию препаратом и рассмотреть назначение специфического лечения инфекции Clostridium difficile. Лекарственные препараты, угнетающие перистальтику кишечника, противопоказаны.

Нарушение функции почек

Авибактам и цефтазидим выводятся почками, поэтому у пациентов с нарушением функции почек доза препарата должна быть снижена в соответствии со степенью тяжести этого нарушения. У пациентов с нарушением функции почек следует тщательно контролировать эффективность и безопасность терапии. Иногда у пациентов с нарушением функции почек, получавших лечение цефтазидимом в дозе, не сниженной в соответствии с нарушенной функцией почек, наблюдались неврологические нарушения, включая тремор, миоклонус, бессудорожный эпилептический статус, судороги, энцефалопатию и кому.

Спектр активности препарата

Цефтазидим малоактивен или неактивен в отношении большинства грамположительных микроорганизмов, а также анаэробных микроорганизмов. Следует применять дополнительные антибактериальные препараты в случае подтвержденного или предполагаемого участия указанных микроорганизмов в инфекционном процессе.

Спектр ингибирующего действия авибактама включает многие ферменты, которые могут инактивировать цефтазидим, в т.ч. β-лактамазы классов А и С по Ambler. Авибактам не ингибирует β-лактамазы класса В (металло-β-лактамазы) и не способен ингибировать многие β-лактамазы класса D.

Нечувствительные микроорганизмы

Длительное применение может привести к увеличению роста нечувствительных микроорганизмов (например, энтерококки, грибы), при этом может потребоваться прекращение лечения или проведение соответствующей терапии.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Цефтазидим не влияет на результаты тестов на основе ферментов, которые выявляют наличие глюкозы в моче, но незначительное влияние (ложноположительный результат) наблюдается при использовании реактивов Бенедикта, Фелинга, набора Clinitest для определения глюкозы в моче.

Цефтазидим не влияет на анализ концентрации креатинина с использованием щелочного раствора пикрата.

Прямой антиглобулиновый тест (проба Кумбса) и потенциальный риск развития гемолитической анемии

На фоне применения цефалоспоринов возможен положительный результат прямого антиглобулинового теста (ПАТ), что может препятствовать проведению пробы крови на совместимость и/или вызвать развитие лекарственно-индуцированной иммунной гемолитической анемии. Хотя сероконверсия по результатам ПАТ у пациентов, получавших препарат, часто отмечалась в клинических исследованиях, во время лечения у таких пациентов признаков гемолиза выявлено не было. Однако нельзя исключать возможность развития гемолитической анемии, связанной с терапией препаратом. У пациентов с анемией, развившейся во время терапии препаратом или после ее окончания, следует исключить гемолитическую анемию.

Диета с ограничением потребления натрия

В каждом флаконе препарата содержится 6.44 ммоль натрия (что примерно составляет 148 мг). Это следует учитывать при назначении препарата пациентам, которые соблюдают диету с ограничением потребления натрия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не проводилось исследований влияния препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами, однако нежелательные реакции (например, головокружение) могут повлиять на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Судороги

Препарат Эрлеада не рекомендуется пациентам с судорогами в анамнезе или другими предрасполагающими факторами, в частности, черепно-мозговой травмой, недавно перенесенным инсультом (в течение 1 года), первичными опухолями головного мозга или метастазами в головном мозге. Если на фоне применения препарата Эрлеада развиваются судороги, применение препарата должно быть окончательно прекращено. Риск возникновения судорог выше у пациентов, получающих дополнительные препараты, снижающие порог судорожной активности.

В двух рандомизированных исследованиях (SPARTAN и TITAN) судороги отмечались у 0.6% пациентов, получавших апалутамид, и у 0.2% пациентов, получавших плацебо. В этих исследованиях исключались пациенты с судорогами в анамнезе или предрасполагающими факторами к ним.

Клинический опыт возобновления применения препарата Эрлеада у пациентов, у которых наблюдались судороги, отсутствует.

Падения и переломы

Были отмечены случаи падений и переломов у пациентов, получавших апалутамид (см. раздел "Побочное действие"). Необходимо оценивать риск падений и переломов перед началом применения препарата Эрлеада, контролировать состояние пациентов во время лечения, а также необходимо рассмотреть возможность использования специализированных препаратов для укрепления костной ткани.

