Завицефта и Паксил

Лечение следующих инфекций у взрослых пациентов: осложненные интраабдоминальные инфекции; осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит; госпитальная пневмония, включая пневмонию, ассоциированную с ИВЛ; инфекции, вызванные аэробными грамотрицательными микроорганизмами у пациентов с ограниченным выбором антибактериальной терапии.

Следует учитывать официальные рекомендации по применению антибактериальных препаратов.

Депрессивные эпизоды средней и тяжелой степени тяжести

Рекуррентное депрессивное расстройство

Результаты исследований, в которых пациенты принимали пароксетин до 1 года, свидетельствуют о том, что он эффективно предотвращает рецидивы и возвращение симптомов депрессии.

Обсессивно-компульсивное расстройство

Пароксетин эффективен при лечении обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР), в т.ч. в качестве средства поддерживающей и профилактической терапии.

Согласно данным плацебо-контролируемых исследований эффективность пароксетина при лечении ОКР поддерживалась, по крайней мере, в течение 1 года. Кроме того, пароксетин эффективно предотвращает рецидивы ОКР.

Паническое расстройство

Пароксетин эффективен при лечении панического расстройства с агорафобией и без нее, в т.ч. в качестве средства поддерживающей и профилактической терапии.

Установлено, что при лечении панического расстройства комбинация пароксетина и когнитивно-поведенческой терапии значимо эффективнее, чем изолированное применение когнитивно-поведенческой терапии.

Согласно данным плацебо-контролируемых исследований эффективность пароксетина при лечении панического расстройства поддерживалась более 1 года. Кроме того, пароксетин эффективно предотвращает рецидивы панического расстройства.

Социальная фобия

Пароксетин эффективен при лечении социальной фобии, в т.ч. в качестве длительной поддерживающей и профилактической терапии. Постоянная эффективность пароксетина при длительном лечении социальной фобии была продемонстрирована в исследовании по предотвращению рецидивов.

Генерализованное тревожное расстройство

Пароксетин эффективен при лечении генерализованного тревожного расстройства, в т.ч. в качестве длительной поддерживающей и профилактической терапии.

Постоянная эффективность пароксетина при длительном лечении генерализованного тревожного расстройства была продемонстрирована в исследовании по предотвращению рецидивов.

Посттравматическое стрессовое расстройство

Пароксетин эффективен при лечении посттравматического стрессового расстройства.

Содержимое одного флакона препарата (2000 мг цефтазидима+500 мг авибактама) вводят в/в в виде инфузии объемом 100 мл с постоянной скоростью в течение 120 мин каждые 8 ч, если КК ≥51 мл/мин.

Рекомендуется следующая продолжительность терапии:

• осложненные интраабдоминальные инфекции^1,2 - 5-14 суток;
• осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит² - 5-10 суток³;
• госпитальная пневмония, включая пневмонию, ассоциированную с ИВЛ² - 7-14 суток;
• инфекции, вызванные аэробными грамотрицательными микроорганизмами, у пациентов с ограниченным выбором антибактериальной терапии^1,2 - продолжительность терапии зависит от тяжести инфекции, возбудителя, клинического и бактериологического ответа на лечение⁴.

¹ При подтвержденном или предполагаемом участии анаэробных патогенных микроорганизмов в инфекционном процессе следует применять препарат в комбинации с метронидазолом.

² При подтвержденном или предполагаемом участии грамположительных патогенных микроорганизмов следует применять препарат в комбинации с антибактериальным препаратом, эффективным в отношении этих микроорганизмов.

³ Указанная продолжительность терапии может включать в/в терапию препаратом с последующим переходом на прием соответствующего антибактериального препарата внутрь.

⁴ Опыт применения препарата в течение более чем 14 суток очень ограничен.

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) не требуется. Дозу следует корректировать в случае нарушения функции почек.

Пациентам с нарушением функции почек легкой степени тяжести (КК ≥51-<80 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

В Таблице 2 приведены рекомендации по коррекции дозы препарата у пациентов с КК ≤50 мл/мин.

Таблица 2. Рекомендуемый режим дозирования препарата у пациентов с КК ≤50 мл/мин

¹ КК рассчитывался по формуле Коккрофта-Голта.

² Рекомендации по дозированию основываются на моделировании фармакокинетики.

³ Цефтазидим и авибактам выводятся при гемодиализе. В дни проведения гемодиализа препарат следует вводить после окончания сеанса.

Недостаточно данных, чтобы дать специфические рекомендации по коррекции дозы у пациентов, получающих непрерывную веновенозную гемофильтрацию и у пациентов, получающих перитонеальный диализ.

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени не требуется. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение для оценки безопасности и эффективности.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Приготовление раствора для инфузий

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий следует растворить стерильной водой для инъекций. При приготовлении и введении раствора следует использовать стандартные методы асептики.

1. Через иглу шприца, введенную в пробку флакона, ввести во флакон 10 мл стерильной воды для инъекций.

2. Затем вынуть иглу и встряхнуть флакон до получения прозрачного раствора. Полученный концентрат представляет собой раствор бледно-желтого цвета, свободный от видимых частиц.

3. Затем вставить иглу шприца (для снижения внутреннего давления) в пробку флакона. Не вставлять иглу для снижения внутреннего давления до растворения порошка для сохранения стерильности препарата.

4. Полученный концентрат должен быть сразу же использован для приготовления раствора для инфузий. Концентрация цефтазидима и авибактама в полученном концентрате составляет 167.3 мг/мл и 41.8 мг/мл соответственно. Следует сразу же перенести полученный концентрат в инфузионный флакон, содержащий одну из совместимых инфузионных жидкостей: 0.9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы, 0.45% раствор натрия хлорида и 2.5% раствор декстрозы, раствор Рингер лактат.

Для получения дозы цефтазидима-авибактама 2000 мг+500 мг во флакон с совместимой инфузионной жидкостью переносят весь полученный концентрат (примерно 12 мл). Для получения уменьшенной дозы цефтазидима-авибактама 1000 мг+250 мг следует перенести в инфузионный флакон 6 мл концентрата, а для дозы 750 мг+187.5 мг - 4.5 мл концентрата.

Раствор для инфузий можно приготовить путем добавления концентрата во флакон с инфузионной жидкостью 100 мл, с учетом особенностей и ограничений по введению жидкости у пациентов.

Время от начала растворения порошка до завершения приготовления инфузионного раствора не должно превышать 30 мин.

Каждый флакон предназначен для однократного использования.

Неиспользованный препарат или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Препарат рекомендуется принимать 1 раз/сут утром во время еды. Таблетку следует глотать целиком, не разжевывая. Нанесенная риска позволяет при необходимости делить таблетку пополам для получения дозы 10 мг.

Депрессивные эпизоды средней и тяжелой степени тяжести и рекуррентное депрессивное расстройство

Рекомендуемая доза составляет 20 мг/сут. При необходимости доза может быть увеличена с шагом 10 мг/сут до максимальной дозы 50 мг/сут в зависимости от клинического ответа. Как и при лечении любыми антидепрессантами, следует оценивать эффективность терапии и при необходимости корректировать дозу препарата Паксил через 2-3 недели после начала лечения и в дальнейшем в зависимости от клинических показаний.

Пациенты с депрессией должны проходить лечение в течение достаточного периода времени для достижения бессимптомного состояния. Этот период может составлять несколько месяцев.

Обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР)

Рекомендуемая доза составляет 40 мг/сут. Лечение пациентов следует начинать с дозы 20 мг/сут, которую можно еженедельно повышать на 10 мг/сут. При необходимости доза может быть увеличена до максимальной дозы 60 мг/сут.

Пациенты с ОКР должны проходить лечение в течение достаточного периода времени для достижения бессимптомного состояния. Этот период может составлять несколько месяцев.

Паническое расстройство

Рекомендуемая доза составляет 40 мг/сут. Лечение пациентов следует начинать с дозы 10 мг/сут, которую можно еженедельно повышать на 10 мг/сут в зависимости от клинического ответа. При необходимости доза может быть увеличена до максимальной дозы 60 мг/сут.

