Завицефта и Но-шпалгин

Лечение следующих инфекций у взрослых пациентов: осложненные интраабдоминальные инфекции; осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит; госпитальная пневмония, включая пневмонию, ассоциированную с ИВЛ; инфекции, вызванные аэробными грамотрицательными микроорганизмами у пациентов с ограниченным выбором антибактериальной терапии.

Следует учитывать официальные рекомендации по применению антибактериальных препаратов.

• головная боль различного генеза, включая головную боль напряжения (острые и хронические формы), сосудистого генеза, а также головная боль в результате переутомления или после острого стресса.

Содержимое одного флакона препарата (2000 мг цефтазидима+500 мг авибактама) вводят в/в в виде инфузии объемом 100 мл с постоянной скоростью в течение 120 мин каждые 8 ч, если КК ≥51 мл/мин.

Рекомендуется следующая продолжительность терапии:

• осложненные интраабдоминальные инфекции^1,2 - 5-14 суток;
• осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит² - 5-10 суток³;
• госпитальная пневмония, включая пневмонию, ассоциированную с ИВЛ² - 7-14 суток;
• инфекции, вызванные аэробными грамотрицательными микроорганизмами, у пациентов с ограниченным выбором антибактериальной терапии^1,2 - продолжительность терапии зависит от тяжести инфекции, возбудителя, клинического и бактериологического ответа на лечение⁴.

¹ При подтвержденном или предполагаемом участии анаэробных патогенных микроорганизмов в инфекционном процессе следует применять препарат в комбинации с метронидазолом.

² При подтвержденном или предполагаемом участии грамположительных патогенных микроорганизмов следует применять препарат в комбинации с антибактериальным препаратом, эффективным в отношении этих микроорганизмов.

³ Указанная продолжительность терапии может включать в/в терапию препаратом с последующим переходом на прием соответствующего антибактериального препарата внутрь.

⁴ Опыт применения препарата в течение более чем 14 суток очень ограничен.

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) не требуется. Дозу следует корректировать в случае нарушения функции почек.

Пациентам с нарушением функции почек легкой степени тяжести (КК ≥51-<80 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

В Таблице 2 приведены рекомендации по коррекции дозы препарата у пациентов с КК ≤50 мл/мин.

Таблица 2. Рекомендуемый режим дозирования препарата у пациентов с КК ≤50 мл/мин

¹ КК рассчитывался по формуле Коккрофта-Голта.

² Рекомендации по дозированию основываются на моделировании фармакокинетики.

³ Цефтазидим и авибактам выводятся при гемодиализе. В дни проведения гемодиализа препарат следует вводить после окончания сеанса.

Недостаточно данных, чтобы дать специфические рекомендации по коррекции дозы у пациентов, получающих непрерывную веновенозную гемофильтрацию и у пациентов, получающих перитонеальный диализ.

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени не требуется. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение для оценки безопасности и эффективности.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Приготовление раствора для инфузий

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий следует растворить стерильной водой для инъекций. При приготовлении и введении раствора следует использовать стандартные методы асептики.

1. Через иглу шприца, введенную в пробку флакона, ввести во флакон 10 мл стерильной воды для инъекций.

2. Затем вынуть иглу и встряхнуть флакон до получения прозрачного раствора. Полученный концентрат представляет собой раствор бледно-желтого цвета, свободный от видимых частиц.

3. Затем вставить иглу шприца (для снижения внутреннего давления) в пробку флакона. Не вставлять иглу для снижения внутреннего давления до растворения порошка для сохранения стерильности препарата.

4. Полученный концентрат должен быть сразу же использован для приготовления раствора для инфузий. Концентрация цефтазидима и авибактама в полученном концентрате составляет 167.3 мг/мл и 41.8 мг/мл соответственно. Следует сразу же перенести полученный концентрат в инфузионный флакон, содержащий одну из совместимых инфузионных жидкостей: 0.9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы, 0.45% раствор натрия хлорида и 2.5% раствор декстрозы, раствор Рингер лактат.

Для получения дозы цефтазидима-авибактама 2000 мг+500 мг во флакон с совместимой инфузионной жидкостью переносят весь полученный концентрат (примерно 12 мл). Для получения уменьшенной дозы цефтазидима-авибактама 1000 мг+250 мг следует перенести в инфузионный флакон 6 мл концентрата, а для дозы 750 мг+187.5 мг - 4.5 мл концентрата.

Раствор для инфузий можно приготовить путем добавления концентрата во флакон с инфузионной жидкостью 100 мл, с учетом особенностей и ограничений по введению жидкости у пациентов.

Время от начала растворения порошка до завершения приготовления инфузионного раствора не должно превышать 30 мин.