ИБС и ишемические цереброваскулярные нарушения

У пациентов, получавших апалутамид, отмечались случаи ИБС и ишемических цереброваскулярных нарушений , включая приводящие к смерти (см. раздел "Побочное действие"). У большинства пациентов были факторы риска ишемической болезни сердца/головного мозга. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет жалоб и симптомов ИБС и ишемических цереброваскулярных нарушений. Контроль факторов риска, таких как артериальная гипертензия, сахарный диабет или дислипидемия, должен быть оптимизирован в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Апалутамид является мощным индуктором ферментов и может являться причиной снижения эффективности многих широко используемых лекарственных препаратов (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Поэтому до начала лечения апалутамидом следует проанализировать применение сопутствующих лекарственных препаратов. Следует избегать одновременного применения апалутамида с лекарственными средствами, которые являются чувствительными субстратами многих метаболизирующих ферментов или переносчиков, если их терапевтический эффект имеет большое значение для пациента, и если коррекция дозы не может быть легко выполнена на основе контроля за эффективностью или концентрацией в плазме.

Следует избегать совместного применения апалутамида с варфарином и кумариноподобными антикоагулянтами. Если препарат Эрлеада назначается совместно с антикоагулянтом, метаболизируемым CYP2C9 (таким как варфарин или аценокумарол), следует проводить дополнительный мониторинг МНО (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Недавно перенесенные сердечно-сосудистые заболевания

Пациенты с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, возникшими в течение последних 6 месяцев, включая тяжелую/нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, клинически выраженную застойную сердечную недостаточность, артериальные или венозные тромбоэмболические явления (например, тромбоэмболию легочной артерии, нарушение мозгового кровообращения, включая транзиторные ишемические атаки), или клинически значимые желудочковые аритмии, были исключены из клинических исследований. Поэтому безопасность применения апалутамида у этих пациентов не установлена. У пациентов с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями при назначении препарата Эрлеада требуется мониторинг факторов риска, включая гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию и прочие кардиометаболические нарушения (см. раздел "Побочное действие"). Данные патологические состояния следует лечить по необходимости, после начала применения препарата Эрлеада, согласно установленному протоколу лечения.

Антиандрогенная терапия может увеличивать интервал QT

У пациентов с удлиненным интервалом QT в анамнезе или соответствующими факторами риска, а также у пациентов, получающих сопутствующие лекарственные препараты, которые могут удлинять интервал QT (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"), необходимо оценивать отношение пользы и риска, включая вероятность возникновения тахикардии типа "пируэт", до начала терапии препаратом Эрлеада.

Синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз

Постмаркетинговые сообщения о случаях синдрома Стивенса-Джонсона/токсического эпидермального некролиза, которые могут быть опасными для жизни или смертельными, наблюдались в связи с лечением препаратом Эрлеада с неизвестной частотой (см. раздел "Побочное действие").

Пациентов следует предупреждать о признаках и симптомах, указывающих на синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз. Если наблюдаются эти симптомы, следует немедленно отменить препарат Эрлеада и немедленно обратиться к врачу.

Не допускается возобновление приема препарата Эрлеада у пациентов, у которых развился синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз в любое время во время приема препарата Эрлеада, следует рассмотреть альтернативное лечение.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния препарата Эрлеада на способность к управлению транспортными средствами или работе с механизмами не проводились. Нет сведений, что препарат Эрлеада влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Учитывая профиль побочных эффектов, в т.ч. возникновение судорог, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Авибактам существенно не ингибировал изоферменты цитохрома Р450. Авибактам и цефтазидим в клинически значимом диапазоне экспозиции не индуцировали изоферменты цитохрома Р450 in vitro. Авибактам и цефтазидим в клинически значимом диапазоне экспозиции не ингибируют основные транспортеры в почках и печени, поэтому вероятность возникновения лекарственного взаимодействия с помощью этих механизмов считается низкой.

In vitro авибактам является субстратом транспортеров ОАТ1 и ОАТ3, которые могут способствовать активному его захвату из кровотока, и таким образом, его экскреции. Пробенецид (мощный ингибитор ОАТ) подавляет это поглощение на 56-70% in vitro, и, следовательно, при комбинированном применении с авибактамом может влиять на выведение последнего. Клинические исследования взаимодействия авибактама и пробенецида не проводились, поэтому не рекомендуется применять авибактам в комбинации с пробенецидом.

Клинические данные подтверждают отсутствие взаимодействия цефтазидима и авибактама, а также цефтазидима-авибактама и метронидазола.

Применение цефалоспоринов в высоких дозах в комбинации с нефротоксичными лекарственными препаратами, такими как аминогликозиды или мощные диуретики (например, фуросемид), может привести к нарушению функции почек.