Низкая начальная доза рекомендуется для минимизации возможного усиления симптоматики панического расстройства, которая может возникать в начале лечения данного расстройства.

Пациенты с паническим расстройством должны проходить лечение в течение достаточного периода времени для достижения бессимптомного состояния. Этот период может составлять несколько месяцев или более.

Социальная фобия

Рекомендуемая доза составляет 20 мг/сут. При необходимости пациентам, у которых не наблюдается ответ при использовании 20 мг/сут, доза может быть увеличена с шагом 10 мг/сут до максимальной дозы 50 мг/сут в зависимости от клинического ответа.

Генерализованное тревожное расстройство

Рекомендуемая доза составляет 20 мг/сут. При необходимости доза может быть увеличена с шагом 10 мг/сут до максимальной дозы 50 мг/сут в зависимости от клинического ответа.

Посттравматическое стрессовое расстройство

Рекомендуемая доза составляет 20 мг/сут. При необходимости доза может быть увеличена с шагом 10 мг до максимальной дозы 50 мг/сут в зависимости от клинического ответа.

Отмена пароксетина

Как и при лечении другими психотропными препаратами, следует избегать резкой отмены препарата Паксил . Схема постепенного уменьшения дозы, использованная в последних клинических исследованиях, заключалась в снижении суточной дозы на 10 мг/нед. После достижения дозы 20 мг/сут пациенты продолжали принимать эту дозу в течение 1 недели, и лишь после этого препарат отменяли полностью. Если симптомы отмены развиваются во время снижения дозы или после отмены препарата, целесообразно возобновить прием ранее назначенной дозы. В последующем врач может продолжить снижение дозы, но более медленное.

Особые группы пациентов

У пациентов пожилого возраста концентрация пароксетина в плазме крови может увеличиваться, однако диапазон его концентраций в плазме крови совпадает с таковым у более молодых пациентов. У данной категории пациентов терапию следует начинать с дозы, рекомендуемой для взрослых, которая может быть повышена до 40 мг/сут.

Концентрация пароксетина в плазме крови увеличивается у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК менее 30 мл/мин) или у пациентов с нарушением функции печени. Поэтому таким пациентам следует назначать дозы препарата, находящиеся на нижней границе диапазона терапевтических доз.

Применение пароксетина у детей и подростков (младше 18 лет) противопоказано.

Детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); повышенная чувствительность к авибактаму, цефтазидиму или натрия карбонату (вспомогательному веществу, входящему в состав препарата); повышенная чувствительность к цефалоспоринам; тяжелые реакции гиперчувствительности немедленного типа (например, анафилактическая реакция) на любое другое антибактериальное средство, имеющее бета-лактамную структуру (например, пенициллины, монобактамы или карбапенемы).

С осторожностью: нетяжелые реакции гиперчувствительности на другие препараты, имеющие бета-лактамную структуру.

• повышенная чувствительность к пароксетину и любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
• в комбинации с ингибиторами МАО. В исключительных случаях линезолид (антибиотик, являющийся обратимым неселективным ингибитором МАО) допускается комбинировать с пароксетином при условии, что приемлемые альтернативы лечения линезолидом недоступны, и потенциальная польза применения линезолида превосходит риски возникновения серотонинового синдрома или злокачественного нейролептического синдрома, как реакции у определенного пациента. Должно быть доступно оснащение для тщательного наблюдения за симптомами серотонинового синдрома и мониторинга АД. Лечение пароксетином допускается:
  • через 2 недели после прекращения лечения необратимыми ИМАО;
  • не менее чем через 24 ч после прекращения лечения обратимыми ингибиторами МАО (например, моклобемид, линезолид, метилтиониния хлорид (метиленовый синий));
  • должна пройти не менее 1 недели между отменой пароксетина и началом терапии любым ингибиторам МАО;
• в комбинации с тиоридазином, поскольку, как и другие препараты, угнетающие активность печеночного изофермента CYP2D6, пароксетин может повышать концентрации тиоридазина в плазме крови. Это может привести к удлинению интервала QT_c и развитию связанной с этим желудочковой аритмии типа "пируэт" и внезапной смерти;
• сочетанное применение с пимозидом;
• детский и подростковый возраст до 18 лет. Контролируемые клинические исследования пароксетина при лечении депрессивных эпизодов средней и тяжелой степени тяжести и рекуррентного депрессивного расстройства у детей и подростков не доказали его эффективность, поэтому пароксетин не показан для лечения указанной возрастной группы. Безопасность и эффективность пароксетина не изучались при применении у пациентов младшей возрастной категории (младше 7 лет).

В шести клинических исследованиях фазы 2 и фазы 3 препарат получали 1588 взрослых пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями, отмеченными у ≥5% пациентов, получавших препарат, были положительная прямая проба Кумбса, тошнота и диарея. Тошнота и диарея обычно были слабой или средней степени выраженности.

Ниже представлены нежелательные реакции, отмеченные при применении цефтазидима в монотерапии и/или клинических исследованиях фазы 2 и фазы 3 препарата с указанием классов систем органов и частоты. Частота нежелательных реакций и/или потенциально клинически значимых отклонений лабораторных показателей представлена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), неуточненной частоты (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: часто - кандидоз (включая вульвовагинальный кандидоз и кандидоз ротовой полости); нечасто - колит, ассоциированный с Clostridium difficile, псевдомембранозный колит.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - положительная прямая проба Кумбса; часто - эозинофилия, тромбоцитоз; нечасто - нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, лимфоцитоз; неуточненной частоты - агранулоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: неуточненной частоты - анафилактическая реакция.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - парестезия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, боль в животе, тошнота, рвота, повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ, повышение активности ЩФ, повышение активности ГГТ, повышение активности ЛДГ; нечасто - извращение вкуса; неуточненной частоты - желтуха.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - макуло-папулузная сыпь, крапивница; нечасто - зуд; неуточненной частоты - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, ангионевротический отек, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - увеличение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации мочевины в крови, острая почечная недостаточность; очень редко - тубулоинтерстициальный нефрит.

Прочие: часто - тромбоз в месте инфузии, флебит в месте инфузии, повышение температуры тела.

Частота и выраженность некоторых перечисленных ниже нежелательных реакций пароксетина могут уменьшаться по мере продолжения лечения, и такие реакции обычно не требуют отмены препарата.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные случаи, и частота неизвестна. Встречаемость частых и нечастых нежелательных реакций была определена на основании обобщенных данных по безопасности препарата, полученных у более чем 8000 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, показатель рассчитывали по разнице между частотой нежелательных реакций в группе пароксетина и в группе плацебо. Встречаемость редких и очень редких нежелательных реакций определяли на основании пострегистрационных данных, данные показатель в большей степени частоту сообщений о таких реакциях, чем истинную частоту реакций.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - патологическое кровотечение, преимущественно кровоизлияние в кожу и слизистые оболочки (в т.ч. экхимоз); очень редко - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко - тяжелые аллергические реакции (включая анафилактоидные реакции и ангионевротический отек).

Со стороны эндокринной системы: очень редко - синдром неадекватной секреции АДГ.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - снижение аппетита, повышение концентрации холестерина; редко - гипонатриемия. Гипонатриемия встречается преимущественно у пациентов пожилого возраста и иногда обусловлена синдромом неадекватной секреции АДГ.

Нарушения психики: часто - сонливость, бессонница, ажитация, патологические сновидения (включая кошмарные сновидения); нечасто - спутанность сознания, галлюцинации; редко - маниакальные реакции, тревога, деперсонализация, панические атаки, акатизия; частота неизвестна - суицидальные мысли и суицидальное поведение. Случаи суицидальных мыслей и суицидального поведения были зарегистрированы во время лечения пароксетином или в ранние сроки после прекращения лечения. Эти симптомы могут быть также обусловлены собственно заболеванием.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, тремор, головная боль, нарушение концентрации внимания; нечасто - экстрапирамидные расстройства; редко - судороги, синдром беспокойных ног; очень редко - серотониновый синдром (симптомы могут включать ажитацию, спутанность сознания, усиленное потоотделение, галлюцинации, гиперрефлексию, миоклонус, тахикардию с дрожью и тремор). У пациентов с нарушением двигательных функций или применявших нейролептики иногда сообщалось о развитии экстрапирамидной симптоматики, включая орофациальную дистонию.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения; нечасто - мидриаз; очень редко - острая глаукома.