Каждый флакон предназначен для однократного использования.

Неиспользованный препарат или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Препарат предназначен для приема внутрь. Для достижения быстрого обезболивающего действия рекомендуется принимать препарат натощак (до еды или через 2 ч после еды) и запивать 1 стаканом воды.

Взрослые и дети старше 12 лет: при головной боли однократная доза составляет 1-2 таб., при необходимости препарат в этой дозе можно принимать повторно каждые 8 ч.

При коротком (не более 3 дней) курсе лечения максимальная суточная доза составляет 6 таб., а при длительном лечении (более 3 дней) суточная доза не должна превышать 4 таб.

Дети в возрасте от 6 до 12 лет: однократная доза составляет 0.5-1 таб., препарат в этой дозе можно принимать повторно каждые 10-12 ч. Максимальная суточная доза составляет 2 таб.

Пациентам пожилого возраста при отсутствии серьезных функции печени и почек рекомендуется принимать препарат в обычной дозе, предназначенной для взрослых.

Детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); повышенная чувствительность к авибактаму, цефтазидиму или натрия карбонату (вспомогательному веществу, входящему в состав препарата); повышенная чувствительность к цефалоспоринам; тяжелые реакции гиперчувствительности немедленного типа (например, анафилактическая реакция) на любое другое антибактериальное средство, имеющее бета-лактамную структуру (например, пенициллины, монобактамы или карбапенемы).

С осторожностью: нетяжелые реакции гиперчувствительности на другие препараты, имеющие бета-лактамную структуру.

• тяжелая почечная и/или печеночная недостаточность;
• тяжелая сердечная недостаточность (снижение сердечного выброса);
• AV-блокада II-III степени;
• дыхательная недостаточность;
• обострение бронхиальной астмы;
• хронический алкоголизм и наркомания;
• состояние после черепно-мозговой травмы;
• внутричерепная гипертензия;
• заболевания крови (тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз);
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• лечение ингибиторами МАО и период до 14 дней после его окончания;
• детский возраст до 6 лет;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• лечение другими препаратами, содержащими парацетамол;
• головная боль, вызванная приемом лекарственных средств (анальгетиков, эрготамина);
• токсическая диспепсия, диарея на фоне псевдомембранозного колита, обусловленного применением цефалоспоринов, линкозамидов, пенициллинов (из-за содержания в составе препарата кодеина);
• острое угнетение дыхательного центра (связи с наличием в составе препарата кодеина);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при синдроме Жильбера (конституционной гипербилирубинемии) и других доброкачественных гипербилирубинемиях; у пациентов пожилого возраста, у пациентов с нарушениями функции печени и/или почек легкой и средней степени тяжести; у пациентов с артериальной гипотензией (возможность усиления артериальной гипотензии из-за наличия в составе препарата дротаверина); у пациентов, получающих длительную антикоагулянтную терапию (возможен только кратковременный прием препарата, т.к. при длительном приеме парацетамола у таких пациентов увеличивается риск развития кровотечения).

В шести клинических исследованиях фазы 2 и фазы 3 препарат получали 1588 взрослых пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями, отмеченными у ≥5% пациентов, получавших препарат, были положительная прямая проба Кумбса, тошнота и диарея. Тошнота и диарея обычно были слабой или средней степени выраженности.

Ниже представлены нежелательные реакции, отмеченные при применении цефтазидима в монотерапии и/или клинических исследованиях фазы 2 и фазы 3 препарата с указанием классов систем органов и частоты. Частота нежелательных реакций и/или потенциально клинически значимых отклонений лабораторных показателей представлена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), неуточненной частоты (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: часто - кандидоз (включая вульвовагинальный кандидоз и кандидоз ротовой полости); нечасто - колит, ассоциированный с Clostridium difficile, псевдомембранозный колит.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - положительная прямая проба Кумбса; часто - эозинофилия, тромбоцитоз; нечасто - нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, лимфоцитоз; неуточненной частоты - агранулоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: неуточненной частоты - анафилактическая реакция.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - парестезия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, боль в животе, тошнота, рвота, повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ, повышение активности ЩФ, повышение активности ГГТ, повышение активности ЛДГ; нечасто - извращение вкуса; неуточненной частоты - желтуха.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - макуло-папулузная сыпь, крапивница; нечасто - зуд; неуточненной частоты - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, ангионевротический отек, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - увеличение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации мочевины в крови, острая почечная недостаточность; очень редко - тубулоинтерстициальный нефрит.

Прочие: часто - тромбоз в месте инфузии, флебит в месте инфузии, повышение температуры тела.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥10%), часто (≥1%-<10%), нечасто (≥0.1%-<1%), редко (0.01%-0.1%), очень редко (<0.01%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - снижение АД, сердцебиение.