Хлорамфеникол является антагонистом цефтазидима и других цефалоспоринов in vitro. Клиническая значимость этих данных неизвестна, но из-за возможности антагонизма in vivo следует избегать совместного применения этих препаратов.

Метаболизм апалутамида и образование его активного метаболита, N-дезметилапалутамида, опосредованы в равновесном состоянии как изоферментом CYP2C8, так и CYP3A4 в одинаковой степени. Клинически значимых изменений в их общей экспозиции в результате взаимодействия препарата с ингибиторами или индукторами изофермента CYP2C8 или CYP3A4 не ожидается. Апалутамид является индуктором ферментов и переносчиков и может быть причиной увеличения выведения многих широко используемых лекарственных средств.

Влияние других лекарственных средств на экспозицию апалутамида

Ингибиторы изофермента CYP2C8

Изофермент CYP2C8 играет роль в выведении апалутамида и в образовании его активного метаболита. В исследовании лекарственного взаимодействия наблюдалось снижение C_max апалутамида на 21% и повышение AUC на 68% при совместном приеме однократной дозы 240 мг препарата Эрлеада с гемфиброзилом (мощным ингибитором изофермента CYP2C8). Для активного вещества (суммарного показателя для апалутамида и скорректированного с учетом величины эффекта активного метаболита) C_max снизилась на 21%, в то время как AUC повысилась на 45%. Нет необходимости в коррекции начальной дозы в случае совместного применения препарата Эрлеада с мощным ингибитором изофермента CYP2C8 (например, гемфиброзил, клопидогрел), однако следует рассматривать возможность снижения дозы препарата Эрлеада исходя из его переносимости (см. раздел "Режим дозирования" - Коррекция дозы). Предполагается, что слабые или умеренные ингибиторы изофермента CYP2C8 не оказывают влияния на фармакокинетику апалутамида.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Изофермент CYP3A4 участвует в выведении апалутамида и в образовании его активного метаболита. В исследовании лекарственного взаимодействия наблюдалось снижение C_max апалутамида на 22% с сохранением AUC на прежних уровнях при совместном приеме однократной дозы 240 мг препарата Эрлеада с итраконазолом (мощным ингибитором CYP3A4). Для активного вещества (суммарного показателя для апалутамида и скорректированного с учетом величины эффекта активного метаболита) C_max снизилась на 22% с сохранением AUC на прежнем уровне. Нет необходимости в коррекции начальной дозы в случае совместного применения препарата Эрлеада с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, ритонавир, кларитромицин), однако следует рассматривать возможность снижения дозы препарата Эрлеада исходя из его переносимости (см. раздел "Режим дозирования" - Коррекция дозы). Предполагается, что слабые или умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 не влияют на фармакокинетику апалутамида.

Индукторы изофермента CYP3A4 или CYP2C8

Эффекты индукторов изоферментов CYP3A4 или CYP2C8 на фармакокинетику апалутамида в исследованиях in vivo не оценивались. Основываясь на результатах исследования по взаимодействию с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и CYP2C8, индукторы CYP3A4 или CYP2C8, как ожидается, не будут клинически значимо влиять на фармакокинетику апалутамида и действующего вещества, поэтому при совместном применении препарата Эрлеада с индукторами CYP3A4 или CYP2C8 не требуется коррекция дозы.

Влияние апалутамида на экспозицию других лекарственных средств

Апалутамид является мощным индуктором ферментов и увеличивает синтез многих ферментов и переносчиков; поэтому ожидается взаимодействие апалутамида со многими распространенными лекарственными средствами, которые являются субстратами ферментов или переносчиков. Снижение их концентрации в плазме может быть существенным и приводить к потере или снижению клинического эффекта. Существует также риск повышенного образования активных метаболитов.

Влияние апалутамида на ферменты, метаболизирующие лекарственные средства

Исследования in vitro показали, что апалутамид и N-дезметилапалутамид являются умеренными или мощными индукторами изоферментов CYP3A4 и CYP2B6, умеренными ингибиторами изоферментов CYP2B6 и CYP2C8 и слабыми ингибиторами изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Апалутамид и N-дезметилапалутамид не влияют на изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 в терапевтически значимых концентрациях. Влияние апалутамида на субстраты изофермента CYP2B6 не было оценено in vivo, и конечный результат в настоящее время неизвестен. Когда субстраты изофермента CYP2B6 (например, эфавиренз) применяются совместно с препаратом Эрлеада, должен проводиться контроль за нежелательными реакциями и потерей эффективности субстрата, а также может быть необходима корректировка дозы субстрата для поддержания оптимальных концентраций в плазме.