Со стороны органа слуха и равновесия: частота неизвестна - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - синусовая тахикардия, постуральная гипотензия, кратковременное повышение и снижение АД; редко - брадикардия. Кратковременное повышение и снижение АД были зарегистрированы после лечения пароксетином, как правило, у пациентов с предшествующей гипертензией или тревогой.

Со стороны дыхательной системы: часто - зевота.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - запор, диарея, рвота, сухость во рту; очень редко - желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - повышение активности печеночных ферментов; очень редко - нежелательные реакции со стороны печени (такие как гепатит, иногда сопровождающиеся желтухой и/или печеночной недостаточностью). Сообщалось о повышении активности печеночных ферментов. Пострегистрационные сообщения о нежелательных реакциях со стороны печени (таких как гепатит, иногда сопровождающихся желтухой и/или печеночной недостаточностью) были получены очень редко. Вопрос о целесообразности прекращения лечения пароксетином необходимо решать в тех случаях, когда имеет место длительное повышение показателей функциональных печеночных проб.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - повышенное потоотделение; нечасто - кожные высыпания, зуд; очень редко - реакции фоточувствительности, тяжелые кожные реакции (включая многоформную эритему, синдром Стивена-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), крапивница.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - задержка мочеиспускания, недержание мочи.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень часто - сексуальная дисфункция; редко - гиперпролактинемия, галакторея, нарушения менструального цикла (в т.ч. меноррагия, метроррагия и аменорея); очень редко - приапизм.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия, миалгия. Эпидемиологические исследования, в основном, проведенные у пациентов в возрасте 50 лет и старше, показали повышенный риск переломов костей у пациентов, получающих препараты группы СИОЗС и трициклические антидепрессанты. Механизм, приводящий к этому риску, неизвестен.

Прочие: часто - астения, увеличение массы тела; очень редко - периферические отеки.

Симптомы, возникающие при прекращении лечения пароксетином: часто - головокружение, сенсорные нарушения, нарушения сна, тревога, головная боль; нечасто - ажитация, тошнота, тремор, спутанность сознания, повышенное потоотделение, эмоциональная лабильность, зрительные нарушения, ощущение сердцебиения, диарея, раздражительность.

Как и при отмене других психотропных лекарственных препаратов, прекращение лечения пароксетином (особенно резкое) может вызывать такие симптомы, как головокружение, сенсорные нарушения (включая парестезии, ощущение разряда электрического тока и шум в ушах), нарушения сна (включая яркие сны), ажитация или тревога, тошнота, головная боль, тремор, спутанность сознания, диарея, повышенное потоотделение, ощущение сердцебиения, эмоциональная лабильность, раздражительность, зрительные нарушения. У большинства пациентов эти симптомы являются легкими или умеренно выраженными и проходят самопроизвольно. Неизвестно ни одной группы пациентов, которая подвергалась бы повышенному риску возникновения таких симптомов; поэтому, если в лечении пароксетином более нет необходимости, его дозу нужно снижать медленно до полной отмены препарата.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях у детей

Наблюдались следующие нежелательные реакции: эмоциональная лабильность (включая причинение вреда самому себе, суицидальные мысли, суицидальные попытки, плаксивость и колебания настроения), кровотечения, враждебность, снижение аппетита, тремор, повышенное потоотделение, гиперкинезия и ажитация. Суицидальные мысли и суицидальные попытки в основном наблюдались в клинических исследованиях у подростков с большим депрессивным расстройством. Враждебность отмечалась у детей обсессивно-компульсивным расстройством, в особенности у детей младше 12 лет.

В клинических исследованиях постепенное уменьшение суточной дозы (суточную дозу уменьшали на 10 мг/сут с интервалом в одну неделю до дозы 10 мг/сут в течение одной недели) наблюдались такие симптомы, как эмоциональная лабильность, нервозность, головокружение, тошнота и боль в животе, которые регистрировались как минимум у 2% пациентов на фоне снижения дозы пароксетина или после его полной отмены и встречались как минимум в 2 раза чаще, чем в группе плацебо.

Комбинированный препарат, действующими веществами которого являются авибактам и цефтазидим.

Механизм действия

Авибактам является ингибитором β-лактамаз не бета-лактамной структуры. Авибактам образует ковалентную связь с ферментом, которая не подвергается гидролизу. Ингибирует β-лактамазы классов А и С и некоторые β-лактамазы класса D по Ambler, включая β-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), КРС и ОХА-48 карбапенемазы, а также ферменты AmpC. Авибактам не ингибирует β-лактамазы класса В (металло-β-лактамазы) и не способен ингибировать многие β-лактамазы класса D. Авибактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью in vitro. Авибактам не индуцирует транскрипцию bla_AmpC у Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii или Pseudomonas aeruginosa in vitro в концентрациях, использовавшихся для лечения пациентов.

Цефтазидим - антибиотик широкого спектра действия класса цефалоспоринов, активность которого в отношении многих значимых грамотрицательных и грамположительных патогенных бактерий показана in vitro. Цефтазидим нарушает синтез пептидогликана клеточной стенки бактерий в результате взаимодействия с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ), что приводит к разрушению клеточной стенки и гибели бактерий.

Резистентность

Механизм резистентности. Препарат не активен в отношении бактерий, продуцирующих металло-β-лактамазы. Механизмы бактериальной резистентности, которые потенциально могут повлиять на активность препарата, включают мутантные или приобретенные ПСБ, снижение проницаемости внешней мембраны для авибактама или цефтазидима, активное выведение (эффлюкс) авибактама или цефтазидима, а также β-лактамазы, устойчивые к ингибированию авибактамом и способные гидролизировать цефтазидим.

Перекрестная резистентность. Отсутствие перекрестной резистентности между препаратом и фторхинолонами или аминогликозидами продемонстрировано in vitro с использованием клинических изолятов, описанных на молекулярном уровне. Некоторые изоляты, резистентные к цефтазидиму (или другим цефалоспоринам) или карбапенемам, чувствительны к комбинации цефтазидим/авибактам. Отмечена перекрестная резистентность с антибактериальными препаратами из группы бета-лактамов, включая карбапенемы, когда механизмом резистентности является продукция металло-β-лактамаз, таких как VIM-2.

Взаимодействие с другими антибактериальными препаратами

В исследованиях in vitro при совместном применении препарата с метронидазолом, тобрамицином, левофлоксацином, ванкомицином, линезолидом, колистином и тигециклином ни синергизма, ни антагонизма отмечено не было.

Чувствительность

Распространенность приобретенной резистентности определенных видов микроорганизмов может варьировать в разных регионах и в зависимости от времени. Желательно получить местную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. Чувствительность к препарату для конкретных клинических изолятов должна определяться с помощью стандартных методов. Интерпретацию результатов микробиологических исследований следует проводить в соответствии с локальными руководствами.

Пороговые значения для определения чувствительности бактерий

Пороговые значения минимальной подавляющей концентрации (МПК) приведены в Таблице 1.

Таблица 1. Значения МПК комбинации цефтазидим/авибактам

Связь фармакокинетики/фармакодинамики

Антибактериальная активность цефтазидима в отношении определенных микроорганизмов наилучшим образом коррелировала с интервалом времени (%), на протяжении которого концентрация свободного препарата была выше МПК комбинации цефтазидим/авибактам в течение периода между введениями (%fТ>МПК комбинации цефтазидим/авибактам). Для авибактама индекс фармакокинетики/фармакодинамики представляет собой интервал времени (%), на протяжении которого концентрация свободного препарата была выше пороговой в течение периода между введениями (%fТ>Ст).

Клиническая эффективность в отношении отдельных патогенных микроорганизмов

В ходе клинических исследований продемонстрирована эффективность препарата в отношении бактерий, перечисленных под каждым клиническим показанием, которые были чувствительны к комбинации цефтазидим/авибактам in vitro.