Со стороны нервной системы: редко - головная боль, головокружение, сонливость.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, запор, панкреатит (из-за содержания в составе препарата кодеина).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: при приеме препарата в высоких дозах, особенно длительно, возможно токсическое поражение печени, а при приеме препарата в очень высоких дозах (превышающих рекомендованные дозы) может развиться опасное для жизни поражение печени (необратимый некроз печеночной ткани).

Со стороны системы кроветворения: редко - нарушения кроветворения (агранулоцитоз, тромбоцитопения).

Дерматологические реакции: у пациентов с повышенной чувствительностью возможны сыпь, гиперемия кожи.

Аллергические реакции: очень редко - системные аллергические реакции, в т.ч. бронхоспазм, сенная лихорадка, отек слизистой оболочки носа; преходящая метгемоглобинемия.

Со стороны мочевыделительной системы: при длительном приеме в высоких дозах возможно снижение функции почек.

Комбинированный препарат, действующими веществами которого являются авибактам и цефтазидим.

Механизм действия

Авибактам является ингибитором β-лактамаз не бета-лактамной структуры. Авибактам образует ковалентную связь с ферментом, которая не подвергается гидролизу. Ингибирует β-лактамазы классов А и С и некоторые β-лактамазы класса D по Ambler, включая β-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), КРС и ОХА-48 карбапенемазы, а также ферменты AmpC. Авибактам не ингибирует β-лактамазы класса В (металло-β-лактамазы) и не способен ингибировать многие β-лактамазы класса D. Авибактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью in vitro. Авибактам не индуцирует транскрипцию bla_AmpC у Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii или Pseudomonas aeruginosa in vitro в концентрациях, использовавшихся для лечения пациентов.

Цефтазидим - антибиотик широкого спектра действия класса цефалоспоринов, активность которого в отношении многих значимых грамотрицательных и грамположительных патогенных бактерий показана in vitro. Цефтазидим нарушает синтез пептидогликана клеточной стенки бактерий в результате взаимодействия с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ), что приводит к разрушению клеточной стенки и гибели бактерий.

Резистентность

Механизм резистентности. Препарат не активен в отношении бактерий, продуцирующих металло-β-лактамазы. Механизмы бактериальной резистентности, которые потенциально могут повлиять на активность препарата, включают мутантные или приобретенные ПСБ, снижение проницаемости внешней мембраны для авибактама или цефтазидима, активное выведение (эффлюкс) авибактама или цефтазидима, а также β-лактамазы, устойчивые к ингибированию авибактамом и способные гидролизировать цефтазидим.

Перекрестная резистентность. Отсутствие перекрестной резистентности между препаратом и фторхинолонами или аминогликозидами продемонстрировано in vitro с использованием клинических изолятов, описанных на молекулярном уровне. Некоторые изоляты, резистентные к цефтазидиму (или другим цефалоспоринам) или карбапенемам, чувствительны к комбинации цефтазидим/авибактам. Отмечена перекрестная резистентность с антибактериальными препаратами из группы бета-лактамов, включая карбапенемы, когда механизмом резистентности является продукция металло-β-лактамаз, таких как VIM-2.

Взаимодействие с другими антибактериальными препаратами

В исследованиях in vitro при совместном применении препарата с метронидазолом, тобрамицином, левофлоксацином, ванкомицином, линезолидом, колистином и тигециклином ни синергизма, ни антагонизма отмечено не было.

Чувствительность

Распространенность приобретенной резистентности определенных видов микроорганизмов может варьировать в разных регионах и в зависимости от времени. Желательно получить местную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. Чувствительность к препарату для конкретных клинических изолятов должна определяться с помощью стандартных методов. Интерпретацию результатов микробиологических исследований следует проводить в соответствии с локальными руководствами.

Пороговые значения для определения чувствительности бактерий

Пороговые значения минимальной подавляющей концентрации (МПК) приведены в Таблице 1.

Таблица 1. Значения МПК комбинации цефтазидим/авибактам

Связь фармакокинетики/фармакодинамики

Антибактериальная активность цефтазидима в отношении определенных микроорганизмов наилучшим образом коррелировала с интервалом времени (%), на протяжении которого концентрация свободного препарата была выше МПК комбинации цефтазидим/авибактам в течение периода между введениями (%fТ>МПК комбинации цефтазидим/авибактам). Для авибактама индекс фармакокинетики/фармакодинамики представляет собой интервал времени (%), на протяжении которого концентрация свободного препарата была выше пороговой в течение периода между введениями (%fТ>Ст).