У человека апалутамид является мощным индуктором изоферментов CYP3A4 и CYP2C19 и слабым индуктором изофермента CYP2C9. В исследовании лекарственного взаимодействия с использованием "коктейльного" подхода совместный прием препарата Эрлеада с однократным пероральным приемом чувствительных субстратов CYP приводил к снижению AUC мидазолама (субстрата CYP3A4) на 92%, снижению AUC омепразола (субстрата CYP2C19) на 85% и снижению AUC S-варфарина (субстрата CYP2C9) на 46%.

Препарат Эрлеада не оказывал клинически значимого воздействия на субстрат CYP2C8. Совместный прием препарата Эрлеада с лекарственными препаратами, которые метаболизируются в основном изоферментами CYP3A4 (например, дарунавир, фелодипин, мидазолам, симвастатин), CYP2C19 (например, диазепам, омепразол) или CYP2C9 (например, варфарин, фенитоин), может привести к ослаблению действия этих препаратов. По возможности рекомендуется заменить эти препараты, либо осуществлять контроль на предмет снижения их эффективности, если терапию решено продолжать. При совместном приеме препарата Эрлеада с варфарином следует контролировать уровень МНО.

Индукция изофермента CYP3A4 апалутамидом позволяет предполагать, что УДФ-глюкуронозилтрансферазу (УДФ-ГТ) также можно индуцировать посредством активации ядерного прегнан-Х-рецептора (PXR). Совместный прием препарата Эрлеада с препаратами, которые являются субстратами УДФ-ГТ (например, левотироксин, вальпроевая кислота), может привести к снижению экспозиции этих препаратов. При совместном применении препарата Эрлеада с субстратами УДФ-ГТ должна оцениваться потеря эффективности субстрата, а также может быть необходима корректировка дозы субстрата для поддержания оптимальных концентраций в плазме.

Влияние апалутамида на транспортеры лекарственных средств

Показано, что апалутамид является слабым индуктором P-гликопротеина (P-gp), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и полипептида, транспортирующего органические анионы 1B1 (OATP1B1). Исследование лекарственного взаимодействия с использованием "коктейльного" подхода показало, что совместный прием препарата Эрлеада с однократными пероральными дозами чувствительных субстратов транспортеров привел к снижению AUC фексофенадина (субстрата P-gp) на 30% и снижению AUC розувастатина (субстрата BCRP/OATP1B1) на 41%, но не повлиял на C_max. Совместный прием препарата Эрлеада с препаратами, которые являются субстратами P-gp, BCRP или OATP1B1, может привести к ослаблению действия этих препаратов. При совместном приеме препарата Эрлеада с субстратами P-gp, BCRP или OATP1B1 необходимо оценивать потерю эффективности субстрата, а также может быть необходима корректировка дозы субстрата для поддержания оптимальных концентраций в плазме.

Исходя из данных in vitro, нельзя исключить ингибирование апалутамидом и его N-дезметиловым метаболитом транспортера органических катионов 2 (OCT2), транспортера органических анионов 3 (OAT3) и белков экструзии лекарственных препаратов и токсинов (MATE). Ингибирования in vitro транспортера органических анионов 1 (OAT1) не наблюдалось.

Аналог гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ)

У пациентов с метастатическим гормоночувствительным РПЖ, получавших лейпрорелина ацетат (аналог ГнРГ), одновременное применение с препаратом Эрлеада не оказывало явного эффекта на экспозицию лейпрорелина в равновесном состоянии.

Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT

Поскольку антиандрогенная терапия может способствовать удлинению интервала QT, необходимо тщательно оценивать возможность одновременного применения препарата Эрлеада с другими лекарственными препаратами, в отношении которых известно, что они удлиняют интервал QT или способны вызывать возникновение тахикардии типа "пируэт", такими как антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики (например, галоперидол) и т.д. (см. раздел "Особые указания").

Дети

Исследования по лекарственному взаимодействию проводились только среди взрослых.

Симптомы: при дозе 480 мг 1 раз/сут (в 2 раза выше рекомендованной суточной дозы) дозолимитирующей токсичности отмечено не было.

Лечение: специфический антидот апалутамида отсутствует. При развитии передозировки необходимо прекратить прием препарата Эрлеада и начать общее поддерживающее лечение до уменьшения явлений клинической токсичности или ее разрешения.