Осложненные интраабдоминальные инфекции

Грамотрицательные микроорганизмы: Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa.

Осложненные инфекции мочевыводящих путей

Грамотрицательные микроорганизмы: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa.

Клиническая эффективность препарата в отношении перечисленных ниже патогенных микроорганизмов, актуальных для одобренных показаний к применению, не была установлена, однако результаты исследований in vitro позволяют предполагать, что они чувствительны к комбинации цефтазидим/авибактам в отсутствие приобретенных механизмов резистентности.

Грамотрицательные микроорганизмы: Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Serratia marcescens.

В условиях in vitro перечисленные ниже виды микроорганизмов резистентны к комбинации цефтазидим/авибактам:

• Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительный и метициллин-резистентный);
• анаэробы (Enterococcus spp., Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter spp.).

Механизм действия

Пароксетин - мощный и селективный ингибитор обратного захвата 5-гидрокситриптамина (5-НТ, серотонин). Принято считать, что его антидепрессивная активность и эффективность при лечении обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР) и панического расстройства обусловлена специфическим ингибированием обратного захвата 5-НТ в нейронах головного мозга.

По химическому строению пароксетин отличается от трициклических, тетрациклических и других известных антидепрессантов.

Пароксетин характеризуется низким аффинитетом к мускариновым холинергическим рецепторам, а исследования на животных показали, что он обладает лишь слабыми антихолинергическими свойствами.

В соответствии с таким избирательным действием пароксетина в исследованиях in vitro показано, что он, в отличие от трициклических антидепрессантов, характеризуется незначительным аффинитетом к α₁, α₂ и β-адренорецепторам, а также к допаминовым (D₂), 5-НТ₁-подобным, 5-НТ₂ и гистаминовым (Н₁) рецепторам. Отсутствие взаимодействия с постсинаптическими рецепторами in vitro подтверждается результатами исследований in vivo, которые свидетельствуют о том, что пароксетин не угнетает ЦНС и не вызывает артериальную гипотензию.

Фармакодинамические свойства

Пароксетин не нарушает психомоторные функции и не усиливает угнетающее действие этанола на ЦНС.

Как и другие селективные ингибиторы обратного захвата 5-НТ, пароксетин вызывает симптомы чрезмерной стимуляции 5-НТ-рецепторов при введении животным, которые ранее получали ингибиторы МАО или триптофан.

В исследованиях по оценке поведения и ЭЭГ было показано, что пароксетин вызывает слабые активирующие эффекты в дозах, превышающих дозы, которые требуются для ингибирования обратного захвата 5-НТ. По своей природе его активирующие свойства не являются амфетаминоподобными.

В исследованиях на животных была показана хорошая переносимость в отношении сердечно-сосудистой системы.

После применения у здоровых лиц пароксетин не вызывает клинически значимые изменения АД, ЧСС и ЭКГ.

Исследования показали, что, в отличие от антидепрессантов, которые ингибируют обратный захват норадреналина, пароксетин обладает гораздо меньшей способностью ингибировать антигипертензивные свойства гуанетидина.

Степень связывания цефтазидима и авибактама с белками плазмы низкая, примерно 10% и 8% соответственно. У здоровых взрослых добровольцев после многократного введения препарата в дозе 2000 мг+500 мг в виде инфузии в течение 2 ч каждые 8 ч V_d цефтазидима и авибактама в равновесном состоянии сопоставимы, примерно 22 л и 18 л соответственно. Параметры фармакокинетики цефтазидима и авибактама после однократного и многократного введения препарата были схожими с таковыми, определенными после введения цефтазидима или авибактама по отдельности. Цефтазидим и авибактам проникают в жидкость эпителиальной выстилки бронхов в концентрациях, составляющих 30% концентраций в плазме, при этом профиль зависимости концентрации от времени в жидкости эпителиальной выстилки и плазме крови сходный.

Плазменные экспозиции цефтазидима и авибактама были сопоставимы у пациентов с осложненными интраабдоминальными инфекциями, осложненными инфекциями мочевыводящих путей и госпитальной пневмонией.

Цефтазидим плохо проникает через неповрежденный ГЭБ, поэтому концентрации цефтазидима в спинномозговой жидкости при отсутствии воспаления низкие. Однако при возникновении менингита концентрации в спинномозговой жидкости достигают 4-20 мг/л или больше. Клинические исследования по изучению проникновения авибактама через ГЭБ не проводились; однако у кроликов с менингитом экспозиции цефтазидима и авибактама в спинномозговой жидкости составили 43% и 38% значения AUC в плазме. Концентрации цефтазидима, превышающие МПК для большинства распространенных патогенных микроорганизмов, могут быть достигнуты в костной ткани, тканях сердца, желчи, мокроте, синовиальной жидкости, внутриглазной жидкости, в плевральной и перитонеальной жидкостях. Цефтазидим хорошо проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком. Авибактам проникает в мягкие ткани в области инфекций кожи, при этом концентрации препарата в ткани примерно равны концентрациям свободного препарата в плазме.

Цефтазидим не подвергается метаболизму. Не наблюдалось метаболизма авибактама на препаратах печени человека (микросомы и гепатоциты). Неизмененный авибактам был основным лекарственным компонентом в плазме и моче человека после введения ¹⁴С авибактама.

Т_1/2 цефтазидима и авибактама после в/в введения составляет 2 ч. Цефтазидим выделяется почками в неизмененном виде посредством клубочковой фильтрации; примерно 80-90% дозы препарата выводится почками в течение 24 ч. Менее 1% цефтазидима выводится печенью, и менее 0.25% авибактама выводится через кишечник. Авибактам выделяется почками в неизмененном виде, почечный клиренс составляет примерно 158 мл/мин, что свидетельствует об активной секреции в почечных канальцах, помимо клубочковой фильтрации; примерно 97% дозы препарата выводится почками, 95% - в течение 12 ч.

Параметры фармакокинетики цефтазидима и авибактама при однократном в/в введении носят примерно линейный характер в диапазоне изучаемых доз (от 50 мг до 2000 мг). После многократных в/в инфузий препарата в дозе 2000 мг+500 мг каждые 8 ч в течение 11 суток у здоровых взрослых добровольцев с нормальной функцией почек не наблюдалось заметной кумуляции цефтазидима и авибактама.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени, а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, включая пациентов на гемодиализе, выведение цефтазидима и авибактама снижается. У пациентов с КК ≤50 мл/мин следует корректировать дозу цефтазидима и дозу авибактама.

Нарушение функции печени от легкой до средней степени тяжести не влияло на параметры фармакокинетики цефтазидима у пациентов, получавших его в/в в дозе 2 г каждые 8 ч в течение 5 суток, при условии, что функция почек не была нарушена. Т.к. цефтазидим и авибактам не подвергаются значительному метаболизму в печени, системный клиренс любого из активных веществ препарата существенно не ухудшается при нарушении функции печени.

У пациентов пожилого возраста было отмечено уменьшение клиренса цефтазидима, главным образом, обусловленное возрастным уменьшением почечного клиренса цефтазидима. После в/в болюсного введения цефтазидима в дозе 2 г каждые 12 ч пациентам в возрасте ≥80 лет среднее значение Т_1/2 составило от 3.5 ч до 4 ч. После однократного в/в введения 500 мг авибактама в виде инфузии в течение 30 мин Т_1/2 авибактама у пожилых пациентов увеличивался, что могло быть связано с возрастным снижением почечного клиренса.

Параметры фармакокинетики цефтазидима были схожими у мужчин и женщин. Не требуется корректировать дозу цефтазидима и дозу авибактама в зависимости от пола.

Исходя из результатов анализа популяционной фармакокинетики, не требуется корректировать дозу цефтазидима-авибактама в зависимости от расовой принадлежности пациентов.

Всасывание

После приема внутрь пароксетин хорошо абсорбируется и подвергается метаболизму при "первом прохождении".