Клиническая эффективность в отношении отдельных патогенных микроорганизмов

В ходе клинических исследований продемонстрирована эффективность препарата в отношении бактерий, перечисленных под каждым клиническим показанием, которые были чувствительны к комбинации цефтазидим/авибактам in vitro.

Осложненные интраабдоминальные инфекции

Грамотрицательные микроорганизмы: Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa.

Осложненные инфекции мочевыводящих путей

Грамотрицательные микроорганизмы: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa.

Клиническая эффективность препарата в отношении перечисленных ниже патогенных микроорганизмов, актуальных для одобренных показаний к применению, не была установлена, однако результаты исследований in vitro позволяют предполагать, что они чувствительны к комбинации цефтазидим/авибактам в отсутствие приобретенных механизмов резистентности.

Грамотрицательные микроорганизмы: Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Serratia marcescens.

В условиях in vitro перечисленные ниже виды микроорганизмов резистентны к комбинации цефтазидим/авибактам:

• Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительный и метициллин-резистентный);
• анаэробы (Enterococcus spp., Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter spp.).

Спазмоанальгетик.

Парацетамол оказывает анальгезирующее и жаропонижающее действие главным образом за счет ингибирования синтеза простагландинов в ЦНС и в меньшей степени - в периферических тканях.

Дротаверин - производное изохинолина, оказывает спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру. В его механизме действия главным является ингибирование фермента ФДЭ4 с последующим повышением концентрации цАМФ, которое приводит к инактивации киназы легких цепей миозина (КЛЦМ), вследствие этого происходит расслабление гладкой мускулатуры, независимо от типа вегетативной иннервации.

Кодеин - противокашлевое средство центрального действия. Обладает как собственным анальгезирующим действием, так и способностью усиливать анальгезирующее действие парацетамола. Эти эффекты кодеина осуществляются путем возбуждения опиоидных μ- и κ-рецепторов в ЦНС и периферических тканях, участвующих в передаче болевых импульсов. Это приводит к стимуляции антиноцицептивной системы и снижению возбудимости болевых центров.

Степень связывания цефтазидима и авибактама с белками плазмы низкая, примерно 10% и 8% соответственно. У здоровых взрослых добровольцев после многократного введения препарата в дозе 2000 мг+500 мг в виде инфузии в течение 2 ч каждые 8 ч V_d цефтазидима и авибактама в равновесном состоянии сопоставимы, примерно 22 л и 18 л соответственно. Параметры фармакокинетики цефтазидима и авибактама после однократного и многократного введения препарата были схожими с таковыми, определенными после введения цефтазидима или авибактама по отдельности. Цефтазидим и авибактам проникают в жидкость эпителиальной выстилки бронхов в концентрациях, составляющих 30% концентраций в плазме, при этом профиль зависимости концентрации от времени в жидкости эпителиальной выстилки и плазме крови сходный.

Плазменные экспозиции цефтазидима и авибактама были сопоставимы у пациентов с осложненными интраабдоминальными инфекциями, осложненными инфекциями мочевыводящих путей и госпитальной пневмонией.

Цефтазидим плохо проникает через неповрежденный ГЭБ, поэтому концентрации цефтазидима в спинномозговой жидкости при отсутствии воспаления низкие. Однако при возникновении менингита концентрации в спинномозговой жидкости достигают 4-20 мг/л или больше. Клинические исследования по изучению проникновения авибактама через ГЭБ не проводились; однако у кроликов с менингитом экспозиции цефтазидима и авибактама в спинномозговой жидкости составили 43% и 38% значения AUC в плазме. Концентрации цефтазидима, превышающие МПК для большинства распространенных патогенных микроорганизмов, могут быть достигнуты в костной ткани, тканях сердца, желчи, мокроте, синовиальной жидкости, внутриглазной жидкости, в плевральной и перитонеальной жидкостях. Цефтазидим хорошо проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком. Авибактам проникает в мягкие ткани в области инфекций кожи, при этом концентрации препарата в ткани примерно равны концентрациям свободного препарата в плазме.

Цефтазидим не подвергается метаболизму. Не наблюдалось метаболизма авибактама на препаратах печени человека (микросомы и гепатоциты). Неизмененный авибактам был основным лекарственным компонентом в плазме и моче человека после введения ¹⁴С авибактама.

Т_1/2 цефтазидима и авибактама после в/в введения составляет 2 ч. Цефтазидим выделяется почками в неизмененном виде посредством клубочковой фильтрации; примерно 80-90% дозы препарата выводится почками в течение 24 ч. Менее 1% цефтазидима выводится печенью, и менее 0.25% авибактама выводится через кишечник. Авибактам выделяется почками в неизмененном виде, почечный клиренс составляет примерно 158 мл/мин, что свидетельствует об активной секреции в почечных канальцах, помимо клубочковой фильтрации; примерно 97% дозы препарата выводится почками, 95% - в течение 12 ч.