Вследствие метаболизма при "первом прохождении", в системный кровоток поступает меньшее количество пароксетина, чем то, которое абсорбируется из ЖКТ. По мере увеличения количества пароксетина в организме при однократном приеме больших доз или при многократном приеме обычных доз происходит частичное насыщение метаболического пути первого прохождения и уменьшается клиренс пароксетина из плазмы. Это приводит к непропорциональному повышению концентраций пароксетина в плазме. Поэтому его фармакокинетические параметры не стабильны, следствием чего является нелинейная кинетика. Однако нелинейность кинетики обычно выражена слабо и наблюдается только у тех пациентов, у которых на фоне приема низких доз препарата в плазме достигаются низкие уровни пароксетина. Равновесные концентрации в плазме достигаются через 7-14 дней после начала лечения пароксетином. Его фармакокинетические параметры, скорее всего, не изменяются во время длительной терапии.

Распределение

Пароксетин широко распределяется в тканях, и фармакокинетические расчеты показывают, что в плазме остается лишь 1% всего количества пароксетина, присутствующего в организме. В терапевтических концентрациях примерно 95% находящегося в плазме пароксетина связано с белками.

Не обнаружено корреляции между концентрациями пароксетина в плазме и его клиническим эффектом (т.е. с побочными реакциями и эффективностью).

Метаболизм

Основными метаболитами пароксетина являются полярные и конъюгированные продукты окисления и метилирования, которые легко элиминируются из организма. Ввиду практического отсутствия у этих метаболитов фармакологической активности, их вклад в терапевтические свойства пароксетина маловероятен.

Метаболизм не ограничивает способность пароксетина избирательно действовать в отношении обратного захвата 5-HT в нейронах.

Выведение

Менее 2% принятой дозы пароксетина выводится с мочой в неизмененном виде, тогда как экскреция метаболитов достигает 64% дозы. Около 36% дозы выводится с калом, вероятно попадая в него с желчью; менее 1% дозы выводится с калом в неизмененном виде. Таким образом, пароксетин элиминируется почти полностью в результате метаболизма.

Выведение метаболитов носит двухфазный характер: вначале является результатом метаболизма "первого прохождения", затем контролируется системной элиминацией пароксетина.

Т_1/2 пароксетина варьирует, но обычно составляет около 24 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов пожилого возраста, пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью концентрация пароксетина в плазме крови может увеличиваться, однако диапазон его концентраций в плазме крови совпадает с таковым у здоровых взрослых.

В исследованиях на животных не было выявлено прямого или непрямого неблагоприятного влияния цефтазидима на беременность, эмбриофетальное развитие, роды и постнатальное развитие. Репродуктивная токсичность авибактама была показана в исследованиях на животных, при этом тератогенное действие выявлено не было.

Применение препарата при беременности возможно только если потенциальная польза превышает возможный риск.

Цефтазидим выделяется с грудным молоком в небольших количествах. Не установлено, выделяется ли авибактам с грудным молоком. Нельзя исключить риск для новорожденного/младенца. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания либо о прекращении/отказе от терапии препаратом с учетом возможной пользы терапии для женщины и пользы грудного вскармливания для младенца.

Влияние препарата на фертильность у человека не изучалось. Отсутствуют данные исследований о влиянии цефтазидима на фертильность животных. В исследованиях на животных авибактам не оказывал неблагоприятного влияния на фертильность.

Фертильность

По данным исследований на животных пароксетин может влиять на качественные характеристики спермы. Данные исследований человеческого материала in vitro могут указывать на некоторое влияние на качественные характеристики спермы, однако в сообщениях о случаях применения у человека некоторых препаратов группы СИОЗС (включая пароксетин) было показано, что влияние на качественные характеристики спермы оказалось обратимым.

До настоящего времени не наблюдалось влияния на фертильность человека.

Беременность

Исследования на животных не выявили у пароксетина тератогенной или избирательной эмбриотоксической активности.

Эпидемиологические исследования исходов беременности при приеме антидепрессантов в I триместре выявили увеличение риска врожденных аномалий, в частности, сердечно-сосудистой системы (например, дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок), связанных с приемом пароксетина. По имеющимся данным встречаемость дефектов сердечно-сосудистой системы при применении пароксетина во время беременности приблизительно равна 1/50, тогда как ожидаемая встречаемость таких дефектов в общей популяции приблизительно равна 1/100 новорожденных.

При назначении пароксетина врачу необходимо рассмотреть возможность альтернативного лечения у беременных и планирующих беременность женщин. Пароксетин следует назначать только в случае, если потенциальная польза превышает возможный риск. Если будет принято решение о прекращении лечения пароксетином при беременности, врач должен следовать рекомендациям разделов "Режим дозирования" и "Особые указания".

Зарегистрированы сообщения о преждевременных родах у женщин, которые получали во время беременности пароксетин или другие препараты группы СИОЗС, хотя причинно-следственная связь между приемом этих препаратов и преждевременными родами не установлена.

Необходимо внимательно наблюдать за состоянием здоровья тех новорожденных, матери которых принимали пароксетин на поздних сроках беременности, поскольку имеются сообщения об осложнениях у новорожденных, связанных с применением пароксетина или других препаратов группы СИОЗС в III триместре беременности. Однако причинно-следственная связь между упомянутыми осложнениями и этой медикаментозной терапией не подтверждена. Описанные клинические осложнения включали: респираторный дистресс-синдром, цианоз, апноэ, судорожные припадки, нестабильность температуры, трудности с кормлением, рвоту, гипогликемию, артериальную гипертензию, артериальную гипотензию, гиперрефлексию, тремор, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, раздражимость, летаргию, постоянный плач и сонливость. В некоторых сообщениях симптомы были описаны как неонатальные проявления синдрома отмены. В большинстве случаев описанные осложнения возникали сразу после родов или вскоре после них (<24 ч).

По данным эпидемиологических исследований прием препаратов группы СИОЗС (включая пароксетин) во время беременности, особенно на поздних сроках, сопряжен с увеличением риска развития персистирующей легочной гипертензии новорожденных. Повышенный риск наблюдается у детей, рожденных от матерей, принимавших препараты группы СИОЗС на поздних сроках беременности, в 4-5 раз превышает наблюдаемый в общей популяции (1-2 на 1000 случаев беременности). Результаты исследований на животных показали репродуктивную токсичность препарата, но прямого неблагоприятного влияния в отношении беременности, развития эмбриона и плода, родов или постнатального развития показано не было.

Период грудного вскармливания

В грудное молоко проникают незначительные количества пароксетина. В опубликованных исследованиях у детей, находящихся на грудном вскармливании, концентрация пароксетина была неопределяемой (<2 нг/мл) или очень низкой (<4 нг/мл). У детей никаких признаков воздействия препарата выявлено не было. Тем не менее, пароксетин не следует принимать во время грудного вскармливания за исключением тех случаев, когда польза терапии для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Противопоказано применение препарата в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Реакции повышенной чувствительности

Как и при применении всех бета-лактамных антибиотиков, возможно развитие серьезных реакций повышенной чувствительности (иногда с летальным исходом). При развитии аллергической реакции необходимо немедленно прекратить введение лекарственного препарата и незамедлительно начать необходимые медицинские мероприятия.

До начала терапии препаратом следует тщательно изучить данные пациента на предмет выявления реакций гиперчувствительности к цефтазидиму, другим цефалоспоринам и другим бета-лактамным антибиотикам. Препарат противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к цефтазидиму или цефалоспоринам в анамнезе. Также препарат противопоказан пациентам, у которых ранее отмечались тяжелые реакции гиперчувствительности на любое другое антибактериальное средство, имеющее бета-лактамную структуру (например, пенициллины, монобактамы или карбапенемы).

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с нетяжелыми реакциями гиперчувствительности на другие препараты, имеющие бета-лактамную структуру.

Ограничение данных клинических исследовании

Госпитальная пневмония, включая пневмонию, ассоциированную с ИВЛ. Применение препарата основывается на опыте применения цефтазидима и на результатах анализа взаимосвязи фармакокинетических/фармакодинамических параметров цефтазидима-авибактама.

Пациенты с ограниченным выбором антибактериальной терапии. Применять препарат для лечения пациентов с инфекциями, вызванными грамотрицательными аэробными микроорганизмами, при ограниченном выборе антибактериальной терапии необходимо только после консультации с врачом, имеющим соответствующий опыт лечения инфекционных заболеваний. Применение препарата при таких инфекциях основывается на экстраполяции фармакокинетических и фармакодинамических данных; клинические исследования не проводились.

Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile

При применении почти всех антибактериальных препаратов, в т.ч. цефтазидима-авибактама, сообщалось о развитии антибиотик-ассоциированного колита и псевдомембранозного колита, которые могут варьировать по тяжести от легких до угрожающих жизни форм. Поэтому важно помнить о возможности этих заболеваний у пациентов с диареей во время терапии препаратом или после ее окончания. Следует отменить терапию препаратом и рассмотреть назначение специфического лечения инфекции Clostridium difficile. Лекарственные препараты, угнетающие перистальтику кишечника, противопоказаны.

Нарушение функции почек

Авибактам и цефтазидим выводятся почками, поэтому у пациентов с нарушением функции почек доза препарата должна быть снижена в соответствии со степенью тяжести этого нарушения. У пациентов с нарушением функции почек следует тщательно контролировать эффективность и безопасность терапии. Иногда у пациентов с нарушением функции почек, получавших лечение цефтазидимом в дозе, не сниженной в соответствии с нарушенной функцией почек, наблюдались неврологические нарушения, включая тремор, миоклонус, бессудорожный эпилептический статус, судороги, энцефалопатию и кому.

Спектр активности препарата

Цефтазидим малоактивен или неактивен в отношении большинства грамположительных микроорганизмов, а также анаэробных микроорганизмов. Следует применять дополнительные антибактериальные препараты в случае подтвержденного или предполагаемого участия указанных микроорганизмов в инфекционном процессе.

Спектр ингибирующего действия авибактама включает многие ферменты, которые могут инактивировать цефтазидим, в т.ч. β-лактамазы классов А и С по Ambler. Авибактам не ингибирует β-лактамазы класса В (металло-β-лактамазы) и не способен ингибировать многие β-лактамазы класса D.

Нечувствительные микроорганизмы

Длительное применение может привести к увеличению роста нечувствительных микроорганизмов (например, энтерококки, грибы), при этом может потребоваться прекращение лечения или проведение соответствующей терапии.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Цефтазидим не влияет на результаты тестов на основе ферментов, которые выявляют наличие глюкозы в моче, но незначительное влияние (ложноположительный результат) наблюдается при использовании реактивов Бенедикта, Фелинга, набора Clinitest для определения глюкозы в моче.

Цефтазидим не влияет на анализ концентрации креатинина с использованием щелочного раствора пикрата.

Прямой антиглобулиновый тест (проба Кумбса) и потенциальный риск развития гемолитической анемии

На фоне применения цефалоспоринов возможен положительный результат прямого антиглобулинового теста (ПАТ), что может препятствовать проведению пробы крови на совместимость и/или вызвать развитие лекарственно-индуцированной иммунной гемолитической анемии. Хотя сероконверсия по результатам ПАТ у пациентов, получавших препарат, часто отмечалась в клинических исследованиях, во время лечения у таких пациентов признаков гемолиза выявлено не было. Однако нельзя исключать возможность развития гемолитической анемии, связанной с терапией препаратом. У пациентов с анемией, развившейся во время терапии препаратом или после ее окончания, следует исключить гемолитическую анемию.

Диета с ограничением потребления натрия

В каждом флаконе препарата содержится 6.44 ммоль натрия (что примерно составляет 148 мг). Это следует учитывать при назначении препарата пациентам, которые соблюдают диету с ограничением потребления натрия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не проводилось исследований влияния препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами, однако нежелательные реакции (например, головокружение) могут повлиять на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Дети и подростки (младше 18 лет)

Препарат Паксил не следует применять у детей и подростков младше 18 лет.

Лечение антидепрессантами детей и подростков, страдающих большим депрессивным расстройством и другими психическими заболеваниями, ассоциировано с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения.

В клинических исследованиях нежелательные явления, связанные с суицидальными попытками и суицидальными мыслями, враждебностью (преимущественно агрессия, девиантное поведение и гневливость), чаще наблюдались у детей и подростков, получавших пароксетин, чем у пациентов этой возрастной группы, которые получали плацебо. В настоящее время нет данных о долгосрочной безопасности пароксетина для детей и подростков, которые касались бы влияния этого препарата на рост, созревание, когнитивное и поведенческое развитие.

Клиническое ухудшение и суицидальный риск у взрослых

Молодые пациенты, особенно страдающие большим депрессивным расстройством, могут быть подвержены повышенному риску возникновения суицидального поведения во время терапии пароксетином. Анализ проведенных плацебо-контролируемых исследований у взрослых, страдающих психическими заболеваниями, свидетельствует об увеличении частоты суицидального поведения у молодых пациентов (в возрасте 18-24 лет) на фоне приема пароксетина по сравнению с группой плацебо: 17/776 (2.19%) против 5/542 (0.92%) соответственно, хотя эта разница не считается статистически значимой. У пациентов старших возрастных групп (от 25 до 64 лет и старше 65 лет) увеличения частоты суицидального поведения на наблюдалось. У взрослых всех возрастных групп с депрессивными эпизодами средней и тяжелой степени тяжести и рекуррентным депрессивным расстройством наблюдалось статистически значимое увеличение количества случаев суицидального поведения на фоне лечения пароксетином по сравнению с группой плацебо (частота суицидальных попыток: 11/3455 (0.32%) против 1/1978 (0.05%) соответственно). Однако большинство из этих случаев на фоне приема пароксетина (8 из 11) было зарегистрировано у молодых пациентов в возрасте от 18-30 лет. Данные, полученные в исследовании с участием пациентов с депрессивными эпизодами средней и тяжелой степени тяжести и рекуррентным депрессивным расстройством, могут свидетельствовать об увеличении частоты случаев суицидального поведения у пациентов молодого возраста, которое может сохраняться и у пациентов старше 24 лет с различными психическими расстройствами.

У пациентов с депрессией обострение симптомов этого расстройства и/или появление суицидальных мыслей и суицидального поведения (суицидальность) могут наблюдаться независимо от того, получают ли они антидепрессанты. Этот риск сохраняется до тех пор, пока не будет достигнута выраженная ремиссия. В целом, клинический опыт применения всех антидепрессантов показывает, что риск суицида может увеличиваться на ранних стадиях выздоровления. Другие психические расстройства, для лечения которых показан пароксетин, тоже могут быть связаны с повышенным риском суицидального поведения, эти расстройства также могут сочетаться с депрессивными эпизодами средней и тяжелой степени тяжести и рекуррентным депрессивным расстройством. Кроме того, наибольшему риску суицидальных мыслей или суицидальных попыток подвергаются пациенты, имеющие в анамнезе суицидальное поведение или суицидальные мысли, пациенты молодого возраста, а также пациенты с выраженными суицидальными мыслями до начала лечения. Необходимо обеспечить наблюдение за всеми пациентами для своевременного выявления клинического ухудшения (включая новые симптомы) и суицидальности во время всего курса лечения, особенно в начале лечения, или во время изменения дозы препарата (увеличения или снижения).

Пациентов (и тех, кто за ними ухаживает) важно предупредить о необходимости следить за ухудшением их состояния (включая развитие новых симптомов) и/или появлением суицидального поведения или мыслей о причинении себе вреда. В случае возникновения этих симптомов необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью. Необходимо помнить, что появление таких симптомов, как ажитация, акатизия или мания может быть связано как с основным заболеванием, так и являться последствием применяемой терапии.

При возникновении симптомов клинического ухудшения (включая развитие новых симптомов) и/или суицидальных мыслей и/или суицидального поведения, особенно при внезапном их появлении, нарастании тяжести проявлений, или в том случае, если симптомы не являлись частью предшествующего симптомокомплекса у данного пациента, необходимо пересмотреть режим терапии вплоть до отмены препарата.