Параметры фармакокинетики цефтазидима и авибактама при однократном в/в введении носят примерно линейный характер в диапазоне изучаемых доз (от 50 мг до 2000 мг). После многократных в/в инфузий препарата в дозе 2000 мг+500 мг каждые 8 ч в течение 11 суток у здоровых взрослых добровольцев с нормальной функцией почек не наблюдалось заметной кумуляции цефтазидима и авибактама.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени, а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, включая пациентов на гемодиализе, выведение цефтазидима и авибактама снижается. У пациентов с КК ≤50 мл/мин следует корректировать дозу цефтазидима и дозу авибактама.

Нарушение функции печени от легкой до средней степени тяжести не влияло на параметры фармакокинетики цефтазидима у пациентов, получавших его в/в в дозе 2 г каждые 8 ч в течение 5 суток, при условии, что функция почек не была нарушена. Т.к. цефтазидим и авибактам не подвергаются значительному метаболизму в печени, системный клиренс любого из активных веществ препарата существенно не ухудшается при нарушении функции печени.

У пациентов пожилого возраста было отмечено уменьшение клиренса цефтазидима, главным образом, обусловленное возрастным уменьшением почечного клиренса цефтазидима. После в/в болюсного введения цефтазидима в дозе 2 г каждые 12 ч пациентам в возрасте ≥80 лет среднее значение Т_1/2 составило от 3.5 ч до 4 ч. После однократного в/в введения 500 мг авибактама в виде инфузии в течение 30 мин Т_1/2 авибактама у пожилых пациентов увеличивался, что могло быть связано с возрастным снижением почечного клиренса.

Параметры фармакокинетики цефтазидима были схожими у мужчин и женщин. Не требуется корректировать дозу цефтазидима и дозу авибактама в зависимости от пола.

Исходя из результатов анализа популяционной фармакокинетики, не требуется корректировать дозу цефтазидима-авибактама в зависимости от расовой принадлежности пациентов.

Парацетамол

Всасывание

После приема внутрь быстро и полностью абсорбируется из тонкой кишки. C_max в плазме крови достигается через 30-90 мин

Распределение

Парацетамол слабо связывается с белками плазмы и эритроцитами. Его распределение является быстрым и равномерным.

Метаболизм и выведение

T_1/2 парацетамола из плазмы составляет 2 ч. Парацетамол метаболизируется в печени, его метаболиты выводятся почками путем клубочковой фильтрации. Около 85% принятой дозы выводится в форме глюкуронидов, 2% - в форме сульфатов, 3% - в неизмененном виде. Примерно 10% принятой дозы обезвреживается в печени путем конъюгации с глутатионом.

Кодеин

Всасывание

После приема внутрь быстро абсорбируется из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается через 1 ч

Распределение

Кодеин умеренно связывается с белками плазмы и быстро распределяется, накапливаясь в почках, легких, печени и скелетных мышцах, в то время как ткани головного мозга не способны накапливать кодеин. Кодеин проникает через плацентарный барьер и экскретируется в грудное молоко.

Метаболизм и выведение

T_1/2 кодеина из плазмы составляет 2.5-3.5 ч. В печени кодеин быстро превращается в морфин и норкодеин. Кодеин и его метаболиты выводятся почками, главным образом в форме глюкуронидов. В течение 24 ч с мочой выделяется 86% принятой дозы.

Дротаверин

Всасывание

Дротаверин после приема внутрь быстро и полностью всасывается. C_max в плазме крови достигается через 45-60 мин.

Распределение

Поступивший в системный кровоток дротаверин на 95-98% связывается с белками плазмы, преимущественно с альбуминами, α- и β-глобулинами.

Дротаверин проникает через плацентарный барьер.

Метаболизм и выведение

T_1/2 дротаверина из плазмы составляет 2.4 ч, биологический T_1/2 - 8-10 ч. Метаболизм дротаверина осуществляется в печени. Более 50% принятой дозы выводится с мочой, 30% - с калом.

Комбинация парацетамол + дротаверин + кодеин

Изучение фармакокинетики комбинации парацетамол + дротаверин + кодеин показало, что C_ss активных веществ препарата устанавливается на 6-й день при применении 1 раз/сут и на 3-й день - при применении 2 раза/сут.

Как при однократном, так и при курсовом приеме препарата кодеин не оказывает влияния на фармакокинетику парацетамола и дротаверина, а парацетамол не влияет на фармакокинетику кодеина. Дротаверин и парацетамол не взаимодействуют на уровне связывания с белками плазмы. В исследованиях in vitro показано, что парацетамол (в терапевтическом диапазоне доз) неспецифически угнетает метаболизм дротаверина, что увеличивает T_1/2 последнего в 2-7 раз, поэтому возможно, что in vivo он также может угнетать метаболизм дротаверина.

Комбинация парацетамол + дротаверин + кодеин увеличивает значения AUC_0-24 и C_max дротаверина, которые находятся в интервале 463.4-830.2 нг×ч/л и 132-171 нг/мл соответственно, то есть применение комбинации увеличивает относительную биодоступность дротаверина. Аналогичное явление было показано также и для парацетамола. Эта комбинация увеличивает значения AUC_0-24 парацетамола и значительно снижает его клиренс. Значения C_max, AUC_0-24 и клиренса парацетамола находились в интервале 5495-6752 нг/мл, 21760.8-26524.7 нг×ч/л, 365-418 мл/мин соответственно. Это может обеспечивать более выраженное обезболивающее действие с несколько большей продолжительностью.

В исследованиях на животных не было выявлено прямого или непрямого неблагоприятного влияния цефтазидима на беременность, эмбриофетальное развитие, роды и постнатальное развитие. Репродуктивная токсичность авибактама была показана в исследованиях на животных, при этом тератогенное действие выявлено не было.

Применение препарата при беременности возможно только если потенциальная польза превышает возможный риск.

Цефтазидим выделяется с грудным молоком в небольших количествах. Не установлено, выделяется ли авибактам с грудным молоком. Нельзя исключить риск для новорожденного/младенца. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания либо о прекращении/отказе от терапии препаратом с учетом возможной пользы терапии для женщины и пользы грудного вскармливания для младенца.

Влияние препарата на фертильность у человека не изучалось. Отсутствуют данные исследований о влиянии цефтазидима на фертильность животных. В исследованиях на животных авибактам не оказывал неблагоприятного влияния на фертильность.

В настоящее время недостаточно данных по применению препарата при беременности и в период грудного вскармливания.

Но-шпалгин противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Реакции повышенной чувствительности

Как и при применении всех бета-лактамных антибиотиков, возможно развитие серьезных реакций повышенной чувствительности (иногда с летальным исходом). При развитии аллергической реакции необходимо немедленно прекратить введение лекарственного препарата и незамедлительно начать необходимые медицинские мероприятия.

До начала терапии препаратом следует тщательно изучить данные пациента на предмет выявления реакций гиперчувствительности к цефтазидиму, другим цефалоспоринам и другим бета-лактамным антибиотикам. Препарат противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к цефтазидиму или цефалоспоринам в анамнезе. Также препарат противопоказан пациентам, у которых ранее отмечались тяжелые реакции гиперчувствительности на любое другое антибактериальное средство, имеющее бета-лактамную структуру (например, пенициллины, монобактамы или карбапенемы).

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с нетяжелыми реакциями гиперчувствительности на другие препараты, имеющие бета-лактамную структуру.

Ограничение данных клинических исследовании

Госпитальная пневмония, включая пневмонию, ассоциированную с ИВЛ. Применение препарата основывается на опыте применения цефтазидима и на результатах анализа взаимосвязи фармакокинетических/фармакодинамических параметров цефтазидима-авибактама.

Пациенты с ограниченным выбором антибактериальной терапии. Применять препарат для лечения пациентов с инфекциями, вызванными грамотрицательными аэробными микроорганизмами, при ограниченном выборе антибактериальной терапии необходимо только после консультации с врачом, имеющим соответствующий опыт лечения инфекционных заболеваний. Применение препарата при таких инфекциях основывается на экстраполяции фармакокинетических и фармакодинамических данных; клинические исследования не проводились.

Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile

При применении почти всех антибактериальных препаратов, в т.ч. цефтазидима-авибактама, сообщалось о развитии антибиотик-ассоциированного колита и псевдомембранозного колита, которые могут варьировать по тяжести от легких до угрожающих жизни форм. Поэтому важно помнить о возможности этих заболеваний у пациентов с диареей во время терапии препаратом или после ее окончания. Следует отменить терапию препаратом и рассмотреть назначение специфического лечения инфекции Clostridium difficile. Лекарственные препараты, угнетающие перистальтику кишечника, противопоказаны.

Нарушение функции почек

Авибактам и цефтазидим выводятся почками, поэтому у пациентов с нарушением функции почек доза препарата должна быть снижена в соответствии со степенью тяжести этого нарушения. У пациентов с нарушением функции почек следует тщательно контролировать эффективность и безопасность терапии. Иногда у пациентов с нарушением функции почек, получавших лечение цефтазидимом в дозе, не сниженной в соответствии с нарушенной функцией почек, наблюдались неврологические нарушения, включая тремор, миоклонус, бессудорожный эпилептический статус, судороги, энцефалопатию и кому.