Акатизия

В редких случаях лечение пароксетином или другим препаратом группы СИОЗС сопровождается развитием акатизии, которая проявляется чувством внутреннего беспокойства и психомоторного возбуждения, когда пациент не может спокойно сидеть или стоять; при акатизии пациент обычно испытывает субъективный дискомфорт. Вероятность развития акатизии наиболее высока в первые несколько недель лечения.

Серотониновый синдром, злокачественный нейролептический синдром

На фоне лечения пароксетином в редких случаях может развиться серотониновый синдром или симптоматика, подобная злокачественному нейролептическому синдрому, в частности, если пароксетин используют в комбинации с другими серотонинергическими препаратами и/или нейролептиками. Эти синдромы могут представлять потенциальную угрозу жизни, и поэтому лечение пароксетином необходимо прекратить в случае их возникновения (состояния характеризуются группами таких симптомов, как гипертермия, мышечная ригидность, миоклонус, вегетативные расстройства с возможным быстрым изменением показателей жизненно важных функций, изменения психического статуса, включающие спутанность сознания, раздражительность, крайне тяжелую ажитацию, прогрессирующую до делирия и комы) и начать поддерживающую симптоматическую терапию. Пароксетин не должен применяться в комбинации с предшественниками серотонина (такими как L-триптофан, окситриптан) в связи с риском развития серотонинергического синдрома.

Мания и биполярное расстройство

Большой депрессивный эпизод может являться начальным проявлением биполярного расстройства. Принято считать (хотя это и не доказано контролируемыми клиническими исследованиями), что лечение такого эпизода одним только антидепрессантом может увеличить вероятность ускоренного развития смешанного или маниакального эпизода у пациентов, подверженных риску возникновения биполярного расстройства. Перед началом лечения антидепрессантом необходимо провести тщательный скрининг для оценки риска возникновения у данного пациента биполярного расстройства; такой скрининг должен включать сбор детального психиатрического анамнеза, включая данные о наличии в семье случаев суицида, биполярного расстройства и депрессии. Следует отметить, что пароксетин не предназначен для лечения депрессивного эпизода в рамках биполярного расстройства. Как и другие антидепрессанты, пароксетин следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе манию.

Тамоксифен

В некоторых исследованиях показано, что эффективность тамоксифена, которую оценивали по риску развития рецидива рака молочной железы и летальности, может уменьшаться при совместном применении с пароксетином в результате необратимого ингибирования пароксетином изофермента CYP2D6. Риск может возрастать при длительном совместном применении. При применении тамоксифена для лечения или профилактики рака молочной железы следует рассмотреть возможность использования альтернативных антидепрессантов, которые не оказывают ингибирующего воздействия на изофермент CYP2D6 или оказывают этот эффект в меньшей степени.

Переломы костей

В эпидемиологических исследованиях по оценке риска развития переломов костей выявлена связь переломов костей с приемом некоторых антидепрессантов, включая препараты группы СИОЗС. Риск наблюдался в течение курса лечения антидепрессантами и являлся максимальным в начале курса терапии. Вероятность переломов костей должна учитываться при применении пароксетина.

Сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом лечение препаратами группы СИОЗС может влиять на показатели гликемического контроля. Может потребоваться коррекция дозы инсулина и/или пероральных гипогликемических препаратов.

Ингибиторы МАО

Лечение пароксетином следует начинать с осторожностью через 2 недели после прекращения лечения необратимыми ингибиторами МАО или через 24 ч после прекращения лечения обратимыми ингибиторами МАО. Дозу пароксетина необходимо повышать постепенно до достижения оптимального терапевтического эффекта.

Нарушения функции почек или печени

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении пароксетина у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек или пациентов с нарушениями функции печени.

Эпилепсия

Как и другие антидепрессанты, пароксетин следует применять с осторожностью у пациентов с эпилепсией.

Судорожные припадки

Частота судорожных припадков у пациентов, принимающих пароксетин, составляет менее 0.1%. В случае возникновения судорожного припадка лечение пароксетином необходимо прекратить.

Электросудорожная терапия

Имеется лишь ограниченный опыт одновременного применения пароксетина и электросудорожной терапии.

Глаукома

Как и другие препараты группы СИОЗС, пароксетин может вызывать мидриаз, и его необходимо применять с осторожностью у пациентов с закрытоугольной глаукомой.

Гипонатриемия

При лечении пароксетином гипонатриемия развивается редко, наблюдается преимущественно у пожилых пациентов и нивелируется после отмены пароксетина.

Кровотечения

Сообщалось о случаях развития кровотечения через кожу и слизистые оболочки (включая желудочно-кишечные и гинекологические кровотечения) у пациентов на фоне приема пароксетина. Поэтому пароксетин следует применять с осторожностью у пациентов, которые одновременно получают препараты, повышающие риск развития кровотечений, у пациентов с известной склонностью к кровотечениям и у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к кровотечениям.

Заболевания сердца

При лечении пациентов с заболеваниями сердца следует соблюдать обычные меры предосторожности.

Симптомы, наблюдаемые при прекращении лечения пароксетином у взрослых

По данным результатов клинических исследований у взрослых встречаемость нежелательных реакций при прекращении лечения у пациентов, принимавших пароксетин, составляла 30%, тогда как встречаемость нежелательных реакций в группе плацебо составляла 20%.

Возникновение симптомов отмены не означает, что препарат вызывает привыкание или зависимость, как это имеет место в случае с веществами, являющимися предметом злоупотребления.

Описаны такие симптомы отмены как головокружение, сенсорные нарушения (включая парестезии, ощущение удара электрическим током и шум в ушах), нарушения сна (включая яркие сны), ажитация или тревога, тошнота, тремор, спутанность сознания, повышенное потоотделение, головная боль и диарея, ощущение сердцебиения, эмоциональная лабильность, раздражительность и зрительные нарушения. Обычно эти симптомы выражены слабо или умеренно, но у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми. Обычно симптомы развиваются в первые несколько дней после отмены препарата, однако в очень редких случаях возникают у пациентов, которые случайно пропустили прием дозы. Как правило, эти симптомы проходят спонтанно и исчезают в течение 2 недель, но у некоторых пациентов симптомы могут сохраняться гораздо дольше (2-3 месяца и более). Рекомендуется снижать дозу пароксетина постепенно, на протяжении нескольких недель или месяцев перед его полной отменой в зависимости от потребностей конкретного пациента.

Симптомы, наблюдаемые при прекращении лечения пароксетином у детей и подростков

По результатам клинических исследований у детей и подростков встречаемость нежелательных реакций при прекращении лечения у пациентов, принимавших пароксетин, составляла 32%, тогда как встречаемость нежелательных реакций в группе плацебо составляла 24%. После отмены пароксетина следующие нежелательные реакции регистрировались как минимум у 2% пациентов и встречались как минимум в 2 раза чаще, чем в группе плацебо: эмоциональная лабильность (в т.ч. суицидальные мысли, суицидальные попытки, изменения настроения и плаксивость), нервозность, головокружение, тошнота и боль в животе.

Несмотря на то, что пароксетин не усиливает негативное влияние алкоголя на психомоторные функции, не рекомендуется одновременно применять пароксетин и алкоголь

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Клинический опыт применения пароксетина свидетельствует о том, что он не ухудшает когнитивные и психомоторные функции. Вместе с тем, как и при лечении любыми другими психотропными препаратами, пациенты должны быть особенно осторожными при вождении автомобиля и работе с механизмами.

Авибактам существенно не ингибировал изоферменты цитохрома Р450. Авибактам и цефтазидим в клинически значимом диапазоне экспозиции не индуцировали изоферменты цитохрома Р450 in vitro. Авибактам и цефтазидим в клинически значимом диапазоне экспозиции не ингибируют основные транспортеры в почках и печени, поэтому вероятность возникновения лекарственного взаимодействия с помощью этих механизмов считается низкой.

In vitro авибактам является субстратом транспортеров ОАТ1 и ОАТ3, которые могут способствовать активному его захвату из кровотока, и таким образом, его экскреции. Пробенецид (мощный ингибитор ОАТ) подавляет это поглощение на 56-70% in vitro, и, следовательно, при комбинированном применении с авибактамом может влиять на выведение последнего. Клинические исследования взаимодействия авибактама и пробенецида не проводились, поэтому не рекомендуется применять авибактам в комбинации с пробенецидом.