Спектр активности препарата

Цефтазидим малоактивен или неактивен в отношении большинства грамположительных микроорганизмов, а также анаэробных микроорганизмов. Следует применять дополнительные антибактериальные препараты в случае подтвержденного или предполагаемого участия указанных микроорганизмов в инфекционном процессе.

Спектр ингибирующего действия авибактама включает многие ферменты, которые могут инактивировать цефтазидим, в т.ч. β-лактамазы классов А и С по Ambler. Авибактам не ингибирует β-лактамазы класса В (металло-β-лактамазы) и не способен ингибировать многие β-лактамазы класса D.

Нечувствительные микроорганизмы

Длительное применение может привести к увеличению роста нечувствительных микроорганизмов (например, энтерококки, грибы), при этом может потребоваться прекращение лечения или проведение соответствующей терапии.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Цефтазидим не влияет на результаты тестов на основе ферментов, которые выявляют наличие глюкозы в моче, но незначительное влияние (ложноположительный результат) наблюдается при использовании реактивов Бенедикта, Фелинга, набора Clinitest для определения глюкозы в моче.

Цефтазидим не влияет на анализ концентрации креатинина с использованием щелочного раствора пикрата.

Прямой антиглобулиновый тест (проба Кумбса) и потенциальный риск развития гемолитической анемии

На фоне применения цефалоспоринов возможен положительный результат прямого антиглобулинового теста (ПАТ), что может препятствовать проведению пробы крови на совместимость и/или вызвать развитие лекарственно-индуцированной иммунной гемолитической анемии. Хотя сероконверсия по результатам ПАТ у пациентов, получавших препарат, часто отмечалась в клинических исследованиях, во время лечения у таких пациентов признаков гемолиза выявлено не было. Однако нельзя исключать возможность развития гемолитической анемии, связанной с терапией препаратом. У пациентов с анемией, развившейся во время терапии препаратом или после ее окончания, следует исключить гемолитическую анемию.

Диета с ограничением потребления натрия

В каждом флаконе препарата содержится 6.44 ммоль натрия (что примерно составляет 148 мг). Это следует учитывать при назначении препарата пациентам, которые соблюдают диету с ограничением потребления натрия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не проводилось исследований влияния препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами, однако нежелательные реакции (например, головокружение) могут повлиять на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Применение препарата более 3 дней возможно только под контролем врача.

При применении препарата более 3 дней и/или в высоких дозах необходимо контролировать количество лейкоцитов и тромбоцитов, а также сывороточные концентрации креатинина и печеночных ферментов. Клинические и лабораторные симптомы гепатотоксического эффекта начинают проявляться в течение 48-72 ч после приема препарата в высоких дозах.

Для быстрого купирования боли не рекомендуется принимать препарат во время приема пищи.

Не следует превышать рекомендованную дозу.

При умеренной или средней степени тяжести почечной и печеночной недостаточности дозу следует устанавливать индивидуально в зависимости от тяжести нарушений функций этих органов.

У пациентов, получающих непрямые антикоагулянты, Но-шпалгин рекомендуется только для кратковременного обезболивания, т.к. при его длительном приеме возрастает риск развития кровотечения.

В связи с присутствием в составе препарата дротаверина следует соблюдать особую осторожность при его применении у пациентов с артериальной гипотензией.

В связи с содержанием в составе препарата кодеина, Но-шпалгин следует применять под медицинским наблюдением из-за возможности развития кодеиновой зависимости.

При отмене препарата после длительного применения возможно развитие симптомов отмены (возбуждение, бессонница).

При приеме препарата употребление алкогольных напитков запрещается.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты должны быть проинструктированы о том, что в случае появления головокружения или сонливости после приема препарата следует избегать занятий потенциально опасными видами деятельности, таких как управление автотранспортом или работа с механизмами.

Авибактам существенно не ингибировал изоферменты цитохрома Р450. Авибактам и цефтазидим в клинически значимом диапазоне экспозиции не индуцировали изоферменты цитохрома Р450 in vitro. Авибактам и цефтазидим в клинически значимом диапазоне экспозиции не ингибируют основные транспортеры в почках и печени, поэтому вероятность возникновения лекарственного взаимодействия с помощью этих механизмов считается низкой.

In vitro авибактам является субстратом транспортеров ОАТ1 и ОАТ3, которые могут способствовать активному его захвату из кровотока, и таким образом, его экскреции. Пробенецид (мощный ингибитор ОАТ) подавляет это поглощение на 56-70% in vitro, и, следовательно, при комбинированном применении с авибактамом может влиять на выведение последнего. Клинические исследования взаимодействия авибактама и пробенецида не проводились, поэтому не рекомендуется применять авибактам в комбинации с пробенецидом.