Клинические данные подтверждают отсутствие взаимодействия цефтазидима и авибактама, а также цефтазидима-авибактама и метронидазола.

Применение цефалоспоринов в высоких дозах в комбинации с нефротоксичными лекарственными препаратами, такими как аминогликозиды или мощные диуретики (например, фуросемид), может привести к нарушению функции почек.

Хлорамфеникол является антагонистом цефтазидима и других цефалоспоринов in vitro. Клиническая значимость этих данных неизвестна, но из-за возможности антагонизма in vivo следует избегать совместного применения этих препаратов.

Серотонинергические препараты

Применение пароксетина, как и других препаратов группы СИОЗС, одновременно с серотонинергическими препаратами может вызывать эффекты, связанные с 5-НТ рецепторами (серотониновый синдром). При одновременном применении серотонинергических препаратов (таких как L-триптофан, препараты из группы триптанов, трамадол, препараты группы СИОЗС, литий, фентанил и зверобой продырявленный) с пароксетином необходимо соблюдать осторожность и проводить тщательный клинический мониторинг.

Одновременное применение пароксетина с ингибиторами МАО (включая линезолид - антибиотик, трансформирующийся в неселективный ингибитор МАО, и метилтиониния хлорид (метиленовый синий)) противопоказано.

Пимозид

В исследовании одновременного применения пароксетина и пимозида в однократной низкой дозе (2 мг) было зарегистрировано повышение уровня пимозида. Данный факт объясняется известным свойством пароксетина угнетать систему CYP2D6. Вследствие узкого терапевтического индекса пимозида и его известной способности удлинять интервал QT, одновременное применение пимозида и пароксетина противопоказано.

Ферменты, участвующие в метаболизме лекарственных препаратов

Метаболизм и фармакокинетика пароксетина могут изменяться под влиянием индукции или ингибирования ферментов, которые участвуют в метаболизме лекарственных препаратов.

При применении пароксетина одновременно с ингибитором ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов, следует рекомендовать применение пароксетина в дозе, находящейся в нижней части диапазона терапевтических доз. Начальную дозу пароксетина корректировать не нужно, если его применяют одновременно с препаратом, который является известным индуктором ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов (например, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фенитоин). Любая последующая коррекция дозы пароксетина должна определяться его клиническим эффектом (переносимостью и эффективностью).

Фосампренавир и ритонавир

Одновременное применение фосампренавира/ритонавира с пароксетином приводило к значительному снижению концентрации пароксетина в плазме крови. Концентрации фосампренавира/ритонавира в плазме крови при одновременном применении с пароксетином были сходны с контрольными значениями из других исследований, что указывает на отсутствие существенного влияния пароксетина на метаболизм фосампренавира/ритонавира. Данные о влиянии долгосрочного совместного применения пароксетина с фосамнренавиром/ритонавиром отсутствуют. Любая последующая коррекция дозы пароксетина должна определяться его клиническим эффектом (переносимостью и эффективностью).

Проциклидин

Ежедневный прием пароксетина значимо повышает концентрацию проциклидина в плазме крови. При возникновении антихолинергических эффектов дозу проциклидина следует снизить.

Противосудорожные препараты

Одновременное применение пароксетина и противосудорожных препаратов (карбамазепин/фенитоин, вальпроат натрия) не влияет на их фармакокинетический и фармакодинамический профили у пациентов с эпилепсией.

Миорелаксанты

Препараты группы СИОЗС могут уменьшать активность холинэстеразы плазмы крови, что приводит к увеличению продолжительности нервно-мышечного блокирующего действия мивакурия и суксаметония.

Способность пароксетина угнетать изофермент CYP2D6

Как и другие антидепрессанты, включая другие препараты группы СИОЗС, пароксетин угнетает печеночный изофермент CYP2D6, относящийся к системе цитохрома Р450. Угнетение изофермента CYP2D6 может приводить к повышению концентрации в плазме крови одновременно используемых препаратов, которые метаболизируются этим ферментом. К таким препаратам относятся некоторые трициклические антидепрессанты (например, амитриптилин, нортриптилин, имипрамин и дезипрамин), нейролептики фенотиазинового ряда (перфеназин и тиоридазин), рисперидон, атомоксетин, некоторые антиаритмические средства IC класса (например, пропафенон и флекаинид) и метопролол. Не рекомендуется применять пароксетин в сочетании с метопрололом при сердечной недостаточности, вследствие узкого терапевтического индекса метопролола при данном показании к применению.

Необратимое ингибирование системы CYP2D6 пароксетином может привести к снижению концентрации эндоксифена в плазме крови и, как следствие, снизить эффективность тамоксифена.

CYP3A4

Исследование взаимодействия in vivo при одновременном применении в условиях равновесного состояния пароксетина и терфенадина, который является субстратом изофермента CYP3A4, показало, что пароксетин не влияет на фармакокинетику терфенадина. В сходном исследовании взаимодействия in vivo не было обнаружено влияния пароксетина на фармакокинетику алпразолама, и наоборот. Не ожидается, что одновременное применение пароксетина с терфенадином, алпразоламом и другими препаратами, которые являются субстратом изофермента CYP3A4, может сопровождаться негативным влиянием на пациента.

Препараты, влияющие на рН желудка

Клинические исследования показали, что абсорбция и фармакокинетика пароксетина не зависят или практически не зависят (т.е. существующая зависимость не требует изменения дозы) от:

• приема пищи;
• антацидов;
• дигоксина;
• пропранолола;
• алкоголя - пароксетин не усиливает негативное влияние этанола на умственные и двигательные функции, тем не менее, не рекомендуется одновременно принимать пароксетин и алкоголь.

Пероральные антикоагулянты

Возможно появление фармакодинамического взаимодействия между пароксетином и пероральными антикоагулянтами. Совместное применение пароксетина и пероральных антикоагулянтов может вызвать повышение активности антикоагулянтов и риск кровотечения. Следовательно, пароксетин следует с осторожностью применять для лечения пациентов, получающих пероральные антикоагулянты.

НПВП, ацетилсалициловая кислота и другие антиагрегантные препараты

Возможно появление фармакодинамического взаимодействия между пароксетином и НПВП/ацетилсалициловой кислотой. Совместное применение пароксетина и НПВП/ацетилсалициловой кислоты может повышать риск кровотечения.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, получающих препараты группы СНОЗС одновременно с пероральными антикоагулянтами, с препаратами, которые воздействуют на функцию тромбоцитов или повышают риск кровотечения (например, атипичные нейролептики, такие как клозапин, фенотиазины, большинство трициклических антидепрессантов, ацетилсалициловая кислота, НПВП, ингибиторы ЦОГ-2), а также при лечении пациентов с указаниями в анамнезе нарушения свертываемости крови или состояния, которые могут вызывать предрасположенность к кровотечениям.

Имеющаяся информация о передозировке пароксетина свидетельствует о его широком диапазоне безопасности.

Симптомы: при передозировке пароксетина помимо симптомов, описанных в разделе "Побочное действие", наблюдаются лихорадка, изменения АД, непроизвольные сокращения мышц, тревога и тахикардия. Состояние пациентов обычно нормализовалось без серьезных последствий даже при однократном приеме доз до 2000 мг. В ряде сообщений описаны такие симптомы, как кома и изменения ЭКГ; случаи летального исхода наблюдались очень редко, обычно сообщались в тех ситуациях, когда пациенты принимали пароксетин вместе с другими психотропными препаратами с алкоголем или без него.

Лечение: специфический антидот пароксетина неизвестен. Лечение должно включать общие меры, применяемые при передозировке любыми антидепрессантами. Показаны поддерживающая терапия и частый мониторинг основных физиологических показателей, а также тщательное наблюдение. Лечение пациента должно проводиться в соответствии с клинической картиной либо в соответствии с рекомендациями национального токсикологического центра, при их наличии.