Клинические данные подтверждают отсутствие взаимодействия цефтазидима и авибактама, а также цефтазидима-авибактама и метронидазола.

Применение цефалоспоринов в высоких дозах в комбинации с нефротоксичными лекарственными препаратами, такими как аминогликозиды или мощные диуретики (например, фуросемид), может привести к нарушению функции почек.

Хлорамфеникол является антагонистом цефтазидима и других цефалоспоринов in vitro. Клиническая значимость этих данных неизвестна, но из-за возможности антагонизма in vivo следует избегать совместного применения этих препаратов.

Лекарственное взаимодействие, обусловленное дротаверином

Как и при применении других ингибиторов ФДЭ, таких как папаверин, возможно уменьшение эффектов леводопы, т.е. у пациентов возможно усиление тремора и ригидности.

Лекарственное взаимодействие, обусловленное парацетамолом

При одновременном применении с препаратами, способными индуцировать печеночные ферменты (салициламид, барбитураты, противоэпилептические средства, трициклические антидепрессанты, алкоголь, рифампицин) возможно повышение концентрации токсических метаболитов парацетамола.

При одновременном применении увеличивается T_1/2 и усиливается токсичность хлорамфеникола.

При одновременном приеме с доксорубицином увеличивается риск поражения печени.

При одновременном приеме снижается эффективности урокозурических средств.

Метоклопрамидом и домперидон усиливают абсорбцию парацетамола.

Колестирамин уменьшает абсорбцию парацетамола.

При длительном применении препарата на фоне лечения непрямыми антикоагулянтами повышается протромбиновое время и риск развития кровотечений.

Парацетамол в высоких дозах препятствует действию инсулина.

Парацетамол способен увеличивать абсорбцию ионов железа (Fe²⁺).

Лекарственное взаимодействие, обусловленное кодеином

Лекарственные средства, обладающие угнетающим действием на ЦНС (снотворные средства, средства для наркоза, опиоидные анальгетики, седативные средства, анксиолитики, трициклические антидепрессанты и антипсихотические средства) усиливают угнетающее действие кодеина на ЦНС.

Кодеин способен усиливать эффекты алкоголя на ЦНС.

При одновременном применении циклизина с агонистами опиоидных рецепторов, включая кодеин, возможно нивелирование гемодинамических эффектов опиоидов.

Циметидин и другие блокаторы гистаминовых H₂-рецепторов способны замедлять метаболизм некоторых агонистов опиоидных рецепторов, в связи с чем при их одновременном приеме возможно усиление действия кодеина.

За счет своего влияния на ЖКТ агонисты опиоидных рецепторов способны замедлять всасывание мексилетина.

Агонисты опиоидных рецепторов оказывают эффекты, противоположные эффектам цизаприда, метоклопрамида, домперидона.

Ритонавир и возможно другие ингибиторы ВИЧ-протеазы способны увеличивать AUC некоторых агонистов опиоидных рецепторов.

Симптомы: основными симптомами передозировки кодеина являются тошнота, рвота, недостаточность кровообращения, холодный липкий пот, спутанность сознания, головокружение, сонливость, снижение АД, нервозность, усталость, брадикардия, резкая слабость, угнетение дыхания, гипотермия, тревожность, миоз, судороги, в тяжелых случаях - потеря сознания, остановка дыхания, кома.

После передозировки парацетамола состояние пациентов в течение 3 дней может оставаться удовлетворительным, т.к. симптомы поражения печени появляются позже. Изменения, развивающиеся в клетках печени в результате передозировки, вызываются накоплением очень токсичных промежуточных продуктов метаболизма парацетамола. Ранними признаками поражения печени являются: бледность кожных покровов, тошнота, рвота, анорексия, повышенное потоотделение и слабость. При тяжелой передозировке развивается печеночная недостаточность с прогрессирующей энцефалопатией, кома, смерть; острая почечная недостаточность с тубулярным некрозом (в т.ч. при отсутствии тяжелого поражения печени); аритмия; панкреатит. Гепатотоксический эффект у взрослых развивается при приеме 10 г парацетамола и более.

При передозировке дротаверина возможно нарушение AV-проводимости, снижение возбудимости сердечной мышцы, возможны остановка сердца и паралич дыхательного центра.

Лечение: рекомендуется промывание желудка и применение солевых слабительных. Лечение должно быть направлено на поддержание жизненно важных функций организма, в случае угнетения дыхания может потребоваться проведение ИВЛ, ингаляция кислорода, введение налоксона, а при признаках поражения печени - применение антидота парацетамола - ацетилцистеина (донатор SH-групп) и метионина (предшественника глутатиона).